CC BY
18ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК: 618.33-007.29-07:575
НОВЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ АНОМАЛИЙ КАК ПРИЧИН НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ
О.В. Антонов
Кафедра пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Омск
Резюме. В работе освещены современные методы диагностики генетических аномалий как причин невынашивания беременности ранних сроков. Целью явилось определение роли генетического фактора, в том числе роли мутаций, обусловливающих развитие мультифакториальных состояний, в генезе самопроизвольного прерывания беременности по данным литературы, а также обзор новых методов диагностики генетических нарушений. Показано, что генетический фактор занимает ведущее место среди причин невынашивания беременности ранних сроков; для диагностики генетических аномалий следует применять как традиционные, так и перспективные методы медицинской генетики (цитогенетический, молекулярно-генетический), шире использовать новые биохимические методы -определение маркеров хромосомной патологии плода - ингибин-А, белок ДРДМ-12, комплекс методов предимплан-тационной диагностики.
Ключевые слова: невынашивание беременности, генетические аномалии, методы генетики, скрининг.
Невынашивание беременности (НБ) и преждевременные роды являются актуальной медицинской и социальной проблемой, так как определяют высокий уровень заболеваемости новорожденных и перинатальной смертности и непосредственно связаны с состоянием здоровья населения. Несмотря на успехи, достигнутые в перинатологии, частота преждевременных родов не имеет устойчивой тенденции к снижению и составляет в развитых странах 5-9%, в Российской Федерации, по данным разных авторов,- от 12% [19] до 20-25% [20], 30-35% [11].
НБ - самопроизвольное прерывание беременности от момента зачатия до 37 недель. Привычным НБ (ПНБ) принято считать наличие двух и более спонтанных выкидышей до 16 недель. Большинство случаев НБ приходится на I триместр - 50-70% [4], по некоторым источникам - до 85% [18]. По данным О.Н. Беспаловой, во II триместре НБ составляет 18-20%, в III триместре - 7-30% случаев [4].
Этиология НБ чрезвычайно разнообразна. Сре-
ди факторов риска выделяются предрасполагающие, которые вызывают изменения со стороны плодного яйца, и разрешающие (нарушают связь плодного яйца с материнским организмом) [4]. Существует множество классификаций факторов, вызывающих потерю беременности. Наиболее полная - классификация, предложенная Беккером в 1969 году и дополненная в 2002 году Н.Г. Кошелевой, О.Н. Аржановой [12]. Согласно ей среди причин НБ выделяются генетические аномалии (ГА) плода (80%), инфекции (50%), нейроэндокринные причины (30-78%), иммунологические нарушения (2744%), пороки развития половых органов (10,8-14,3%), осложнения беременности (9,5-28%), «мужской фактор» (6,7%), экстрагенитальные заболевания, травматические повреждения, социальные факторы.
Причины гибели зародышей в ранние сроки различны. V.L. Kotz, J.A. Kuffer считали НБ раннего срока эволюционным механизмом элиминации неполноценного потомства [31].
Одной из ведущих причин НБ ранних сроков явля-
о гч
4
ф
5*
а
£ £
NEW METHODS OF DIAGNOSIS OF GENETIC ABNORMALITIES AS CAUSES OF EARLY MISCARRIAGE
O.V. Antonov
Department of Propaedeutic of Children's Diseases and Polyclinical Pediatria at Omsk State Medical Academy, Omsk, RUS
Summary. The paper highlights methods of diagnosis of genetic abnormalities as causes of early miscarriage. The aim was to determine the role of genetic factors, including the role of the mutations that determine the development of multifactorial conditions in the genesis of spontaneous abortion according to the literature, as well as an overview of new methods for diagnosis of genetic disorders. It is shown that the genetic factor is the leading cause of early miscarriage, to diagnose genetic abnormalities should use both traditional and advanced methods of medical genetics (cytogenetic, molecular genetic), greater use of new biochemical methods - determination of markers of chromosomal disease of the fetus - inhibin A, a protein ADAM-12, a range of methods pre-implantation diagnosis.
