CC BY
131
НОВЫЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ ЛОХЕИН, ЭПЛИР, ЛИПРОКСОЛ
А.С. Саратиков, В.Н. Буркова, А.И. Венгеровский, Ю.А. Литвиненко, А.В. Ратькин, В.С. Чучалин
Гепатопротекторы - средства, нормализующие метаболизм, функцию и структуру паренхимы печени, - представляют значительный интерес в комплексной терапии онкологических больных для коррекции токсического действия на печень противоопухолевых препаратов. Гепатоток-сичность свойственна многим соединениям, используемым для лечения онкологических заболеваний: алкилирующим веществам, антиметаболитам, производным платины и др. Так, назначение циклофосфана, метотрексата, доксорубицина может вызвать развитие гепатита, сопровождающегося повышением активности в крови ферментов печеночного происхождения (аминотрансфераз, у-глутамилтранспептидазы, кислой и щелочной фосфатаз), гипербилирубинемией, фиброзом,
дистрофией печени с синдромом холестаза [1-5]. Значительным гепатотоксическим действием обладает антиандрогенный препарат флутамид [6, 7], а также антибиотик винкристин [8]. Токсичность цитостатиков возрастает у онкологических больных с сопутствующими заболеваниями печени [9].
В эксперименте и клинике показана эффективность гепатопротекторов легалона, эссенциа-ле и полифитохола при поражениях печени, вызванных циклофосфаном, метотрексатом, доксо-
рубицином, адриамицином, цисплатином [10-13].
Учеными Сибирского медицинского университета и Института химии нефти ТНЦ СО РАН разработаны и изучены оригинальные гепато-протекторы лохеин - экстракт солянки холмовой и эплир - экстракт полярных липидов высокоминерализованных озерных отложений [14, 15]. Оба препарата защищены патентами РФ и товарными знаками, зарегистрированы Министерством здравоохранения России в качестве БАД к пище. НИИ высоких напряжений при Томском политехническом университете предложена оригинальная технология производства лохеина и эплира, гарантирующая полное извлечение биологически активных веществ и высокое качество продукта.
Лохеин производится в двух формах: в виде жидкого водно-спиртового извлечения и гранул, получаемых путем гранулирования концентрата водного экстракта с глюкозой или сорбитом (для больных диабетом). Выпуск эплира осуществляется в форме 1% масляного раствора и гранул.
Терапевтический эффект лохеина обусловлен комплексом биологически активных веществ, важнейшими из которых являются бетаин преимущественно в форме глицинбетаина, флаво-ноиды, кетодикарбоновые кислоты, стерины и их гликозиды, каротиноиды, высшие жирные кислоты, алкалоиды, около двух десятков микро- и
макроэлементов [16]. Биологическая активность эплира связана с наличием в нем фосфолипидов, сульфолипидов и специфических каротиноидных пигментов [15].
В эксперименте оба препарата оказывают выраженное терапевтическое влияние при интоксикации тетрахлорметаном, парацетамолом, алли-ловым спиртом, D-галактоз-амином, а также при модели синдрома Рейе - отравлении алилуксус-ной кислотой. Гепатопротекторы предотвращают гибель животных, развитие некрозов, белковой и жировой дистрофии гепатоцитов, деструкцию их эндоплазматического ретикулума, митохондрий, лизосом, изменение активности органеллоспеци-фических ферментов. Лохеин и эплир эффективнее легалона и эссенциале предупреждают развитие некрозов паренхимы печени, образование продуктов перекисного окисления липидов, угнетение антитоксической функции [17].
Механизм терапевтического влияния лохеина и эплира определяется благоприятным действием на нарушенные метаболизм, функцию и структуру печени. Они улучшают барьерную и матрикс-ную функции мембран гепатоцитов, что обусловлено антиоксидантными свойствами препаратов и их способностью восстанавливать нормальный спектр мембранных липидов. Каротиноиды эплира являются акцепторами перекисных радикалов, тиолы потенцируют синтез глутатиона. Полифенолы лохеина проявляют антиоксидантную активность в процессе окисления фенольных форм в хиноны, а также связывают ионы железа в хе-латные комплексы. Антиоксидантные ингредиенты гепатопротекторов, встраиваясь в мембраны гепатоцитов, превращают гидроперекиси поли-еновых жирных кислот в нетоксические оксикис-лоты с обрывом цепей перекисного окисления липидов. Эплир и лохеин тормозят в микросомах и митохондриях печени продукцию диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида, потенцируют функцию эндогенных антиоксидантов - витамина Е, восстановленного глутатиона и глутатионзависимых ферментов [16].
