CC BY
111
2015
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 3
НЕВРОЛОГИЯ. НЕЙРОХИРУРГИЯ. ПСИХИАТРИЯ
УДК 616.8
Т. М. Алексеева, Н. В. Шабашова НОВЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПАТОГЕНЕЗА
И ТЕРАПИЯ АУТОИММУННЫХ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ (ПО МАТЕРИАЛАМ XIII МЕЖДУНАРОДНОГО КОНГРЕССА ПО НЕРВНО-МЫШЕЧНЫМ БОЛЕЗНЯМ, НИЦЦА, ФРАНЦИЯ, 5-10 ИЮЛЯ 2014 г.)
Северо-западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Российская Федерация, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41
Аутоиммунные нервно-мышечные болезни включают заболевания периферических нервов (синдром Гийена—Барре, синдром Миллера—Фишера, хроническая воспалительная демиели-низирующая полиневропатия, мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения), заболевания нервно-мышечного синапса (миастения гравис и синдром Ламберта—Итона) и воспалительные миопатии (полимиозит, некротизирующий аутоиммунный миозит, дермато-миозит и миозит с включениями). В статье представлены новые концепции патогенеза и возможности целенаправленной иммунотерапии этой группы заболеваний, основанные на современных достижениях нейроиммунологии, которые были освещены на XIII Международном конгрессе по нервно-мышечным болезням в июле 2014 г. в Ницце (Франция). Библиогр. 8 назв.
Ключевые слова: аутоиммунные нервно-мышечные болезни, синдром Гийена—Барре, синдром Миллера—Фишера, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения, миастения гравис, воспалительные миопатии, полимиозит, дерматомиозит, патогенез, иммунотерапия.
NEW CONCEPTS IN PATHOGENESIS AND
THERAPY OF AUTOIMMUNE NEUROMUSCULAR DISEASES
(BASED ON THE XIII INTERNATIONAL CONGRESS ON NEUROMUSCULAR DISEASES, NICE, FRANCE, JULY 5-10, 2014)
T. M. Alekseeva, N. V Shabashova
North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, 41, Kirochnaia ul., St. Petersburg, 191015, Russian Federation
Autoimmune neuromuscular diseases include diseases of the peripheral nerves (Guillain—Barre syndrome, Miller—Fisher, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, multifocal motor neuropathy with conduction block), diseases of the neuromuscular synapse (myasthenia gravis and Lambert—Eaton syndrome) and inflammatory myopathies (polymyositis, necrotizing myositis autoimmune, dermatomyositis and myositis with inclusions). The paper presents new concepts of pathogenesis and possibilities of targeted immunotherapy of this group of diseases, based on the latest achievements of Neuroimmunology, which were highlighted at the XIII International Congress of neuromuscular disease in July 2014 in Nice (France). Refs 8.
Keywords: autoimmune neuromuscular disease, Guillain—Barre syndrome, Miller—Fisher, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, multifocal motor neuropathy with conduction block, myasthenia gravis, inflammatory myopathies, polymyositis, dermatomyositis, pathogenesis, immunotherapy.
Основные аутоиммунные нервно-мышечные болезни (АИНМБ) включают заболевания периферических нервов, такие как острая воспалительная полиневропатия (синдром Гийена—Барре, синдром Миллера—Фишера), хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения; заболевания нервно-мышечного синапса (миастения гравис и синдром Ламберта—Итона) и воспалительные миопатии (полимиозит, некротизирующий аутоиммунный миозит, дерматомиозит и миозит с включениями).
В июле 2014 г. в Ницце (Франция) состоялся XIII Международный конгресс по нервно-мышечным болезням, где были представлены новые данные о патогенезе различных АИНМБ, основанные на современных достижениях нейроиммуноло-гии.
В последние годы фундаментальной иммунологией установлена исключительная роль клеток врожденного иммунитета в развитии различных вариантов ответов иммунной системы как на чужеродные, так и на собственные молекулы и клетки. Патогенез многих иммунозависимых заболеваний стали связывать с дефектами внутриклеточных информационных путей в клетках врожденного иммунитета, начиная с экспрессии рецепторов и вплоть до генного уровня. В настоящее время и в нейроиммунологии исследования направлены на изучение механизмов и путей передачи внутриклеточного импульса и их нарушений при АИНМБ. Раньше главными считали нарушения лимфоидных Т- и В-клеток, их субпопуляций и синтеза антител при этом не были изучены тонкие механизмы межклеточного взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета, то теперь известно, что многие заболевания обусловлены дефектом прежде всего на уровне клеток врожденного иммунитета. Нарушения экспрессии одного рецептора, молекулы, энзима, адапторных или транскрипционных факторов в путях передачи внутриклеточного импульса могут привести к дефектному, неполноценному ответу клеток иммунной системы и провоцировать нарушение адаптивных реакций.