Keywords: miscarriage, genetic abnormalities, the methods of genetics and screening.
ф со
5
ется генетический фактор. НБ может быть обусловлено хромосомными аномалиями, генными мутациями и наследственной предрасположенностью [5].
Большинство хромосомных нарушений наследственно не обусловлены и возникают denovo в гаметах родителей или на ранних стадиях деления зиготы. До 95% хромосомных и геномных мутаций приводят к прерыванию беременности на разных сроках. При цитогенетическом исследовании возможен широкий спектр хромосомных аномалий. Преобладающим типом нарушения кариотипа является трисомия, второй по численности аномалией - полиплоидия. У 49,8% абортусов встречаются полные трисомии аутосом, у 23,7% - X-моносомия и у 17,4% - полиплоидии (преимущественно триплоидия) [24,53]. Интересно отметить, что одной из самых распространенных форм трисомии, выявляющейся при спонтанных выкидышах, является трисомия 16 хромосомы. Также часто наблюдается трисомия 22, 21, 15, 18 и 13 хромосом [16, 21, 38, 40, 41, 47, 53].
НБ в то же время можно рассматривать как муль-тифакториальное заболевание - результат действия функционально ослабленных вариантов (аллелей) множества генов на фоне неблагоприятных внешних и внутренних факторов [2, 6]. В течение последних 5-7 лет изучен аллельный полиморфизм более 40 генов, относящихся к генной сети НБ, то есть в определенных условиях предрасполагающих к возникновению и развитию НБ. Условно все данные гены были объединены в 7 групп [4].
Гены II фазы детоксикации. Эта группа генов (М1, Т1, 6 Р1) представлена суперсемейством глутатион-Б-транс-фераз (GST), которые катализируют взаимодействие глутамата с электрофильными атомами N,C,S,O и от° вечают за конъюгацию сульфгидрильных групп с мо-~ лекулами ксенобиотиков. Эти гены характеризуются ^ значительным популяционным полиморфизмом. Было а выявлено увеличение числа делеционных гомозигот ^ GSTM1 0/0 и GSTT1 0/0 среди женщин с ПНБ ранних Ц сроков [7, 29, 45, 49, 56].
s Гены метаболизма фолиевой кислоты и витами-
ф на В12. Основными ферментами, обеспечивающими превращение фолиевой кислоты на разных этапах ^ фолатного цикла, являются MT^R, MTRR, MTR, TC. Наи> более изучен полиморфизм гена M^FR С/Т. Аллель * С677Т - результат точечной мутации, которая вызыва-х ет повышение уровня гомоцистеина и тромбофилию t [59]. Полиморфизм MWR А1298С [30], MTRR A66G, оо MTRA2756G также ассоциирован с ПНБ [33, 52]. Показана выраженная ассоциация полиморфизма генов MTHFRC677T и MTRRA66G с синдромом Дауна (СД) и spinabifida [23, 27, 39, 50].
Гены факторов свертывания крови. Возникновение микротромбозов является частой причиной развития разнообразной акушерской патологии, в том числе ПНБ [16, 32, 43]. Тромбофилия нередко бывает обусловлена резистентностью к активированному протеину С (мутации фактора V свертывания крови). Известны 3 основные мутации гена, расположенного на коротком плече хромосомы 1: мутация Лейдена (G1691A) (FVL), мутация Кембриджа и мутация Гон-гон [14]. Носителями Лейденской мутации в популяции являются 4-6% населения. Гетеро- и гомозиготные формы мутаций FV считают фактором риска развития акушерской патологии. Тромбофилические осложнения также могут быть обусловлены наличием мутации
G455A в I факторе свертывания крови (ген фибриногена) [14] и других генах.
