CC BY
90
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ
оценка фармацевтической эквивалентности таблеток амброксола гидрохлорида
Сагиндыкова Баян Ахметовна
доктор фармацевтических наук, профессор
Анарбаева Рабига Муталиевна
кандидат фармацевтических наук, доцент
Исаков Абдулла Карамырзаевич
магистр медицинских наук
Южно-Казахстанская государственная фармацевтическая академия, г. Шымкент, Республика Казахстан
АННОТАЦИЯ
Цель данного исследования - изучение фармацевтической эквивлентности таблеток амброксола гидрохлорида, выпущенные разными производителями и исследования возможности использования процедуры биовейвер для оценки их биоэквивалентности. Проведены биофармацевтические исследования дженериковых таблеток амброксола гидрохлорида в сравнении с оригинальным препаратом. При этом изучен сравнительный состав вспомогательных веществ, их количество, анализ показателей качества таблеток. Подобрано стандартные условия для испытания таблеток амброксола гидрохлорида, которые позволяет введения единого требования в тест "Растворение". Проведено сравнительное исследование кинетики растворения таблеток амброксола и рассчитаны коэффициенты различия и подобия.
Выводы: показана возможность введения единого требования в тест «Растворение» для таблеток амброксола гидрохлорида с целью оценки их биоэквивалентности по процедуре биовейвер.
ABSTRACT
The purpose of this &udy is to examine the equivalence of pharmaceutical tablets of ambroxol hydrochloride, issued by different manufacturers and to inve^igate the possibility of using biowaiver procedures for assessing bioequivalence. Carried out biopharmaceutical research of generic tablets of ambroxol hydrochloride by original drug. At the same time examined comparative formulation of excipients, their quantity, analysis of indexes of the quality of tablets. Selected Sandard conditions for teeing tablets of ambroxol hydrochloride, which allow the introduction of uniform requirements for «dissolution» te&. Carried out the comparative &udy of the kinetics of dissolution of ambroxol tablets and calculated ratios differences and similarities.
Conclusions: demon^rated the possibility of introducing a single requirement in the «dissolution» te& for ambroxol hydrochloride tablets in order to assess bioequivalence for bioveyver procedure.
Ключевые слова: амброксол гидрохлорид, дженерик, фармацевтическая эквивалентность, кинетика растворения, био-вейвер.
Keywords: ambroxol hydrochloride, generic, pharmaceutical bioequivalence, dissolution kinetics, biowaiver.
В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке большая часть оборота лекарственных препаратов приходится на воспроизведенные лекарственные средства (дже-нерики). Именно их чаще всего применяют при социально-значимых и широко распространенных заболеваниях. В 2009 году государственные и страховые бюджеты государств-членов Европейского Союза сэкономили за счет воспроизведенных лекарственных препаратов более 30 млрд. евро [2 с. 11].
Доля дженериков рецептурного отпуска в непатентованном сегменте фармацевтического рынка США составила почти 90%, что дало экономию в 121 млрд. долларов [5, с. 11].
Российский фармацевтический рынок развивается преимущественно за счет дженериков, доля которых, по различным данным, составляет от 78 до 95% [6,с. 11].
В Республике Казахстан также преобладает производство дженериковых препаратов. Отечественный фармацевтический продукт составляет лишь 10-12%, а остальные являются воспроизведенными препаратами местного производства и импортируемые.
Интегрирующим показателем дженериков является эквивалентность оригинальному препарату. Важной и безальтернативной составляющей оценки эквивалентности препаратов в настоящее время является Биофармацевтическая Классификационная Система (Biopharmaceutical Classification Si&em) (Amidon 1995 г.). Согласно Биофармацевтической Классификационной Системе (БКС) Активные Фармацевтические Субстанции (АФС) по растворимости и степени проникновения в водных растворах разделены на 4 класса.
На фармацевтическом рынке около 50% лекарственных форм составляют таблетки.
Для дженериков международными документами рекомендуется использовать методику теста «Растворение» препарата сравнения или получать в водных средах профили растворения, подобие которых позволяет свидетельствовать о фармацевтической эквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. Во всем мире как альтернатива исследованиям биоэквивалентности in vivo, проведение которых достаточно длительно и дорого, требуют решения ряда этических вопросов,утверждена процедура биовейвер. Биовей-
вер - это процедура, в соответствии с которой определение взаимозаменяемости и регистрация дженериков проводится на основании их биофармацевтических свойств по БКС и по результатам эквивалентности in vitro. [1,3 с. 11].