Передача внутриклеточного импульса определяется взаимодействием различных поверхностных и внутриклеточных факторов — белков, которые состоят из разных доменов. Если происходит изменение гена, ответственного за структуру того или иного домена, нарушается функция белка и соответственно вся цепочка передачи внутриклеточной информации и ответной реакции. В дальнейшем это приводит к формированию дефектов ответа адаптивного иммунитета, опосредованного Т- иВ- лимфоцитами.
С этой точки зрения на XIII Международном конгрессе по нервно-мышечным болезням рассматривалось большинство нейроиммунологических заболеваний и были представлены современные исследования различных факторов и путей передачи внутриклеточного импульса при основных АИНМБ. Было продемонстрировано значение этих механизмов в патогенезе АИНМБ и возможности использования новых знаний в лечебных мероприятиях.
Так, были представлены лекарственные препараты, которые являются по своей сути моноклональными антителами животного и человеческого происхождения. Эти молекулы могут изменить активность дефектных путей передачи. Были показаны механизмы их влияния на те транскрипционные факторы, адапторные белки и т. д., которые функционируют в клетках врожденного иммунитета.
Патогенез АИНМБ. H. Willison (Глазго, Великобритания) в своем докладе представил новые концепции патогенеза периферической «аутоиммунной нейро-патии» [1]. Он использовал этот термин для общего обозначения острых и хронических клинических фенотипов различной патофизиологической природы и акцентировал внимание на наличии воспалительных изменений в периферическом нерве, которые играют важную роль в опосредовании поражения глии и аксонов, гомеостаза и восстановления нерва. Была показана роль гликолипидов и гангли-озидов как антигенов, ассоциированных с нейропатией, и роль антигликолипид-ных антител в диагностике заболеваний в историческом контексте. Так, известно, что впервые антитела к ганглиозидам были открыты при синдроме Гийена—Барре в 1980 г., антитела anti-GM1 определены при мультифокальной моторной нейро-патии в 1990 г., антитела anti-GQ1b — при синдроме Миллера—Фишера в 1990 г. Продемонстрировав результаты своих исследований на основе анализа биобанков человеческого генетического материала и модельных животных, ученый предложил новое понимание роли периферического нерва как иммунологически активного органа. Оказалось, что не все антитела к ганглиозидам имеют одинаковое диагностическое значение. Особое внимание было уделено новым биологическим маркерам антител, в особенности гликолипидам и белковым компонентам но-дального комплекса. Показано, что гликолипиды присутствуют в сложных цис-взаимодействующих измерениях в клеточных мембранах, а основным участником воспалительного процесса, поддающимся терапевтическому воздействию, является система комплемента. Были показаны имеющиеся на данном этапе пробелы в знаниях, а также новые концепции и направления дальнейших исследований, в том числе создание инновационных методов, необходимых для расшифровки комбинаторного глико-кода.
Почетный профессор нейроиммунологии A. Vincent (Наффилдская кафедра клинических нейронаук, Оксфордский университет, Великобритания) в своем докладе представила новые концепции патогенеза аутоиммунных каналопатий [2].
За последние 40 лет значительно расширилось представление о влиянии ауто-антител на количество и функцию как лиганд-зависимых, так и потенциал-зависимых ионных каналов. В 1970-е годы было показано, что миастения обусловлена наличием в крови антител к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (AChR). В 2001 г. у некоторых больных миастенией при отсутствии антител к AChR были обнаружены антитела к мышечной специфической рецепторной тирозинкиназе (MuSK), а позже у небольшого количества пациентов — антитела к белку LRP4, родственному рецептору к липопротеинам низкой плотности. Несмотря на то, что аутоиммунный процесс начинается в тимусе, основная часть аутоантител образуется в костном мозге плазматическими клетками.
При миастении, обусловленной антителами к AChR (AChR-миастении), антитела к внеклеточными доменами AChR повышают скорость разрушения ацетилхо-
линовых рецепторов на постсинаптической мембране в присутствии комплемента. Уменьшенная постсинаптическая складка оставляет меньше места для сниженного количества ацетилхолиновых рецепторов и натриевых каналов. Эти явления, называемые антигенной модуляцией и комплемент-опосредованным фокальным лизисом, приводят к нарушению нервно-мышечной передачи и в конечном счете мышечной слабости [2].