Гены дисфункции эндотелия. Известно, что ангио-тензинконвертирующий фермент (АСЕ) является одним из важных звеньев регуляции сосудистого тонуса [9, 22]. Изменение уровня сосудистых метаболитов играет важную роль в функционировании фетоплацентарно-го комплекса. Установлена ассоциация полиморфизма гена АСЕ с НБ [25]. Известны два полиморфизма гена AGT (ген ангиотензиногена) - Т174М и М2э5т. Они являются факторами риска гипертензии, инфаркта миокарда, преэклампсии [46]. Ингибитор тканевого активатора плазминогена I типа (PAI-1) - центральный компонент фибринолитической системы. Полиморфизм 4G/5G гена PAI-1 - фактор риска развития гестоза, гипотрофии плода, мертворождения, тромбозов, инфаркта миокарда [34]. В гене эндотелиальной нитрооксидсинтетазы (eNOS) описаны 4 полиморфных варианта: A27C в ин-троне 18; G10T в интроне 23; 4а/4Ь в интроне 4; структурный полиморфизм Glu298Asp в экзоне 7. C. Tempfer, G. Unfried, а также О.Н. Беспаловой была выявлена ассоциация 4a/4b полиморфизма гена eNOS с ПНБ и задержкой внутриутробного развития плода [3, 55].
Гены HLA. Несовместимость супругов по HLA-анти-генам, а также несовместимость эмбриона и матери по этой системе является важным моментом сохранения и вынашивания беременности. По данным Л.Д. Серовой, в супружеских парах с ПНБ неясного генеза отмечено, что одинаковые гены HLA класса II встречаются достоверно чаще [17].
Гены метаболизма гормонов. Выявлена ассоциация аллельного полиморфизма в гене рецептора прогестерона (PGR) с НБ. Известны несколько мутаций PGR, расположенного на длинном плече 11 хромосомы: 331 G/A в промоторной части гена, 1031 G/C в 1 экзоне, 1978 G/T в 3 экзоне, 2310 C/T в 5 экзоне, инсерция в интроне G (PROGINS) [48, 58].
Гены факторов роста. В гене васкулярно-эндотели-ального фактора роста (VEGF) известны 4 полиморфных варианта: 2578 C/A, 1154 G/A, 634 G/C, 936 C/T [42, 54]. Известно, что при НБ уровень факторов роста в крови матери снижен.
Генетические факторы мультифакториальных состояний могут выступать в качестве ведущих причин тяжелой акушерской патологии, в том числе НБ.
Для диагностики хромосомных аномалий, генных мутаций, выявления генетических факторов муль-тифакториальных состояний используется система цитогенетических, молекулярно-цитогенетических, биохимических методов, ультразвуковой скрининг. Исследования проводятся как в рамках пренатальной диагностики, так и для анализа материала, полученного в результате прерывания беременности.
Ставшие классическими, но не потерявшие своей актуальности цитогенетические методы позволяют изучать структуру хромосомного набора или отдельных хромосом, поэтому широко применяются для диагностики хромосомных аберраций. Объектом цито-генетического наблюдения могут быть соматические делящиеся, мейотические и интерфазные клетки. Традиционно применяют метод культуры лимфоцитов периферической крови. Для окраски хромосом используется рутинный способ (красителями Гимза), G-, Q-, C-, R-окрашивание. Объектом исследования являются про- и метафазные хромосомы.
В последнее десятилетие в лабораториях стали широко использоваться молекулярно-цитогенетические методы. Их разрешающие возможности позволяют более детально исследовать структуру наследственного материала - от локализации гена до расшифровки сложных перестроек между хромосомами, изучения происхождения хромосомных фрагментов, выявления хромосомного мозаицизма, локализации точек разрыва при транслокациях. Для этого разработан и активно внедряется в медицинскую практику принципиально новый метод - метод флюоресцентной гибридизации insitu (FISH). Он применяется для отбора зигот и сперматозоидов без ГА в рамках предимплантационной диагностики. Сочетание молекулярно-генетических и цитологических методов делает почти неограниченными возможности диагностики хромосомной патологии.
Молекулярно-генетические методы - большая группа методов, предназначенных для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (алле-ля, гена, региона хромосомы) вплоть до расшифровки первичной последовательности оснований. Выделение ДНК из клеток и накопление определенных фрагментов осуществляется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), затем производится рестрикция ДНК на фрагменты, их электрофорез, визуализация и идентификация. Специфические фрагменты ДНК выявляют путем блот-гибридизации по Саузерну [8, 15].