Процедуру биовейвер можно применять для однокомпо-нентных и многокомпонентных препаратов, однако для этого надо определить класс по Биофармацевтической Классификационной Системе.
При выборе метода in vitro необходимо учитывать не только класс АФС по БКС, но и характеристику растворения лекарственных препаратов, подобие профилей растворения дженерика и препарата сравнения, вспомогательные вещества, входящие в состав таблеток, а также возможные риски для больного при принятии необоснованного решения об отказе определения биоэквивалентности in vivo [3, с. 11].
Проведение процедуры биовейвер возможно для твердых лекарственных форм немедленного высвобождения для внутреннего применения.
Нами проведены исследования по определению фармацевтической эквивалентности 4 препаратов, содержащих амброксол гидрохлорид, выпущенных разными производителями.
С этой целью выбраны дженериковые препараты: таблетки Флавамед (Фармацевтическая компания Берлин Хеми, Германия), таблетки Амбробене (Германия), таблетки Ам-бро (АО «Химфарм, Казахстан») и таблетки Лазолван (Греция) (оригинальный препарат) .
Наряду с различиями в качестве АФС и технологии производства лекарственных препаратов ,различия во вспомогательных веществах в составе препарата и их качество может являться причиной терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, несмотря на их фармацевтическую и биологическую эквивалентность [3, с. 11].
Одним из условий проведения процедуры биовейвер является соответствие вспомогательных веществ определенным требованиям.
Для того, чтобы уменьшить возможное влияние вспомогательных веществ на биодоступность АФС считается большим преимуществом для применения биовейвер, если в тестируемый лекарственный препарат, содержащий АФС I класса и в препарат сравнения, входит одинаковое количество одних и тех же вспомогательных веществ [3, с. 11].
Показатели качества табл
В связи с этим нами первоначально по аналитическому нормативному документу таблеток лазолвана и таблеток амбробене, флавамеда, амбро проведен сравнительный анализ состава исследуемых таблеток.
При сравнении состава таблеток определены различия в использованных вспомогательных веществах. Так, в составе таблеток амбробене и лазолван использованы одинаковые вспомогательные вещества, но их количества различаются, масса таблеток одинакова.В таблетках флавамед в качестве вспомогательных веществ сохранены лактоза моногидрат, кукурузный крахмал, но введены и другие вспомогательные вещества (повидон, порошок целлюлозы, натриевая соль кроскармеллозы). Количество вспомогательных веществ по сравнению с другими таблетками значительно меньше. Поэтому масса одной таблетки составляет 140 мг.
В таблетках амбро кукурузный крахмал заменен на картофельный, магний стеарат - на кальций стеарат.За счет различия количества вспомогательных веществ, масса одной таблетки составляет 200 мг.
По Государственной Фармакопее Республики Казахстан и аналитическому нормативному документу на таблетки ам-броксол гидрохлорид проведена оценка качества оригинального и дженериковых препаратов.
Установлено, что исследуемые таблетки по некоторым качественным показателям имеют отличия.Так, для таблеток флавамед не проводится определение средней массы таблеток, не указаны определение диаметра и высоты та-блеток,не определяется содержание аэросила. В нормативном документе для таблеток амбро не введены следующие показатели: диаметр и высота таблеток, потеря в массе при высушивании, прочность на истирание, но введено определение истираемости таблеток.
По аналитическому нормативному документу таблеток лазолван и амбробене не определяется показатель истираемости, но определяется прочность таблеток. В таблетках амбробене не определяется время распадаемости,содержа-ние аэросила.Для таблеток лазолван не определяется потеря в массе таблеток при высушивании,содержание аэросила.
Результаты оценки качества таблеток амброксола гидрохлорида представлены в таблице 1.