Ми8К и БКР4 представляют собой белки постсинаптической мембраны, которые участвуют в экспрессии и функционировании АСЬК В настоящее время анализ крови на данные антитела является стандартным методом диагностики миастении, а их участие в патогенезе общепризнано. Была установлена пассивная передача заболевания от человека к мыши с антителами к Ми8К. Во многих популяциях антитела к Ми8К встречаются редко, однако они, по всей видимости, присутствуют у 50% больных миастенией, не имеющих антител к АСЬИ., в странах с теплым климатом. Встречаемость их в более южных регионах на настоящий момент неизвестна [2].
Установлено, что антитела к Ми8К препятствуют взаимодействию ЬИР4 и Ми8К. Происходит нарушение формирования комплекса Ми8К-БКР4, что замедляет фосфорилирование Ми8К агрином. Однако до сих пор остается неясным, каким образом соединение антител с белком Ми8К вызывает нарушения нервно-мышечной передачи. Тем не менее при этом может наблюдаться уменьшение числа ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечных синапсах. Также антитела к Ми8К могут оказывать пресинаптическое воздействие, не характерное для антител к АСЬК Антитела к ЬИР4 часто принадлежат к подклассу 1, следовательно, они могут связываться с комплементом и также способны нарушать взаимодействие между ЬИР4 и Ми8К, поскольку белок ЬИР4 необходим для активации Ми8К, однако эти антитела изучены в меньшей степени [2].
Ми8К-миастения (как и АСЬИ-миастения) из-за значительных повреждений замыкательных пластинок вызывает тяжелые клинические симптомы и характеризуется слабым ответом на ингибиторы холинэстеразы. Принадлежность антител к классу определяет обоснованность применения ритуксимаба. Пациенты, страдающие ЬИР4-миастенией, напротив, имеют менее тяжелые симптомы.
Известны и другие антитела, которые могут поражать нервно-мышечные синапсы. В 1990-е годы у пациентов с синдромом Ламберта—Итона были обнаружены антитела к потенциал-зависимым кальциевым каналам. При синдроме Морва-на (или приобретенной нейромиотонии), который характеризуется появлением симптомов поражения периферической нервной системы (боли нейропатическо-го характера), вегетативных расстройств (повышенное потоотделение, сердечная аритмия, запоры) и симптомов поражения ЦНС (бессонница, спутанность сознания, галлюцинации, иногда эпилептические припадки, нарушение сердечного ритма) обнаружены антитела к потенциал-зависимым калиевым каналам (УОКС) или к основным белкам, позволяющим локализовать (СА8РИ2) калиевый канал и модифицировать (БОН) его функцию. Несколько удивительным оказался тот факт, что антитела к потенциал-зависимым калиевым каналам также обнаруживались при заболеваниях центральной нервной системы, в частности при лимбическом энцефалите, проявляющемся расстройством памяти, нарушением сна и эпилептическими припадками. Это объяснялось тем, что на самом деле эти антитела на-
правлены против белков, образующих часть комплекса потенциал-зависимого калиевого канала. Способность иммунной системы распознавать периферические и центральные ионные каналы и рецепторы или ассоциированные с ними белки открывает трудную для исследования, но весьма интересную область клинической неврологии [2].
В последние годы исследования направлены на изучение антител при различных заболеваниях ЦНС. Так, установлено, что антитела к водному каналу (аквапо-рину 4) вызывают оптикомиелит — хроническое заболевание, приводящее к воспалению зрительного нерва и спинного мозга. Другие антитела связываются непосредственно с лиганд-зависимыми рецепторами. Антитела к ЫМБА-рецепторам (главным образом к ЫМ) обнаруживаются преимущественно у молодых пациентов, часто у женщин и детей младшего возраста, страдающих тяжелой формой энцефалопатии с двигательными расстройствами. Антитела к глициновым рецепторам ассоциируются с крайней ригидностью и поражением ствола мозга, которое может быть опасным для жизни. Следует отметить, что все указанные антитела, о которых существуют данные об их участии в патогенезе, связываются с внеклеточными эпитопами на белках-мишенях. Несмотря на редкую встречаемость описанных нарушений, в настоящее время удается проводить их диагностику с помощью стандартных серологических методов, а пациенты получают иммунотерапию, способствующую значительному улучшению их состояния [2].