Гепатопротекторы прекращают стимулированный гепатотоксинами фосфолиполиз в микро-сомах и митохондриях печени. Под влиянием экспериментальной терапии уменьшаются деструкция фосфатидилхолина в детергентную лизоформу и освобождение кардиолипина из мембран митохондрий. Эплир становится также источником фосфатидилэтаноламина для замены повреж-
денных молекул этого фосфолипида в клеточных мембранах.
Кардинальным механизмом терапевтического действия гепатопротекторов является нормализация нарушенной антитоксической функции печени. Эплир превосходит лохеин по способности улучшать реакции метаболической биотрансформации, хотя оба препарата препятствуют конверсии цитохрома Р-450 в каталитически инертный цитохром Р-420, повышают стабильность цитохрома Р-450 в процессе тепловой инкубации мик-росом, увеличивают активность амидопирин-N-деметилазы и анилин-п-гидроксилазы. Гепато-протекторы также повышают активность ферментов конъюгации - глутатион^-трансферазы и глюкуронилтрансферазы билирубина. По-
видимому, для полноценной реабилитации процессов микросомального окисления при патологии печени, вызванной прооксидантами, недостаточна только защита фосфолипидов эндоплазма-тического ретикулума в результате антиоксидантного эффекта и подавления фосфолиполиза. Восстановление активности липофильного фермента цитохрома Р-450 достигается при репарации мембран поступающими в них фосфолипидами [18].
При экспериментальном хроническом гепатите, развивающемся у крыс через месяц курсового введения тетрахлорметана, гепатопротекторы препятствуют появлению некротизированных гепатоцитов, пролиферации фиброзной ткани внутри печеночных долек, продукции диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида, улучшают антитоксическую и экскреторную функции печени. В гомогенатах органа уменьшается количество гликозаминогликанов и оксипролина во фракциях солерастворимого, кислоторастворимого и особенно резистентного к резорбции кислотонерастворимого коллагена. Механизм антипролиферативного влияния эплира и лохеина можно объяснить их антиоксидантным и антинекротическим эффектами. Наблюдается корреляция между подавлением липопероксида-ции и торможением разрастания соединительной ткани в паренхиме печени [19].
При экспериментальном хроническом СС14-гепатите эплир и лохеин эффективнее эс-сенциале и легалона усиливают антинекротиче-ское, противовоспалительное и антипролифера-тивное действие глюкокортикоида преднизолона, потенцируя его способность подавлять продукцию гликозаминогликанов и коллагена. Гепато-протекторы устраняют побочные эффекты глю-
кокортикоидов - гиперлипидемию, гипопротеи-немию и депрессию иммунитета [20].
Токсикологическое изучение лохеина и эплира в остром и хроническом эксперименте свидетельствует об их безвредности при длительном применении, они лишены эмбриотоксических, мутагенных, аллергизирующих и иммунотоксиче-ских свойств.
Лохеин и эплир используют для профилактики нарушений и оптимизации функций печени у практически здоровых людей, особенно у лиц, работающих с вредными для этого органа факторами. Они эффективны при острых и хронических гепатитах различной этиологии (алкогольная, токсическая, вирусная), а также при хронических холециститах. Лохеин назначают как профилактическое средство при наклонности к образованию холестериновых желчных камней у больных с хроническим холециститом, постхолеци-стэктомическим синдромом, после консервативного растворения желчных камней [16].
На основе эплира и лохеина разработан комбинированный препарат липроксол, содержащий эти гепатопротекторы в соотношении 1:12, что соответствует сочетанию 1/3 оптимальной эффективной дозы (ЭД) эплира и 2/3 ЭД лохеина. Изучение антиоксидантных свойств липроксола в опытах in vitro (модельная реакция окисления кумола в присутствии инициатора окисления азо-бисизибутиронитрила) выявило четкий синергизм при совместном действии лохеина и эплира [21].
