CC BY
3НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ГИДРАЗИДОВ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ МУРАВЬИНЫХ КИСЛОТ ТРЕТИЧНОГО ФОСФИНОКСИДНОГО СТРОЕНИЯ
Изатуллаев Сарвар Абдумоннонович
СамМУ Фармация факультет ассистент Ёрбекова Севинч Ёкубджан кизи СамМУ Фармация факультет студентка 3- курс https://doi.org/10.5281/zenodo.10807365 Аннотация: Целью настоящей работы является разработка новых методов синтеза гидразидов фосфорилированных муравьиных кислот третичного фосфиноксидного строения.
Ключевые слова: химии, фосфор, синтез, Фосеназид, Капах
NEW METHODS FOR THE SYNTHESIS OF PHOSPHORYLATED FORMIC ACID HYDRAZIDES OF TERTIARY PHOSPHINE OXIDE STRUCTURE Abstract: The purpose of this work is to develop new methods for the synthesis of phosphorylated formic acid hydrazides of tertiary phosphine oxide structure. Keywords: chemistry, phosphorus, synthesis, Fosenazide, Capah
ВВЕДЕНИЕ
Одним из значимых достижений в химии органических соединений фосфора является синтез и обнаружение психотропной активности гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот:
R1R2P(O)(CH2)nCONHNH2 При n=1 это гидразиды уксусной кислоты, они стали известны с 1965 года благодаря работам профессора Разумова А.И. и его учеников на кафедре ОХ КНИТУ[1]. Наиболее яркие представители:
Ph2P(O)CH2CONHNH2 4-Me2NC6H4P(O)(OCH2CH2Cl)CH2NHNH2 Фосеназид Капах
При n=0 это гидразиды фосфорилированных муравьиных кислот, которые стали известны значительно позже - с 2013 года [2]. Они содержали одну или две алкоксильные группы у P(IV) и оказались мало устойчивыми, так как происходило алкилирование ими гидразидного N (III):
R1(RO)P(O)CONHNH2 ^R1("O)P(O)CONHN+H3R Учитывая, что третичные фосфиноксиды являются значительно более устойчивыми по сравнению с эфирами кислот P(IV), на кафедре органической химии КНИТУ были синтезированы два гидразида фосфорилированной муравьиной кислоты третичного фосфиноксидного строения:
Et2P(O)CONHNH2 Ph2P(O)CONHNH2
2a 2б
ГЛАВНАЯ ЧАСТЬ
Они были синтезированы по общему методу взаимодействием гидразина c эфирами фосфорилированных карбоновых кислот, в частности, муравьиных кислот 3. Последние называют ещё прекурсорами гидразидов 2.
RlP(O)COOOR2 + NH2NH 3
2 + R2OH
r1 PCl + R2OH +B э фир » R^POR2
4
-B- HCl
5
RPOR2 + ClCOOR3
5
6
R2P(O)COOR3 + R2Cl
3
Учитывая проявление вторичнымихлорфосфинами 4 нуклеофильных свойств по отношению к органическим хлоридам, мы разработали совершенно новый метод получения прекурсора 3а, где исключается стадия синтеза фосфинита 5. Способ удалось реализовать лишь на примере диэтилхлорфосфина 4а:
Et2PCl + ClCOOR3
[Et2PCOOR3] CH(OMe)3, 8
4a
6
Cl 7
Et2P(O)COOR3 + HCOOMe + MeCl
3a
Ph2PCl +C1COOR - идет очень медленно и неоднозначно
Для синтеза 3б был использован другой подход. Мы предположили, что его удастся получить взаимодействиями в трехкомпонентной системе: хлорфосфин 4б + хлормуравьный эфир 6 + триметилортоформиат 8, где образование фосфинита 5б происходит in situ:
Ph2PCl + ClCOOR + CH(OMe)3 4б 6 8
Ph POMe + ClCOOR + ClCH(OMe) 5б 6 9
Ph2P(O)COOMe + Ph2P(O)CH(OMe)2 + HCOOMe + MeCl 36 10
Pll
Öp 16 м.д. t
P(0)C00CH, прекурсор
5p 25 м.д. 3.6 м.д с
1
t
(SH 3.9 м.д. с) И1ЛО)СН(ОСН3)2
^ форма ль бн 4.71 у.д. Д. Jph 11 Гц
При соотношении исходных реагентов 4б:6:8 как 1:1:1 соотношение конкурирующих продуктов 3б и 10 составляет 1:4, то есть основным продуктом является формаль 10. Чтобы снизить его образование, очевидно, необходимо удалять из реакционной среды хлороформаль 9. Этого мы добились проведением этой многокомпонентной реакции в присутствии эфирата трехфтористого бора BFз•Et2O 11, который способствует разложению хлороформаля:
+БК; БШ
С1СИ(ОМе)2 -3; 2 > НСООМе + МеС1
9
К смеси соединений 4б и 6 с двумя каплями BFз•Et2O добавляли по каплям ортоэфир 8 с двумя каплями BFз•Et2O. По данным спектрам ЯМР Н и 31Р соотношение продуктов 3б и 10 составил 3:1, т.е. основным продуктом реакции стал прекурсор. Когда к смеси соединений 4б и 6 добавляли по каплям ортоэфир с 5 каплями BFз•Et2O в спектре ЯМР *Н реакционной смеси резонансные сигналы при 3.7 и 4.5м.д. не наблюдались, т.е конкурирующий продукт 10 не образовывался.