8. ВеггШ-Акшп из сорбоннского университета представила данные совместных исследований Национального института здравоохранения и медицинских исследований, Национального центра научных исследований и Института миологии (Париж, Франция) по теме «Нарушения регуляции иммунитета у больных миастенией при наличии антител к ацетилхолиновым рецепторам». Было подчеркнуто, что при миастении в тимусе зачастую обнаруживаются признаки воспаления и нарушение Т-клеточной супрессорной регуляции. Эти иммунные нарушения могут быть вызваны или недостаточностью функции регуляторных Т-клеток (Treg-клеток), или резистентностью конвенциональных Т-клеток (Тсопу-клетки) к подавлению. С целью определения роли этих клеток в указанном нарушении и описания лежащих в его основе механизмов были проведены перекрестные экспериментальные исследования с использованием очищенных Treg- и Тсопу-клеток, взятых у здоровых лиц контрольной группы и больных миастенией. Было подтверждено, что при миастении Т^-клетки неспособны подавлять пролиферацию Тсопу-клеток, а также впервые показано, что Тсопу-клетки при миастении были устойчивы к подавлению со стороны Т^-клеток. При миастении активация Тсопу-клеток слабее, чем в контрольной группе, стимулировала экспрессию основного маркера Тreg-клеток БохРЗ и усиливала, более чем в контроле, экспрессию СБ4 и СБ25. Для изучения факторов, которые могли бы приводить к этим различиям, было проведено сравнение транскрипции в очищенных тимусных Т^-и Тсопу-клетках у больных миастенией и представителей контрольной группы. Многие каскады реакций, выявленные в результате этого анализа, задействованы и при других аутоиммунных заболеваниях, а Т-клетки у больных миастенией характеризуются признаками ^1/^17. Увеличение количества генов 1Б-17 наблюдалось только в Treg-клетках, а повышение уровня провоспалительных цитокинов ТБЫ-у и ТЫБ-а наблюдалось и в Treg- и в Тсопу-клетках. Кроме того, участие ТЫБ-а
в дефекте Тсопу-клеток у больных миастенией было подтверждено результатами функциональных исследований [3].
В совокупности результаты этих исследований свидетельствуют о том, что нарушения регуляции иммунитета, наблюдаемые у больных миастенией, обусловлены дефектами Т^- и Тсопу-клеток и затрагивают эпителиальные клетки тимуса, а также синтез нескольких провоспалительных цитокинов, из которых главная роль в этом процессе принадлежит ТЫБ-а [3].
Пристальное внимание на конгрессе было уделено вопросам патогенеза, диагностики и лечения воспалительных миопатий. К идиопатическим воспалительным миопатиям относятся четыре самостоятельных заболевания: полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ), миозит с включениями и некротизирующий аутоиммунный миозит (НАМ). Общей чертой заболеваний данной группы является наличие воспалительного процесса в мышцах, однако клиническая картина и молекулярные механизмы, возникающие в пораженной мышечной ткани, вероятно, различаются при разных формах воспалительных миопатий.
Новые концепции патогенеза воспалительных миопатий были сформулированы в докладе О. Вепуеш$1е, представляющего Отделение медицины внутренних болезней и клинической иммунологии, Справочный центр по нервно-мышечным заболеваниям, Медицинский центр питтсбургского университета, Национальный институт здравоохранения и медицинских исследований, больницу Питье-Сальпе-триер (Париж, Франция).
Дифференциация отдельных форм идиопатических воспалительных миопа-тий происходит прежде всего на основе клинического фенотипа и данных гистопа-тологического исследования биоптатов мышечной ткани. Тем не менее в настоящее время ключевую роль в диагностике играет также определение аутоантител. Исследование миозит-специфических и миозит-ассоциированных антител серологическими методами неразрывно связано с клинико-патологической классификацией, поскольку согласно современным данным миозит-специфические антитела прочно ассоциируются с клиническими проявлениями и продолжительностью заболевания, что обусловливает субклассификации миозитов [4].
Роль этих аутоантител в развитии миозита до сих пор не раскрыта, в частности неясно, являются ли они причиной или следствием заболевания. Тем не менее поразительные результаты комплексных тестов на аутоантитела у множества пациентов с миозитом наводят на важное предположение о причинной роли антигенов в патогенезе заболевания и четко демонстрируют, что данный процесс стимулируется антигенами. Данное противоречие подкрепляется исследованиями, в которых показано, что антитела к гистидил-тРНК-синтетазе (антитела к |о-1, вырабатываемые при антисинтетазном синдроме) приобретают аффинность, вырабатываются соразмерно активности заболевания и не сосуществуют с другими миозит-специфическими аутоантителами. Предыдущие исследования Т-клеточного ответа у пациентов с миозитом и антителами к |о-1 также свидетельствовали о том, что основой данного стереотипного иммунного ответа являются антиген-специфические Т-клетки. Тем не менее наиболее убедительным доказательством можно считать сочетание воспалительных процессов в мышцах и легких у различных конгенных мышей, вызванных подкожной иммунизацией эмульсией мышиной гистидил-тРНК-синтетазы, которые частично совпадают с проявлениями антисинтетазного синдрома у людей [4].
