CC BY
35
ТЕЗИСЫ
НОВЫЕ ГОРИЗОНТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СЕЛЕКТИВНЫХ АЛЬФА1-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
ТРАПЕЗНИКОВА М.Ф., ДУТОВ В.В., ПОПОВ Д.М., РУМЯНЦЕВ А.А., ТУМАНЯН В.Г.
ГУ МОНИКИ имени М.Ф. Владимирского
(Москва)
Применение альфа1-адреноблокаторов в настоящее время стало «золотым стандартом» в медикаментозном лечении расстройств мочеиспускания у пожилых пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы. [1] Это обусловлено рядом обстоятельств. Во-первых, блокада альфа1-адренорецепторов гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры приводит к устранению «динамического» компонента обструкции, наблюдающейся при этом заболевании. Во-вторых, воздействие на альфа1-адренорецепторы сосудов малого таза приводит к улучшению кровоснабжения детрузора мочевого пузыря, и, как следствие, к восстановлению энергетического метаболизма его структур. Таким образом, достигается улучшение резервуарной и эвакуаторной функции мочевого пузыря. [2,3]
Но интерес, касающийся локализации альфа1-адренорецепторов, и соответственно использования их в качестве точки приложения, не ограничивается только нижними мочевыми путями. Появление селективных альфа1-адреноблокаторов в арсенале современных лекарственных средств, позволило заговорить о возможности их применения в области другой важной проблемы урологии - мочекаменной болезни.
Связывают это с тем, что использование альфа1 -адреноблокаторов может способствовать облегчению отхождения камней мочеточника. Основной целью применения альфа1-блокаторов в этой ситуации является снятие спазма гладкой мускулатуры моче-точника.[4].
Наличие альфа1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре мочеточника человека было продемонстрировано еще в 70-хх годах прошлого века. [5] Более подробна локализация подтипов этих рецепторов была изучена совсем недавно. Sigala и соавторы, используя метод лигандного связывания, показали, что наибольшим образом альфа1-адренорецепторы преобладают в гладкой мускулатуре нижней трети мочеточника, а наибольшей плотностью среди них обладает альфаЮ -подтип рецепторов. [6] Хорошо известны также физиологические эффекты развивающиеся при воздействии на рецепторы этого типа. Использование альфа-адреноблокаторов приводит к уменьшению частоты и амплитуды перистальтических сокращений мочеточника, при этом параллельно происходит увеличение бо-люсного объема транспортируемой мочи. [7]
В исследовании in vitro, оценивающем спазмолитическую активность фармакологических средств в отношении различных отделов мочеточника, была установлено, что наибольшим эффектом в этом отношении обладают альфа1А-блокаторы (сравнение было проведено с препаратами из группы НПВС и блокаторами кальциевых каналов). [8]
Экспериментальные сведения стали побудительным моментом проведению исследований, старающихся оценить возможность использования селективных альфа1-адреноблокаторов в лечении пациентов с камнями мочеточника, в том числе и пожилого возраста. При этом надо сказать, что рост интереса к расширению применения альфа1-адреноблокаторов произошел в значительной степени независимо от фармацевтической промышленности.
В подавляющем большинстве работ в качестве альфа1-адреноблокатора был использован тамсу-лозин. Это хорошо объяснимо, поскольку он обладает минимальным количеством побочных эффектов и удобностью в дозировании, необходимой для лечения.