Прямые методы диагностики мутаций включают детекцию известных мутаций и мутационный скрининг [8, 13]. При известных мутациях их выявляют ре-стрикционным анализом. Если в состав сайта рестрикции входит полиморфный нуклеотид, то эту мутацию можно выявить абсолютно достоверно. Если нуклео-тиды лежат в не узнаваемых рестриктазой участках, то метод неприменим. Метод аллельспецифичной ПЦР используется для выявления точковых мутаций, небольших делеций и инсерций.
Существуют более трудоемкие, не менее точные методы: ПЦР в реальном времени, пробы TagMan, гибридизация с аллельспецифичными олигонуклеоти-дами, аллельспецифичная лигазная реакция, мини- и пиросеквенирование [8, 15].
Методы мутационного скрининга применяются, если характер мутации неизвестен, но можно предположить, в каких генах она могла произойти. Используются следующие методы: анализ перестроек ДНК-бло-тингом по Саузерну, SSCP, HA, DGGE, CCM, денатурирующая высокоэффективная жидкостная хроматография, защита от РНКазы.
SSCP (SingleStrandConformationPolymorphism) -метод анализа конформационного полиморфизма од-нонитевой ДНК; применяется для выявления точковых мутаций. Ограничением является размер исследуемого фрагмента ДНК (менее 200 пар оснований).
HA (HeteroduplexAnalysis) - гетеродуплексный анализ; выявляет мутации в гетерозиготном состоянии, а также инсерции и делеции. Наиболее распространенный способ скрининга мутаций - комбинация анализа гетеродуплексов и метода однонитевого конформационного полиморфизма, позволяющая выявить точко-вые мутации почти в 100% случаев.
DGGE (DenaturatingGradientGelElectrophoresis) -денатурирующий градиентный гель-электрофорез; выявляет однонуклеотидные различия в нормальной и тестируемой ДНК по различной электрофоретиче-
ской подвижности в геле. Высокая чувствительность метода (95%) достигается благодаря праймерам с GC-зажимом. Эти праймеры достаточно дороги, поэтому применение метода ограничено.
CCM (ChemicalCleavageofMismatch) - метод химического расщепления неспаренных оснований; применяется для тестирования фрагментов ДНК размером до 1000 пар оснований. Не применяется широко вследствие токсичности химических реагентов и методической сложности.
Заключительный этап анализа мутаций - секвени-рование (определение нуклеотидной последовательности фрагмента ДНК). Методы секвенирования: асимметричная ПЦР, метод трансляции белкового продукта (для идентификации мутаций, прерывающих синтез белкового продукта).
Косвенное выявление применяется, когда нуклео-тидная последовательность гена еще не известна, но есть информация о положении гена на генетической карте (анализ полиморфных генетических маркеров) [8, 15].
Для формирования групп женщин высокого риска рождения детей с пороками развития и/или хромосомной патологией в большинстве развитых стран используются скрининговые методы. К ним относятся ультразвуковое исследование (УЗИ) и биохимическое определение содержания эмбриональных маркерных белков в крови беременной. К маркерным сывороточным белкам во II триместре относятся а-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), свободная а- или ß-субъединицы ХГЧ, неконъюгиро-ванный эстриол (НЭ), трофобластический ß-гликопро-теид (ТБГ), ингибин А (ингА). В I триместре используется также ассоциированный с беременностью белок плазмы А (PAPP-A) [10]. По данным исследований WaldNJ., а также О.В. Антонова, только свободная ß-ХГЧ и PAPP-A оказались диагностически значимыми для биохимического скрининга трисомии 21 у плода в I триместре беременности [1, 57].
Квадро-тест (исследование АФП, ХГЧ, НЭ и ингА во II триместре), по оценкам R.S. Carroll, F. Petraglia, G.C. Garuti, L. Galza, достигает чувствительности 77%. В сочетании с маркерами I триместра чувствительность повышается до 86% [26, 44].