Наличие антител к синтетазе ассоциируется с первоначальным гистопатологи-ческим сочетанием полимиозита (ПМ) с дерматомиозитом (ДМ) и определяет синдром, прогноз которого обусловлен интерстициальным заболеванием легких. В зависимости от степени тяжести интерстициального заболевания легких наличие некоторых антител к синтетазе (например, anti-PL7 и PL12) свидетельствует о менее благоприятном прогнозе, чем наличие других (например, anti-Jol). Однако, миозит может быть более тяжелым и более устойчивым к лечению у пациентов с антителами anti-Jol, чем у пациентов с антителами anti-PL12 и anti-PL7 [4].
Аналогично обнаружение антител против сигнальной распознающей частицы SRP, которая переносит полипептиды в эндоплазматический ретикулум, ассоциируется с тяжелыми формами некротизирующих миопатий. Авторами ранее показано, что сывороточные титры антител к SRP тесно коррелируют с уровнями креатинкиназы и с мышечной слабостью у пациентов. Также на основе исследования образцов мышечной ткани мышей методами Вестерн-блоттинга, имму-нофлюоресценции и электронной микроскопии с окрашиванием золотом было продемонстрировано наличие у мышей белков SRP, вступающих в реакцию с человеческими SRP-антителами. Кроме того, у мышей, которым вводили сыворотку или очищенные IgG, взятые у пациентов, в крови которых были обнаружены антитела к SRP, наблюдалось значительное увеличение мышечной силы. Данные результаты также представляют собой экспериментальное свидетельство того, что инъекции антител к SRP могут влиять на мышечную функцию и доказывает непосредственное участие SRP-антител в патогенезе некротизирующих аутоиммунных миопатий.
Антитела к MDA-5 часто ассоциируются с амиопатическим дерматомиозитом и определяют кожно-легочный синдром, в части случаев с катастрофическим течением. Антитела к TIFl-y также ассоциируются с дерматомиозитом, однако их наличие в крови взрослых пациентов позволяет с высокой степенью уверенности прогнозировать связь с раком, что в дальнейшем определяет прогноз. С другой стороны, антитела к Mi2 ассоциируются с классической формой дерматомиозита и позволяют сделать более благоприятный прогноз, поскольку они не ассоциируются с интерстициальным заболеванием легких, раком или кортикостероидорезистент-ностью. У пациентов с иммуноопосредованными некротизирующими миопатиями обнаруживаются специфические антитела anti-SRP и anti-HMGCR. Определение их важно для выбора иной, более эффективной тактики лечения при медленном начале заболевания (например, иммуносупрессантами). Интересно отметить, что 40-60% больных, у которых обнаруживаются антитела к HMGCR при некротизи-рующих миопатиях, принимали статины, что демонстрирует побочное действие данных препаратов в отношении мышечной ткани [4].
О роли врожденного иммунитета при дерматомиозите сделала сообщение I. Illa из Барселоны (Испания), представляющая центр нервно-мышечных болезней, отделение неврологии университетской клиники и центр биомедицинских исследований (Мадрид, Испания). Отличительный признак воспалительных миопатий — сверхэкспрессия MHC-I в мышечных волокнах. Известно, что поражение мышечной ткани вызвано действием как иммунных, так и неиммунных механизмов, хотя относительное участие таких механизмов в развитии заболевания в каждом случае до сих пор полностью не изучено [5].
Интерфероны I типа (IFN-I) играют центральную роль в антивирусных реакциях, а гены, индуцируемые IFN-I, в больших количествах обнаруживаются при микроматричном анализе (microarray studies) у больных воспалительными миопа-тиями (ВМ). Индукция IFN главным образом обусловлена активацией рецепторов врожденного иммунитета, которые распознают патогены и сигналы об эндогенной угрозе. Известно несколько семейств таких рецепторов, среди которых наиболее интересны для ВМ Toll-подобные рецепторы (TLR) и Rig-подобные рецепторы (RLR). В биоптате мышечной ткани больных ПМ и ДМ уровень нескольких TLR был повышен. Несмотря на то, что их присутствие могло быть вторичным по отношению к повреждению ткани, их активация сигналами эндогенного повреждения («сигналы опасности») могла бы играть важную роль в бесконечном иммунном ответе в мышечной ткани [5].