Таблица 1
ок амброксола гидрохлорид
№ Показатель качества Лазолван 30 мг Флавамед 30 мг Амбробен 30 мг Амбро 30 мг
1 2 3 4 5 6
1 Описание Белые таблетки, круглые, плоские с обеих сторон, со скошенными краями, с гравировкой "67С" выше и ниже насечки с одной стороны и символом компании с другой стороны, диаметром. Белые таблетки, круглые, плоские с обеих сторон, со скошенными краями, с риской с одной стороны Таблетки, белого цвета, круглые, с двояковы-пуклой поверхностью, с риской с одной стороны. Таблетки белого или белого цвета, плоскоцилиндрической формы. На одной стороне таблетки имеется фаска, на другой - фаска и фирменный логотип в виде креста
2 Подлинность соответствует соответствует соответствует соответствует
3 Средняя масса и однородность массы, мг 240,4 3,0 143,3 5,7 239,5 8,6 201,5 8,2
4 Потеря в массе при высушивании, % не определяется 3,8 5,6 не определяется
5 Прочность табле-тока на истирание, Н 30 80 75 не определяется
6 Истирание, % не определяется 95 не определяется 97
7 Высота таблетки, мм 2,7-3,1 не определяется 3,4 0,18 не определяется
8 Диаметр таблетки, мм 9,0 0,2 не определяется 9,0 0,2 не определяется
9 Время распадае-мости, мин 12 1,2 13 0,9 не определяется 12 1,0
10 Родственные примеси, % Не более 0,6 Не более 0,8 Не более 0,5 Не более 1,4
11 Однородность дозирования, % 98,57-102,3 103,1-106,46 101,67-105,5 94,14-97,46
12 Растворение, % время,мин количества,% 80 15 80 84 20 84 90 30 90 86 45 86
13 Аэросил, мг не определяется не определяется не определяется 1,90 0,08
Таким образом, в результате оценки качества таблеток амброксола гидрохлорида выявлены различия в определяемых показателях в аналитических нормативных документах разных производителей.
При оценке таблеток по тесту «Растворение» в аналитических нормативных документах определены различия по времени растворения и количеству высвободившегося действующего вещества. Так,из таблеток лазолвана за 15 минут высвобождается не менее 80%, из таблеток флавамед за 20 минут -80%, из таблеток амбробене за 30 минут - 90%, а из таблеток амбро за 45 минут - 86% амброксола гидрохлорида. Установленная разница в скорости и полноте высвобождения непосредственно связаны с тем , что разные про-из- водители при оценке таблеток по тесту «Растворение» используют разные стандартные условия .
Одним из важнейших критериев качества таблетирован-ных лекарственных препаратов является тест «Растворе-ние».Данный тест применяется при определении фармацевтической эквивалентности дженериковых преператов.
Фармакопейный тест «Растворение» проводится по одной точке, что затрудняет определение биофармацевтических свойств дженериков. Для этих целей при установлении эквивалентности лекарственных препаратов наиболее эффективнее изучение профиля растворения, определяя количество высвободившегося лекарственного вещества в нескольких временных точках (20,30,45 мин. и др.) и оценивать их подобие, т.е. изучать кинетику растворения. [7,с.11].
Сравнительный анализ профилей растворения испытуемого препарата и препарата сравнения является первым этапом исследования биоэквивалентности дженериков и очень важен для лекарственных препаратов с измененным количеством и качеством вспомогательных веществ.
По БКС принято,что препараты, из которых за 15 минут высвобождается более 85% АФС, считаются «очень быстро растворимыми», а те, из которых это же количество АФС высвобождается за 30 минут - «быстро растворимыми». [7, с. 11].
Нами проведено иссследование таблеток амброксола гидрохлорида по тесту «Растворение». Для этих целей проведен анализ аналитических нормативных документов по данному тесту, сравнивали стандартные условия методов оценки скорости и полноты высвобождения амброксола гидрохлорида из таблеток.
В методиках определения высвобождения амброксола гидрохлорида из таблеток по разным аналитическим нормативным документам выявлены некоторые различия, это - разные среды растворения, объем среды растворения, значительные различия имеются по времени высвобождения, который колеблется от 15 до 45 минут. По температуре среды, методиках определения действующего вещества, скорости вращения корзинок (100 об/мин.) существенных различий не отмечено, только в таблетках лазолвана скорость вращения корзинок составляет 75 об/мин.
Фармацевтическая эквивалентность лекарственных препаратов оценивается по кинетике растворения. С целью изучения кинетики растворения амброксола гидрохлорида нами подобраны стандартные условия: среда растворения -вода очищенная; объем среды растворения - 1000 мл; скорость вращения корзинки - 100 об/мин.; температура - 37±2 С0. Исследования проведены на тестере «Растворение» фирмы «Эрвека». Через 5, 10, 15, 20, 25, 30 минут от начала эксперимента производили отбор проб. Количество амброк-сола гидрохлорида в пробах определяли спектрофотометри-ческим методом при длине волны 245 нм.