Одной из первых работ, выполненных с этой целью, было исследование Cervenakov I и соавт., оценивающее эффективность включения тамсулозина в стандартную терапию у пациентов с камнями дис-тального отдела мочеточника. Стандартная терапия включала в себя наркотическое средство, диазепам и прием препаратов из группы НПВС. Тамсулозин назначался в стандартной дозировке 400 мкг в сутки. По их данным, отхождение камней у пациентов, которым дополнительно назначался альфа1-адреноблокатор, наблюдалось в 80,4% случаев, в то время как в контрольной группе в 62,8 %. У большинства пациентов, получавших альфа1-адреноблокатор, камни отошли в ближайшие 3 дня. Количество случаев повторных почечных колик у этих пациентов также было меньше по сравнению с контрольной группой. [9]
В дальнейшем другими исследователями также было продемонстрировано преимущество назначения тамсулозина у пациентов с камнями дистальной части мочеточника. Отмечалось увеличение степени отхождения конкрементов, уменьшение времени необходимого для их отхождения, а также снижение вероятности в повторной госпитализации и необходимости в проведении оперативного вмешательства, уменьшение интенсивности болевой симптоматики на фоне такого лечения. Частота развития побочных эффектов была минимальна. [11.12,13]
Мнения, касающиеся возможной эффективности сочетания альфа1-адреноблокаторов и лекарственных средств, влияющих на другой патофизиологический процесс, препятствующий отхождению камня, т.е. на развивающийся отек стенки мочеточника, разнятся. По данным одних авторов, например, сочетание тамсулозина и кортикостероидов приводит к улучшению результатов проводимого лечения. [14]. По данным других авторов, этого не происходит. Тем не менее, подобное сочетание, скорее всего, не будет считаться безопасным в отношении целого ряда пациентов. [15]
Накопленная информация относительно использования альфа1-адреноблокаторов нашла свое отражение в мета-анализе, проведенным Медицинской Комиссией Стандартов по заболевания мочеточника и отраженным в совместном руководстве AUA и EUA. По этим данным, эффективность применения альфа1-адреноблокаторов составляет в среднем 81 %, колеблясь от 72% до 88%. По сравнению с контрольной группой, применение альфа1-адреноблокаторов приводит к возрастанию вероятности отхождения камней на 29%. [16]
Примечательно, что все проведенные исследования касались лишь локализации камней в дисталь-ной трети мочеточника, тогда как около 30% камней локализуются в проксимальном отделе и отхожде-ние этих камней менее благоприятно. Исходя из вышесказанного, можно предположить, что альфа1-адреноблокаторы могут оказаться эффективными и при таких камнях. Так же надо отметить, что в большинство исследований включались пациенты, у которых в ближайшие часы перед этим отмечена почечная колика.
Перспективным, также может оказаться использование альфа1-адреноблокаторов для уменьшения сроков отхождения осколков конкрементов после проведения дистанционной ударно-волновой литотрип-сии последних, а также для увеличения полноты этого эффекта [17,18]
Тем не менее, в настоящее время нет ни одного исследования, посвященного использованию альфа1-адреноблокаторов при камнях мочеточника и соответствующего принципам доказательной медицины. Все исследования содержат относительно низкое количество пациентов, и, соответственно, обладают низкими статистическими возможностями, что не может не отразиться при экстраполировании результатов на всю популяцию в целом.
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности применения альфа1-адреноблокаторов у пациентов с камнями мочеточника.
В ходе исследования оценивалось степень самостоятельного отхождения конкрементов, время необходимое для самостоятельного отхождения, интенсивность болевой симптоматики на фоне проводимой терапии, частота использования анальгетиков, а также частота развития побочных реакций на фоне лечения альфа1-адреноблокаторами.
С сентября 2007 года по май 2010 года в исследование было включено 73 пациента с единичными камнями мочеточника размером не более 8 мм. Дли-
тельность нахождения конкрементов не превышала более 4-х недель от момента приступа почечной колики. Камни были диагностированы при помощи ультразвукового и рентгенологического методов обследования. В исследование включались пациенты как с рентгенпозитивными, так и рентгеннегативными камнями.
В основную группу были включены 58 пациентов, средний возраст 45 лет, которым на время периода наблюдения с целью отхождения конкремента в качестве альфа1-адренобло-катора назначался тамсу-лозин в дозе 400 мкг в сутки однократно максимальным сроком до 30 дней. В качестве обезболивающих средств назначались препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств (кеторол, дикло-фенак внутримышечно). В контрольную группу было включено 15 пациентов, средний возраст 46 лет, получавших спазмолитическую терапию (но-шпа, барал-гин в течение 2-х недель), которые так же находились под наблюдением максимальным сроком в течение 30 дней. В качестве обезболивающих средств использовались также нестероидные противовоспалительные средства. Пациенты обеих групп потребляли не менее двух литров жидкости в сутки.