С помощью микроматричного анализа с лазерной микродиссекцией пораженных мышечных волокон, в которых был обнаружен MHC-I, было установлено, что врожденный иммунитет играет более значительную роль при ДМ, нежели при ПМ и миозите с включениями. В частности, в отличие от других форм миозита, при ДМ наблюдалась сверхэкспрессия RIG-1, который относится к врожденным рецепторам RLR. Исследования in vitro показали, что при активации рецептора RIG-I на миофибриллах возникает сверхэкспрессия MHC-I, стимулируется экспрессия IFN-R и положительная обратная связь с RIG-I. Эти результаты свидетельствуют о том, что врожденный иммунитет, ассоциированный с рецепторами RIG-I, способствует запуску или поддержанию специфической иммунной реакции при ДМ. Поддержание иммунного ответа, опосредованного RIG-I, может происходить путем распознавания вирусов или частиц поврежденных клеток, содержащих РНК, помимо прочих молекул. В соответствии с этими результатами возможна модуляция механизмов врожденного иммунитета специальными препаратами [5].
Ключевые механизмы патогенеза, ассоциированные с дегенерацией мышечных волокон, специфической для спорадического миозита с включениями, были представлены V. Askanas из Нервно-мышечного центра США, отделения неврологии, Университета Южной Калифорнии (Лос-Анджелес, Калифорния, США). Спорадический миозит с включениями — наиболее тяжелое заболевание мышечной системы у пожилых людей — характеризуется сложным патогенезом, включающим многоуровневые механизмы, большинство из которых пока еще не раскрыты. Несмотря на то, что дегенерация мышечных волокон и воспаление одноядерных клеток являются характерными признаками спорадического миозита с включениями, до сих пор не установлено, какое участие они принимают в развитии заболевания, а также какой из двух процессов играет наиболее важную роль в патогенезе [6].
Для курабельных полимиозита и дерматомиозита, как правило, характерно такое же воспалительное поражение клеток, как и для спорадического миозита с включениями, однако противовоспалительная терапия при спорадическом миозите с включениями обычно не оказывает значительного эффекта. Высказана гипотеза о «старении» клеточного окружения мышечных волокон и генетической предрасположенности как основных факторах риска развития патогенного каскада, приводящего к дегенерации и атрофии мышечных волокон и в конечном счете смерти при спорадическом миозите с включениями. Дегенерация мышечных волокон при спорадическом миозите с включениями характеризуется формиро-
ванием аутофагических вакуолей и убиквитинированных мультибелковых отложений внутри мышечных волокон. Некоторые из отложений конформационно модифицированы и имеют конгофилическую P-складчатую конфигурацию. При спорадическом миозите с включениями в их состав входят: амилоид-p (AP), который в основном состоит из более токсичного AP42; фосфорилированный тау-белок (в том числе конформационно модифицированный тау-белок) и альфа-синуклеин. Олигомеры AP42, которые считаются наиболее токсичной формой AP, также присутствуют в мышечных волокнах при этом заболевании. Так как формирование этих белковых отложений в мышечных волокнах ассоциируется с развертыванием или неправильной упаковкой белка и, предположительно, является следствием этих процессов, то спорадический миозит с включениями рассматривается как заболевание с «нарушением конформации». Как описано в материалах конгресса, аномальные мультибелковые отложения при спорадическом миозите с включениями могут приводить к: 1) повышенной транскрипции различных белков, 2) аномальным пострансляционным изменениям и неправильной упаковке этих белков, 3) неадекватной утилизации белков. Эти явления указывают на аномальный «мио-протеостаз», которому, по мнению V. Askanas, способствует старение межклеточного окружения. С патологической точки зрения важную роль играют нарушения утилизации белков, вызванные ингибированием 26S протеасомы и аутофагией, эндоплазматическим ретикулярным стрессом и нарушением деацетилирования. В недавно проведенных исследованиях были выявлены значимые аномалии, ассоциированные с митофагией, с помощью которых можно было бы объяснить описанные прежде аномалии митоходрий. Ранее с помощью одной из представленных in vitro моделей спорадического миозита с включениями, основанной на ингибиро-вании аутофагии, группа исследователей из США показала, что терапия фенибу-тиратом натрия (NaPB) приводит к нормализации аутофагии, ликвидирует вакуолизацию и способствует значительному снижению уровня Aр42 и его олигомеров. Таким образом, NaPB можно рассматривать в качестве потенциального средства для лечения пациентов со спорадическим миозитом с включениями [6].