Нами был разработан еще один подход к синтезу прекурсора 3: мы исходили из того, что дехлоралкоксилирующими реагентами по отношению к дифенилхлорфосфину, наряду с ортоформиатом 8, могут выступать и ацетали 12. Но образующийся при таком обмене а-хлорэфир 13, в отличие от хлорацеталя 9, будет более слабымэлектрофилом, чем хлормуравьный эфир 6. Эксперимент полностью подтвердил такое предположение: при взаимодействии дифенилхлорфосфина с диметиловымацеталем изомасляного альдегида 12 в присутствии хлормуравьиного эфира 6 (1:1:1.5). По данным ЯМР 31Р прекурсор 3 образовывался с выходом 99%, содержание конкурирующего продукта 14 составляет менее 1%:
РИ2РС1 + ьРгСН(ОМе)2 + С1СООМе -
12
1 : 1 : 1,5
-^ РИ2РОМе + ьРгСН(ОМе)С1 + С1СООМе -
13
-^ РИ2(О)СООМе + РЦ(О)СН(ОМе)Рг-1
14
Положительный экспериментальный результат многокомпонентной реакции с применением ацеталя 12 привел нас к мысли о разработке метода синтеза нового аналога 15 Капаха и его прекурсора 16.
4-Mе2NC6H4P(0)CH2C0NHNH2 4-Ме2ЫсбН4Р(0)с0КНЫН2
I I
оснсн2с1 0сн2сн2с1
Капах новый аналог Капаха 15
4-Ме^сбН4Р(0)сН2с00К 4-Ме^сбН4Р(0)с00К
I I
0сн2сн2с1 0сн2сн2с1
прекурсор Капаха 16 прекурсор 17 аналога Капаха
Кроме 4-диметиламинофенилдихлорфосфина 18, в синтезе соединения 16 в качестве источника 2-хлорэтоксильной группы используется оксид этилена 19 в газообразном [3] или в жидком виде [4] и электрофилы со сложноэфирной группой - алкилгалогенацетаты 20.
4-Ме^сбН4Рс12 + 2 Х7 -- 4-Ме^сбН4(0сн2сн2а)2-
18 19 22
н^сн2с00я, 20
-- 4-Ме^сбН4Р(0)-сН2с00Я
I
0сн2сн2с1
прекурсор Капаха
Учитывая вышеописанные взаимодействия в многокомпонентной системе РИ2РС1 + С1СООЯ + ьРгСН(ОМе)2, мы предлагаем следующую схему синтеза прекурсора 17 аналога Капаха:
4-Me2NC6H4PCl2 + 2 MeCH(OEt)OCH2CH2a + ClCOOR 18 21 6
4-Me2NC6H4P(OCHCH2Cl)2 + 2 MeCH(OEt)Cl + ClCOOR 20
4-M^N^ H P(O)COOR + 2 МеСЩОЕ^а + ClCH2 CH2Cl
OCH2CH2Cl
17
4-Ме2NС6Н4P(O)COOМе ОСН2СН2С1
Спектр ЯМР1Н (СБСЬДм.д): 6.60-7.80 м (4Н, С6Н4), 3.1 с (6Н, Ме2К), 3.9 с (3 Н, СООМе), 4.2 к ( 2Н, РОСН2, 31ыы7 Гц, 31ры 14 Гц), 3.79 т (2Н, СШС1, 31ыы 7 Гц); ЯМР 31Р (СБС1з, 5, м.д.): 13.9.
ВЫВОДЫ
1. Найдена новая трехкомпонентная система «дифенилхлорфосфин + хлормуравьиный эфир +нуклеофил (ацеталь или триметилортоформиат)», взаимодействие в которой позволяет синтезировать прекурсор нового аналога «Фосеназида» (метилдифенилфосфинилметаноата РЬ2Р(0)С00Ме) с выходом 99 %.
2. В случае использования этил(2-хлорэтил)овогоацеталя уксусного альдегида прекурсор нового аналога «Капаха» образуется с выходом 47%.
3. Новый подход позволяет исключить из общей схемы синтез промежуточного алкилдифенилфосфинита РЬ2РОЯ.
Литература
4. А.И. Разумов, Р.Л. Поздняк, К.Б. Брудная, М.Г. Берим, Р.М. Слепова, Ш.З. Туктарова, Г.Ржевская, ЖОХ, 1967, Т.37, с.421.
5. Е.А. Глухоедова, Л.В. Коваленко, Успехи в химии и химической технологии, 2013, Т.27, с. 78.
6. Р.И. Тарасова, И.И. Семина, В.А. Павлов, В.В. Москва, Пат. РФ214961 (1999); Б.И. 2000. № 33.
7. М.Б. Газизов. Ш.Н. Ибрагимов, О.Д. Хайруллина, С.Ю.Иванова, К.С. Газизова, Р.А. Хайруллин, Ю.С. Кириллина, А.Л.Писцова, ЖОХ, 2019, Т.89, №1, с.71-75.