Результаты исследования представлены на рисунке.
Рисунок 1. Кинетика растворения таблеток Амброксола
Как видно из рисунка, в кинетике растворения исследуемых оригинальных и дженериковых таблеток значительных различии не выявлено. На 30 минуте исследования из таблеток высвобождалось 96-98% амброксола гидрохлорид. Эти показатели указывают, что амброксол гидрохлорид по БКС относится к «быстро растворимым» субстанциям и к препаратам 2 класса.
Результаты исследования кинетики растворения таблеток амброксола гидрохлорида разных производителей показывают возможность проведения данного теста в стандартных условиях и введения единого требования испытания таблеток по тесту «Растворение», что является объязательным условием для проведения процедуры биовейвер.
Нами проведено изучения профилей растворения испытуемых таблеток амброксола гидрохлорида.
При построении профилей растворения необходимо выполнять ряд условий: количество применяемых в расчет точек должно быть не менее 3; условия испытания сравниваемых лекарственных препаратов должно быть одинаковыми;
отбор проб должен проводиться через одинаковые промежутки времени; после достижения высвобождения уровня 85% из обоих ЛП, в расчет должны приниматься все точки до этого уровня и одна следующая; коэффициент вариации для первой временной точки должен быть не более 20%, для последующих - не более 10%.
Для сравнения профилей растворения использует коэффициент различия (П) и коэффициент подобия (12)
Для профилей, которые считаются подобными, значение 11 должно быть близко к 0, а значение 12 - к 100. Значение 11, находящееся в пределах от 0 до 15, а значение 12 - в пределах от 50 до 100, гарантирует сходство или эквивалентность двух профилей, и, следовательно, экиваленнтность фармакологического действия испытуемого препарата и препарата сравнения. [7, с. 11].
По результатам определении кинетики растворения оригинального и дженериковых таблеток амброксола гидрохлорида рассчитаны значения коэффициентов различия и подобия, которые представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Значение коэффициентов различия и подобия
Контрольный/исследуемый f1 f2
1 Лазолван-Флавомед 3,25 80,00
2 Лазолван-Амбробене 1,99 86,01
3 Лазолван-Амбро 5,94 72,32
Таким образом, рассчитанные значения коэффициента различия (11) находятся в пределах от 1,99 до 5,94; коэффициент подобия составляет (12) от 72,32 до 86,01, что подтверждает фармацевтическую эквивалентность таблеток амброксола гидрохлорида, и соответственно, гарантирует их фармакологическую эквивалентность.
Список литературы:
1. Арзамасцев, А. П. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтическое аспекты / А. П. Арзамасцев, В. Л. Дорофеев// Ведомости НЦЭСМП. - 2007. - № 1. - С. 6-11.
2. Ишмухаметов, А. Генерическая экспансия на фар-мрынке ЕС / А. Ишмухаметов // Ремедиум .— 2011.— .№1.— С. 8-13.
3. Смехова И.Е. Комплексный подход в оценке биоэквивалентности in vitro и качества воспроизведенных перо-ральных лекарственных препаратов Диссер. ... докт., фарм. наук, Санкт-Петербург, 2013, 263 с.
4. Уварова, Ю. Европейский рынок дженериков / Ю. Уварова // Ремедиум .— 2010.— №4.— С. 23-26.
5. Юргель Н.В.,2009; Якусевич В.В., Воскобойников, И.В. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соеди-
нений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса / И.В. Воскобойников, С.Б. Авакян, Т. А. Сокольская и др. // ХФЖ.-2005.-Т.39, №1.-С.22-28.
6. Murthy, K.S. Current Perspectives on the Dissolution Stability of Solid Oral Dosage Forms / K. S.Murthy, I. Ghebre-Sellassie // J.Parm. Sci.-1993. Vol.82, №2.-P.113-126
7. Ruiz l, M. E. Dissolution Studies of Generic Medications: New Evidence of Deviations from the Transitivity Principle / M. E. Ruiz l, A. Gregorini 1, A. Talevi, M. G. Volontel // Dissolution Technologies. - 2012. - February. - P. 13-24.