Терапия АИНМБ. С докладом «Целенаправленная иммунотерапия при аутоиммунных нервно-мышечных заболеваниях и появление новых методов лечения» на пленарном заседании конгресса выступил ученый с мировым именем, известный нейроиммунолог M. Dalakas, представляющий Университет Томаса Джеффер-сона (Филадельфия, США) и медицинский факультет Афинского университета (Греция) [7].
В настоящее время для лечения АИНМБ используют следующие неспецифические иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты и процедуры, применяемые самостоятельно или в сочетании: кортикостероиды, цитостатиче-ские препараты (азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин, метотрексат, циклофосфамид), плазмаферез и внутривенные иммуноглобулины. Доклад был посвящен рациональному применению данных методов лечения, механизмам их действия, а также ошибкам или ограничениям, связанным с их использованием. Несмотря на то, что вышеназванные препараты широко применяются при лечении аутоиммунных невропатий и миопатий, при длительном использовании они вызывают неприемлемые побочные эффекты, а также не всегда эффективно способствуют ремиссии. В связи с этим возникает необходимость поиска новых
биологических препаратов, которые могли бы применяться в будущем в терапии указанных заболеваний. Достижения в области биотехнологий способствовали появлению продуктов нового типа, в основном выпускаемых в форме моноклональ-ных антител или гибридных белков, позволяющих проводить целенаправленную иммунотерапию. Препараты этого рода, в данный момент имеющиеся на рынке или проходящие клинические испытания, которые подходят для лечения аутоиммунных нервно-мышечных заболеваний, оказывают направленное действие против: 1) внутриклеточных сигнальных путей Т-клеток, связанных с активацией Т-клеток, например моноклональных антител к антигену CD52, рецептору интерлейкина 2 (IL2 R), костимулирующих молекул или соединений, ингибирую-щих Янус-киназы (JAK1, JAK3); 2) B-лимфоцитов — к основным поверхностным молекулам B-лимфоцитов или трофическим факторам активации B-лимфоцитов; 3) комплемента — к компоненту C5; 4) цитокинов и цитокиновых рецепторов, в том числе интерлейкинов 6 и 7, субъединицы p40 интерлейкинов 12 и 23; 5) адгезивных молекул или молекул, участвующих в миграции и проникновении иммунных клеток в ткани (transmigration molecules) [7].
Были обсуждены перспективы применения этих биологических агентов в контексте ориентации на основные иммунные факторы, участвующие в патогенезе каждого расстройства. Были выделены различные аспекты, связанные с применением этой группы препаратов, такие как их высокая стоимость и профиль безопасности, а также необходимость установления эффективности путем проведения контролируемых исследований [7].
Отдельный доклад M. Dalakas посвятил проблеме лечения воспалительных миопатий. В основе аутоиммунного процесса при этих заболеваниях лежат разные механизмы: цитотоксический процесс, опосредованный Т-клетками при ПМ и миозите с включениями, микроангиопатия, опосредованная комплементом при ДМ, и опосредованный макрофагами процесс связывания антител при НАМ. Общим ключевым фактором, от которого зависит результат лечения, является дифференциация ПМ и схожих плохо поддающихся лечению состояний, например воспалительных дистрофий или дистрофий, обусловленных спорадическим миозитом с включениями, при которых наблюдается выраженное вторичное воспаление эн-домизия [8].
В ходе неконтролируемых исследований ПМ и ДМ в некоторой степени и в течение некоторого времени больные отвечают на преднизолон, применяемый либо самостоятельно, либо в сочетании с иммуносупрессивными препаратами (азати-оприном, циклоспорином, микофенолатом, метотрексатом). Миозит с включениями в большинстве случаев, напротив, характеризуется резистентностью к большинству подобных способов лечения. Результаты контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности внутривенных иммуноглобулинов при лечении ДМ. Положительное воздействие, которое может быть выраженным на ранних стадиях заболевания, связано с восстановлением цитоархитектоники мышечной ткани и нарушенных иммунопатологических параметров, в том числе прерыванием активации комплемента и деактивацией молекул межклеточных взаимодействий (ICAM-I, VCAM, TGF-P, MHC-I) и различных иммунорегуляторных и структурных генов. До недавних пор считалось, что внутривенные иммуноглобулины также эффективны при лечении пациентов с ПМ, однако исследования последних
лет показали, что они оказывают лишь временное положительное воздействие у ограниченного числа больных миозитом с включениями. Были продемонстрированы новые доступные в настоящее время биологические препараты как возможная альтернатива при лечении воспалительных миопатий. К ним относятся многие моноклональные антитела или гибридные белки, направленные против: 1) молекул, ассоциированных с сигнальными путями Т-клеток; 2) антигенов B-лимфоцитов; 3) компонента комплемента С5 и 4) адгезивных молекул [8].