Критериями исключения являлись: блокада единственно функционирующей почки; наличие стриктуры или стеноза мочеточника ниже имеющегося камня; наличие в мочеточнике ранее установленного катетера или катетера-стента; использование ультразвуковой или вакуумной стимуляции; тяжелая почечная или печеночная недостаточность; гиперчувствительность к тамсулозину или любому другому компоненту препарата; одновременный прием какого-либо другого альфа-блокатора.
Контроль нахождения камня в мочевых путях осуществлялся при помощи ультрасонографии и/или рентгенологического исследования каждые 10 дней. В случае необходимости контроль осуществлялся чаще.
Оценка интенсивности болевой симптоматики на фоне лечения осуществлялась при помощи Визуальной Аналоговой Шкалы боли (ВАШ). Пациенту предлагалось оценить свое состояние до лечения и на фоне лечения в баллах (от 1 до 10).
Для оценки разницы полученных данных были использованы парный критерий Стьюдента (^ и двусторонний вариант точного критерия Фишера. Значения р < 0,05 считались достоверными.
Группы наблюдения были сходны по возрасту, соотношению полов, размеру камней мочеточника, локализации камней относительно терминальной линии таза (проксимально/дистально) и стороны тела. (Таблица 1).
В основной группе из 58 пациентов участие в исследовании завершили 57 пациентов, в контрольной группе участие в исследование завершили все пациенты.
Степень отхождения конкрементов к концу периода наблюдения в основной группе составила 88%. К первым 10 дням отхождение камней в основной группе отмечалось в 93 %, а контрольной группе в 69% (р = 0.01). Среднее время отхождения конкрементов в
ТРАПЕЗНИКОВА М.Ф., ДУТОВ В.В., ПОПОВ Д.М., РУМЯНЦЕВ А.А., ТУМАНЯН В.Г. НОВЫЕ ГОРИЗОНТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СЕЛЕКТИВНЫХ АЛЬФА1-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
основной группе составило 6,3 ± 1,7 дня, а в контрольной - 12,5 ± 2,1 дня (р < 0.05).
Двум пациентам основной группы, у которых камень самостоятельно не отошел (3,4 %), была выполнена контактная уретеролитотрипсия. У данных пациентов длительность нахождения камня в мочеточнике на момент включения в исследование составила свыше 2-х недель. За все время наблюдения (30 дней) у одного из них был отмечен болевой приступ, при инструментальном контроле определялась дистальная миграция камня.
Пациентам контрольной группы, у которых за время наблюдения камни не отошли, также была выполнена контактная уретеролитотрипсия (13 %). В момент включения в исследование длительность нахождения камней в мочеточнике у этих пациентов была также свыше 2-х недель. Исходное расположение камней у этих пациентов было проксимальное.
Средний бал, отражающий интенсивность болевой симптоматики, оцененной при помощи ВАШ, в основной группе на фоне лечения составил 5,7 ± 0,8 балла, а в контрольной груп-пе - 6,7 ± 0,9 баллов. (р < 0.05). Повторные эпизоды почечных колик в основной группе отмечались в 16 % (у 3-х пациентов), а в контрольной - в 33 % (у 5 пациентов). Необходимость в применении анальгетиков на фоне лечения возникла у 5 пациентов (в 28 %) основной группы, и у 10 пациентов контрольной (в 67 %). Разница была статистически достоверна (р=0.003).
Ни у кого из пациентов обеих групп на фоне лечения не было отмечено серьезных воспалительных осложнений со стороны верхних мочевых путей.
Среди пациентов, получавших тамсулозин, у троих на фоне его приема отмечались побочные явления в трех случаях. Двое пациентов (11 %) отмечали беспокоившие их головокружение и слабость. Эти явления отмечалось в начале приема тамсулозина, и данное обстоятельство не помешало пациентам продолжить лечение. Один из пациентов отказался от приема тамсулозина, поскольку на его фоне у него развилась диарея. Каких-либо серьезных побочных эффектов в контрольной группе за все время наблюдения отмечено не было.