Наиболее интересным новым маркером хромосомной патологии является белок ADAM-12 (A-дизинтегрин и металопротеаза 12). Фермент представляет собой ассоциированную с беременностью металлопротеазу, расщепляющую белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста [10]. Ген, кодирующий ADAM-12 у человека, находится на хромосоме 10 (q26.3). Белок обнаружен в сыворотке крови беременных, но отсутствует у небеременных женщин [51]. Большие коли чества мРНКADAM-12 обнаруживаются в плаценте [28]. Впервые его предложили использовать в биохимическом скрининге в 2003 году, когда были выявлены достоверные отличия уровня ADAM-12 в I триместре при СД у плода (медиана в 8 недель составила 0,14 МоМ (multipleofmedians) [36, 37]. J. Laigaard, K. Spencer, M. Christiansen предполагают, что добавление нового маркера к комбинированному скринингу I триместра позволит достичь чувствительности 92,4% для выявления плодов с СД [35]. Уровень ADAM-12 при СД у плода крайне низок в 6-8 недель, нарастает до нормального уровня в 13-14 недель и увеличивается в 2 и более раз во II триместре.
о
(N
4
ф
5*
а
Cj £
ф со
7
Уровень ADAM-12 заметно коррелирует с уровнем PAPP-A. Он снижен у курящих беременных (0,87 МоМ по сравнению с 1,00 МоМ) и повышен у представительниц черной расы (1,34 МоМ по сравнению с 1,00 МоМ). Медиана при СД у плода составила в среднем 0,79 МоМ в 10-14 недель беременности [10, 35].
Предимплантационная генетическая диагностика (ПГД) позволяет провести генетическое тестирование эмбриона еще до переноса его в полость матки. Данное исследование проводится в рамках программы ЭКО и позволяет переносить в матку только нормальные эмбрионы. Обычно это исследование проводят на 3-х дневных эмбрионах. Имеется возможность проведения генетической диагностики эмбрионов (методом FISH) с целью селекции пола будущего ребенка и исключения у него частых хромосомных синдромов (Дауна, Клайнфельтера, Патау, Эдвардса). Теоретически предимплантационную генетическую диагностику можно использовать для выявления любого наследственного заболевания, для которого полностью определены структура гена, его расположение на хромосоме и его мутация, приводящая к данному заболеванию. Сегодня количество болезней, которые уже исследованы с помощью ПГД, приближается к 100. В дальнейшем возможно проведение пренатальной генетической диагностики при уже наступившей беременности. Достоверность ПГД составляет 97-98% [60].
Таким образом, современный уровень развития медицины, в частности генетики и пренатальной диагностики, позволяет с достаточной точностью опреде-
лять наличие ГА у плода, в гаметах родителей, а также выявлять функционально ослабленные аллели генов, в определенных условиях предрасполагающие к возникновению и развитию НБ. Открытые за последние 10-15 лет важнейшие генетические факторы многих муль-тифакториальных состояний, таких как тромбофилия, нарушения системы детоксикации, дефекты фолатного обмена и другие, могут выступать в качестве ведущих причин тяжелой акушерской патологии (в том числе НБ). Возможность ранней диагностики с помощью ци-тогенетических и молекулярно-генетических методов исследования позволяет скорректировать клинические проявления заболеваний мультифакториальной природы, провести профилактическое лечение. Кроме того, данные методы целесообразны для пренатальной диагностики, где материалом исследования служат фиб-робласты ворсин хориона, кусочков плаценты, клетки амниона, лимфоциты крови, кожа и мышцы плода, для предимплантационной диагностики. Достаточные возможности для диагностики ГА дает биохимический скрининг в I и II триместрах беременности. Наряду с уже известными маркерами [61] оправдано использование квадро-теста с исследованием ингА, в перспективе возможно применение тест-систем для определения уровня нового маркера - белка АРАМ-12.
Итак, совокупность цитогенетических, молекуляр-но-генетических и биохимических методов позволяет своевременно выявить генетическую патологию, которая является одной из ведущих причин НБ ранних сроков.