Таким образом, поиск путей преодоления резистентности к иммуносупрессив-ной терапии у больных с АИНМБ остается актуальной проблемой. Использование биологических агентов или генно-инженерных биологических препаратов является одним из перспективных направлений фармакотерапии этой тяжелой группы заболеваний.
Литература
1. Willison H. Emerging new concepts in pathogenesis of peripheral neuropathy // Journal of Neuromuscular Diseases. 2014. Vol. 1, N S. 1 Abstracts ofthe 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). P. 7.
2. Vincent A. Emerging new concepts in pathogenesis of autoimmune channelopathies // Journal of Neuromuscular Diseases. 2014. Vol. 1, N S. 1 Abstracts ofthe 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). P. 7-8.
3. Berrih-Aknin S. Defects of immune regulation in Myasthenia Gravis patients with antiacetylcholine receptor antibodies // Journal of Neuromuscular Diseases. 2014. Vol. 1, N S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). P. 46-47.
4. Benveniste O. Specific auto-antibodies in inflammatory myopathies: identification of new clinico pathological syndromes? // Journal of Neuromuscular Diseases. 2014. Vol. 1, N S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). P. 6-7.
5. Illa I. Role of innate immunity in dermatomyositis // Journal of Neuromuscular Diseases. 2014. Vol. 1, N S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). P. 3536.
6. Askanas V. Critical pathogenic mechanisms associated with the muscle-fiber degeneration specific to Sporadic Inclusion-Body Myositis (s-IBM), and their treatment possibilities // Journal of Neuromuscular Diseases. 2014. Vol. 1, N S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). P. 14.
7. Dalakas M. Targets of immunotherapy in autoimmune neuromuscular disorders and emerging new therapies // Journal of Neuromuscular Diseases. 2014. Vol. 1, N S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). P. 6.
8. Dalakas M. Treatment of inflammatory myopathies // Journal of Neuromuscular Diseases. 2014. Vol. 1, N S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). P. 36-37.
References
1. Willison H. Emerging new concepts in pathogenesis of peripheral neuropathy. Journal of Neuromuscular Diseases, 2014, vol. 1, no. S. 1 Abstracts ofthe 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII), pp. 7.
2. Vincent A. Emerging new concepts in pathogenesis of autoimmune channelopathies. Journal of Neuromuscular Diseases, 2014, vol. 1, no. S. 1 Abstracts ofthe 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII), pp. 7-8.
3. Berrih-Aknin S. Defects of immune regulation in Myasthenia Gravis patients with antiacetylcholine receptor antibodies. Journal of Neuromuscular Diseases, 2014, vol. 1, no. S. 1 Abstracts ofthe 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII), pp. 46-47.
4. Benveniste O. Specific auto-antibodies in inflammatory myopathies: identification of new clinico pathological syndromes? Journal of Neuromuscular Diseases, 2014, vol. 1, no. S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII), pp. 6-7.
5. Illa I. Role of innate immunity in dermatomyositis. Journal of Neuromuscular Diseases, 2014, vol. 1, no. S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII), pp. 35-36.
6. Askanas V. Critical pathogenic mechanisms associated with the muscle-fiber degeneration specific to Sporadic Inclusion-Body Myositis (s-IBM), and their treatment possibilities. Journal of Neuromuscular Diseases, 2014, vol. 1, no. S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII), pp. 14.
7. Dalakas M. Targets of immunotherapy in autoimmune neuromuscular disorders and emerging new therapies. Journal of Neuromuscular Diseases, 2014, vol. 1, no. S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII), pp. 6.
8. Dalakas M. Treatment of inflammatory myopathies. Journal of Neuromuscular Diseases, 2014, vol. 1, no. S. 1 Abstracts of the 13th International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII), pp. 36-37.
Статья поступила в редакцию 8 февраля 2015 г.
Контактная информация
Алексеева Татьяна Михайловна — доктор медицинских наук, доцент, профессор;
Шабашова Надежда Венедиктовна — доктор медицинских наук, профессор; [email protected]
Alekseeva Tatiana M. — Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Professor; [email protected]
Shabashova Nadezda V. — Doctor of Medical Sciences, Professor; [email protected]