Внастоящем исследовании мы оценили эффективность назначения альфа1-адреноблокаторов у па-
циентов с камнями мочеточника по сравнению с традиционно применяющимися спазмолитиками. Сроки нахождения камней в мочеточнике варьировали, но при этом не превышали 4-х недель. Связано это с тем, что выжидательная тактика в этом случае не оправдана, поскольку наличие обструкции свыше 6-и недель оказывает крайне негативное влияние на функцию почечной паренхимы и сократительную способность мочеточника. [19]
Отхождение конкрементов, как в основной, так и в контрольной группах, было отмечено только у тех пациентов, у которых срок нахождения камней в мочеточнике перед включением в исследованием не превышал 2-х недель. Связано это очевидно с тем, что при таких сроках нахождения камней в мочеточнике развивается отек стенок вокруг него, который препятствует отхожде-нию. Применение любых спазмолитиков на этом фоне является не достаточно эффективным.
Исходная локализация камней у большинства пациентов в дистальной части мочеточника, по-видимому, также предопределило результаты лечения, поскольку значительная плотность специфических альфа1-адренорецепторов локализуется именно здесь. В дистальной части мочеточника гладкая мускулатура его стенки также достигает наибольшей толщины, что не может не влиять на эффективность перистальтических сокращений.
Сравнение интенсивности болевой симптоматики, количества повторных почечных колик и необходимости в применении анальгетиков на фоне того и другого способов лечения также продемонстрировало преимущество назначения альфа1-адреноблокаторов.
Заключение. Несмотря на то, что это исследование, так же как и многие другие, проведено на малой выборке пациентов, оно демонстрирует эффективность использования альфа1-адренобло-каторов при камнях мочеточника в отношении как уменьшения сроков, необходимых для отхождения камней, так и в отношении качества жизни. Применение этих препаратов более эффективно в отношении конкрементов, которые не столь длительно находятся в мочеточнике. Правда, окончательные выводы можно будет сделать только после проведения полноценных научных исследований, соответствующих критериям доказательной медицине.
Таблица. Сводная характеристика пациентов.
Пациенты Группа наблюдения (n=58) Группа контроля (n=15)
Средний возраст (лет) 41 ± 3,7 43 ± 2,5 года
Соотношение по полу (м:ж) 5:13 5:10
Средний размер конкремента (мм) 5,4 ± 0,7 (2-8) 5,7 ± 0,6 (3-8)
Локализация конкрементов: проксимально/ дистально 13/45 2/13
Распределение по стороне: Справа/слева 27/31 6/9
Среднее время от последнего приступа (дни) 12 ± 1,3 (2-27) 14 ± 1,5 (4 - 21)
Список литературы:
1. O'Leary M.P. Urology 2002. 59 (Suppl. 2): 7-11.
2. Вишневский А.Е, Пушкарь Д.Ю., Сухоруков В.С. Клиническая фармакология и терапия. 2003. Т. 12. № 5. с 66-69
3. Pinggera G.M.. Eur.Urol., Suppl.2: 159, 2003, Abstr. 628.
4. Lipkin M. Rev Urology. 2006 Vol 8. Suppl. 4, S 3542.
5. Malin JM, Deane RF, Boyarsky S. Br. J. Urol. 1970;42:171-174.
6. Sigala S, Dellabella M, Milanese G. Neurourol. Urodynamics. 2005; 24: 142-148.
7. Morita T, Wada I, Saeki H. J Urol. 1987; 137: 132135.
8. Davenport K, Timoney AG, Keeley FX. BJU. Int.. 2006; 98: 651-655.
9. Cervenakov I, Fillo J, Mardiak J. Int Urol Nephrol. 2002; 34: 25-29.
10. Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. J. Urol. 2003;170: 2202-2205.
11. Resim S, Ekerbicer H, Ciftci A. Int. J. Urol. 2005; 12:615-620.
12. De Sio M, Autorino R, Di Lorenzo G.. J. Endourol. 2006; 20:12-16.
13. Dellabella M, Milanese G, Muzzonigro G. J. Urol 2005;66:712-5.
14. Porpiglia F, Vaccino D, Billia M, et al Eur Urol 2006; 50(2):339-44.
15. Guidelines EAU/AUA for Management Ureteral Calculi 2007, 12-13.
16. Kupeli B, Irkilata L, Gurocak S. Urology. 2004;65:1111-1115.
17. Gravina G.L, Costa A.M, Ronchi P. Urology. 2005; 66:24-28.
18. Horgan P.G., Sarazen A.A., Jr. Lennon G.M., World J Urol. 1993 11: 7-12.