8
ЛИТЕРАТУРА
о
(N
4
ф
i_
а
fr £
ф со
1.
2.
4.
5.
Антонов О.В. Научные, методические и организационные подходы к профилактике врожденных пороков развития у детей: автореф. дис. ... докт. мед. наук. Омск. 2007. 48 с.
Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика, 2000. 271 с.
Беспалова О.Н., Тарасенко О.А., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Анализ полиморфизма генов нейро-нальной (пЫОБ) и эндотелиальной (еЫОБ) ЫО-син-таз при плацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода // Ж. акуш. жен.болезн. 2006. Т.1А/,№1. С. 57-63. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности // Ж. акуш. жен. болезн. 2007. №1. С. 81-95. Беспалова О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб. 2001. 24 с.
Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Иващенко Т.Э. [и др.] Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков // Ж. акуш. жен. болезн. 2001. Т.1_, № 2. С. 8-13.
Беспалова О.Н., Тарасенко О.А., Малышева О.В. [и др.] Плацентарная недостаточность и полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз М1,Т1,Р1// Ж. акуш. жен. болезн. 2006. Т. IV, № 2. С. 25-31.
8. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997. 170 с.
9. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопр. мед. химии. 2001. №1. С. 15-21.
10. Кащеева Т.К. Перспективы использования дополнительных сывороточных маркеров в биохимическом скрининге беременных // Ж. акуш. жен. болезн. - 2007. - НАЛ, №1. - С.104-108.
11. Корсак В.С., Аржанова О.Н., Громыко Ю.Л., Исакова Э.В. Невынашивание беременности после преодоления бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий // Ж. акуш. жен. болезн. 2006. №2. С. 13-15.
12. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. [и др.] Невынашивание беременности: этиопатоге-нез, диагностика, клиника и лечение: учебное пособие. СПб: Н-Л. 2002. 70 с.
13. Кузнецова Т.В., Логинова Ю.А., Чиряева О.Г. [и др.] Цитогенетические методы // Медицинские лабораторные технологии. Т. 2. / Ред. А.И. Карпищенко. М. 1999. С. 550-578.
14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике - М.: ^бо, 2001. 703 с.
15. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН. 1997. 224 с.
16. Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А. Ранние сроки беременности. М.: МИА 2005. 448 с.
17. Серова Л.Д., Манишкина Т.В. Иммунологический-HLA-статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии: методические рекомендации. М.: 1998. 12 с.
18. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности -современный взгляд на проблему // Рос. вестн. акуш.-гин. 2007. №2. С. 62-65.
19. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005. 308 с.
20. Тирская Ю.И. Неразвивающаяся беременность на фоне герпетической инфекции: вопросы патогенеза, диагностики, профилактики: автореф. дис. ... канд. мед.наук. Омск. 2008. 22 с.
21. Чиряева О.Г., Петрова Л.И., Садик Н.А. [и др.] Ци-тогенетический анализ хориона при неразвивающейся беременности // Ж. акуш. жен. болезн. 2007. T.LVI, №1. С. 35-45.
22. Baudin B. New aspects on angiotensin converting enzyme: from gene to disease // Clin. Chem. Lab. Med. 2002. Vol. 40. P. 256-265.
23. Bosco P., Gueant-Rodriguez R.M. [et al.] Methionine synthase (MTR) 2756 AG) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG / methionine synhasereductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three factors for having a child with Down's syndrome // Am. J. Med. Genet. A. 2003. Vol. 121, N 3. P. 219-224.
24. Boue J.G., Boue A. Chromosome aberrations in human spontaneous abortion // Presse Med. 1970. Vol. 78, N 14. P. 635-641.
25. Buchhotz T., Lohse P., Rogenhofez N. [et al.] Polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes are associated with recurrent spontaneous mascarriages // Human Reproduction. 2003. Vol. 18, N 11. P. 24732477.
26. Carroll R.S., Kowach P.M., Lofgren J.A. [et al.] In vivo regulation of FSH synthesis by inhibin and activin // Endocrinology. - 1991. - Vol.129. - P.3299-3304.
27. Christensen B., Arbour L., Tran P. [et al.] Generic polymorphisms in MTHFR and methionine synthase, folate levels in red bload cells, and risk of neural tube defects // Am. J. Med. Genet. 1999. Vol. 84. P. 151-155.
28. Gilpin B.J., Loechel F., Mattei M.G. [et al.] A novel, secreted form of human ADAM-12 (meltrin alpha provokes myogenesisin vivo) // J. Biol. Chem. 1998. Vol.273. P. 157-166.
29. Hirvonen A., Taylor J.A., Wlcox A. [et al.] Xenobiotic metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortions // Epidemiology. 1996. Vol. 7. P. 206-208.
30. Isotalo P.A., Wells A., Donnely J.G. Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolatereductase genetic polymorphism: an examination of C677T and A1298C mutation // Am. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 67. P. 986990.
31. Kotz V.L., J.A. Kuffer Recurrent miscarriage // J. Perinatol. 1994. Vol. 11. P. 386-397.
32. Kovalevsky G., Gracia R. Bertin J., [et al.] Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis // Arch. Interm. Med. 2004. Vol. 164, N 5. P. 558-563.
33. Kumar K., Govindaiah V., Naushad S. [et al.]
Plasma homocysteine levels correlated to interactions between folate status and methylene tetrahydrofolatereductase gene mutation in women with unexplained recurrent pregnancy loss // J. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol. 23. - P. 55-58.
34. Ladenvali P., Nisson S., Jood K. [et al.] Genetic variation at the human tissue-tupe plasminogen activator (tPA) locus: haplotypes and analysis of association to plasma levels of tPA // European Journal of Human Generics. 2003. Vol. 11. P. 603-610.
35. Laigaard J., Spencer K., Christiansen M. [et al.] ADAM-12 as a first trimester maternal serum marker in screening for Down's syndrome // Prenat. Diagn. 2006. Vol. 26. P. 973-976.
36. Laigaard J. The level of ADAM-12 in maternal serum is an early first trimester marker of fetal trysomy 18 / J. Laigaard, T. Sorensen, K. Frohlich [et al.] // Prenat. Diagn. - 2005. - Vol. 25. - P. 45-46.
37. Laigaard J., Sorensen T., Frohlich K. [et al.] ADAM-12 - a novel first trimester maternal serum marker for Down's syndrome // Prenat. Diagn. 2003. Vol. 23. P. 1086-1091.
38. Ljunger E., Cnattingius S., Lundin C., Anneren G. Chromosomal anomalies in first-trimester miscarriages // Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2005. Vol.66. P.1516-1521.
39. Martinelli M., Scapoly L., Pezzetti F. [et al.] C677T variant from at the MTHFR gene and CL/P: a risk factor for mothers? // Am. J. Med. Genet. 2001. Vol. 98. P. 357360.
40. Menasha J., Levy B., Hirschhorn K., Kardon N. Incidence and spectrum of chromosome abnormalities in spontaneous abortions: new insights from a 12-year study // Genetics in Medicine. 2005. Vol. 7. P. 251-263.
41. Nagaishi M., Yamamoto T., Linuma K. [et al.] Chromosome abnormalities identified in 347 spontaneous abortions collected in Japan // J. Obstet. Gynaecol.Res. 2004. Vol. 30, N 3. P. 237-241.
42. Papazogiou D., Gatazios G., Papatheodorou K. [et al.] Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss // Fertil.Steril. - 2005. - Vol. 83, N 4. - P. 959-963.
43. Pauer H.U., Voigt-Tschirschwitz T.,Hinney B. [et al.] Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions // ActaObstat. Gynecol. Scand. 2003. Vol. 82, N 10. P. 942-947.
44. Petraglia F., Garuti G.C., Galza L. [et al.] Inhibin subunits in human placenta: localization and messenger ribonucleic acid levels during pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. Vol. 165. P. 750-758.
45. Polifka J.E., Friedman J.M. Environmental toxins and recurrent pregnancy loss // Infertil. Reprod. Med. Clin. North. Am. 1991. Vol. 2. P. 175-213.
46. Rotimi C., Cooper R., Ogunbiyi O. [et al.] Hypertension, serum angiotensinogen, and molecular variants of the angiotensinogen gene among // Nigerians. Circulation. 1997. Vol. 95. P. 2348-2350.
47. Rubio C., Simon C., Videl F. [et al.] Chromosomal abnormalities and embryo development in recurrent miscarriage couples // Hum.Reprod. 2003. N 18. P. 182-188.
9
о
<N
4
Ф
5*
a
£ £
ф oa
48. Schweikert A., Rau T., Berkholz A. [et al.] Association of progesterone receptor polymorphism with recurrent abortions // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. Vol. 113, N 1. P. 67-72.
49. Seta F., Yamada H., Kondo T. [et al.] Glutathione-S-transferase M1 and T1 polymorphisms and the risk of recurrent pregnancy loss // Hum. Reprod. 2003. Vol. 9, N 3. P. 165-169.
50. Sherman S.L. Polymorphisms in Genes involved in Folata Metabolism as Maternal Risk Factors for Down Syndrome // Am. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 67. P. 623630.
51. Shi Z., Xu W., Loechel F. [et al.] ADAM-12, a Disintegrinmetalloprotease, interacts with insulin-like growth factor-binding protein-3 // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 18574-18580.
52. Steegers-Theunissen R.P., Boers G.H., Blom H.J. [et al.] Hyperhomocysteinaemia and recurrent spontaneous abortion or abruption placentae // Lancet. 1992. Vol. 339. P. 1122-1123.
53. Stephenson M.D., Awartani K.A., Robinson W.P. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17. P. 446-451.
54. Stevens A., Soden J., Bronchley P.E. [et al.] Haplotype Analysis of the Polymorphic Human Vascular Endothelial Growth Factor Gene Promoter // Cancer Reseach. 2003. Vol. 63. P. 812-816.
55. Tempfer C., Unfried G. [et al.] Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage // Human Reproduction. 2000. Vol. 16. P. 1644-1647.
56. Van Lieshout E., M. Knaper, W. Lange Localization of glutathione-S-transferase M1 and T1 in human embryonic tissues at 8 weeks gestational age // Hum. Reprod. 1999. Vol. 13. P. 1380-1386.
57. Wald N.J., Kennard A., Hackshaw A. [ et al.] Antenatal screening for Down's syndrome / J. Med. Screen. 1997. Vol. 4. P. 181-246.
58. Westberg L., Ha H.P., Baghael F. [et al.] Polymorphisms in oestrogen and progesterone receptor genes: possible influence of profactin levels in women // Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 61, N 2. P. 216-223.
59. Wouters M.G., Boers G.H., Blom H.J. [et al.] Hyperhomocysteinemia: a risk factor in women with unexplained recurrent early pregnancy loss // Fertil. Sterit. 1993. Vol. 60. P. 820-825.
60. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России. [Электронный ресурс] // Журнал Гинекология. М.: MediaMedica, 2000. Режим доступа: http:// www.consilium-medicum.com/media/gynecology/ 07_01/7.html
61. Боровикова А.В., Нагимтаева А.А., Камалиева Б.О., Абильдинова Г.Ж. Роль генетических факторов в развитии привычного невынашивания // Вестник СурГУ. Медицина. №4(18). С. 19-24.
10
о
(N
4
ф
i_
а
fr £
ф со
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Антонов Олег Владимирович - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» МЗ РФ. 644043, ул. Ленина, 12, г. Омск. Teл. +7 (3812) 740234; e-male: kafpdb@mail.ru
ABOUT AUTHOR
Antonov Oleg Vladimirovich - doctor of medical sciences, head of Department of Propaedeutic of Children's Diseases and Polyclinical Pediatria at Omsk State Medical Academy. 644043, Omsk, Len^ av., 12. Ph. +7 (3812) 740234; e-male: kafpdb@mail.ru
Статья поступила в редакцию 23.01.2014, принята в печать 20.03.2014.