У животных с токсическим гепатитом ли-проксол существенно превосходил эплир и лохе-ин по антинекротическому действию, замедлению биотрансформации гексенала, степени ингибирования активности специфических маркеров цитолиза - аланин- и аспартат-аминотрансфераз. Ли-проксол и эплир в равной степени (превышающей лохеин) устраняли расстройства экскреторной функции печени: препятствовали увеличению в сыворотке крови содержания общего и конъюгированного билирубина, а также ретенции бром-сульфалеина. Вместе с тем липроксол эффективнее эплира и лохеина препятствовал поступлению в кровь маркера холестаза - щелочной фосфата-зы. Липроксол в большей степени, чем лохеин и эплир, ингибировал генез малонового диальдегида и в равной степени с лохеином предотвращал избыточное образование диеновых конъюгатов и оснований Шиффа. Липроксол достоверно эффективнее эплира и лохеина улучшал антитоксическую функцию печени, предотвращая конверсию цитохрома Р-450 в Р-420. Этот эффект со-
хранялся и на фоне тепловой инактивации цитохрома Р-450. По-видимому, он связан, с одной стороны, с более значительным антиоксидантным действием липроксола и его ингибирующим влиянием на фосфолиполиз, с другой - с поступлением в мембраны гепатоцитов фосфатидилхо-лина и фосфатидилэтаноламина, что стабилизирует а-спираль пептидного компонента цитохрома Р-450.
Таким образом, целесообразно использование гепатопротекторов лохеина, эплира и липроксола в комплексной терапии онкологических заболеваний для коррекции нарушений функций печени и проявлений гепатотоксического действия противоопухолевых препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Блохин Н.Н., Переводчикова НИ. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 1984. 303 с.
2. Spitzer T., Cirenza E., McAfee S. et al. Phase I-II trial of high-dose cyclophosphamide, carboplatin and autologous bone marrow or peripheral blood stem cell rescue // Bone. Marrow. Transplant. 1995. Vol. 15, № 4. Р. 537-542.
3. Locasciulli A., Mura R, Fraschini D. et al. High-dose methotrexate administration and acute liver damage in children treated for acute lymphoblastic leukemia. A prospective study // Haematologica. 1992. Vol. 77, № 1. Р. 49-53.
4. Farrell G. Drug-induced hepatic injury // Gastroenterol. Hepatol. 1997. Vol. 12, № 9-10. Р. 242-250.
5. Koren G., Beatty K., Seto A. et al. The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents // Ann. Pharmacother. 1992. Vol. 26, № 3. Р. 363-371.
6. Wysowski D., Fourcroy J. Flutamide hepatotoxicity // J. Urol. 1996. Vol. 155, № 1. Р. 209-212.
7. Cetin M., Demirci D., Unal A. et al. Frequency of flutamide induced hepatotoxicity in patients with prostate carcinoma // Hum. Exp. Toxicol. 1999. Vol. 18, № 3. Р. 137-140.
8. Saghir N., Hawkins K. Hepatotoxicity following vincristine therapy // Cancer. 1984. Vol. 54, № 9. Р. 2006-2008.
9. Гершанович М.Л. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях. М., 1986. 285 с.
10.Bokemeyer C., Fels L., Dunn T. et al. Silibinin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity without compromising cisplatin or ifosfamide anti-tumour activity // Br. J. Cancer. 1996. Vol. 74, № 12 P. 2036-2041.
11. Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю. Фармакологическая коррекция гепатотоксического действия платидиама // Эксперим. и клин. фармакология. 1999. № 1. С.62-64.
12.Ажунова ТА., Дашинамжилов Ж.Б. Влияние полифи-тохола на сочетанное поражение печени / IV российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 138.
13.Жаркова О.В. Адриамицинсодержащие программы в лечении диссеминированных форм рака молочной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2000. 29 с.
14. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин В.С. и др. Гепатозащитные свойства солянки холмовой // Химико-фарм. журн. 1990. № 6. С. 38-40.
15. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых ИМ. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте // Фармакол. и токсикол. 1990. № 5. С. 42-45
16. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин В.С. Экстракт солянки холмовой (лохеин) - эффективная защита нечени. Томск: STT, 2000. 113 с.
17. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Новые генатонро-текторы природного происхождения // Эксперим. и клин. Фармакология. 1995. № 1. С. 8-11.
1В. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Влияние генато-протекторов, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию нечени нри экспериментальном токсическом гепатите // Бюл. экспер. Биологии. 1999. № 4. С. 392-394.
19. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Эксперим. и клин. Фармакология. 1995. № 1. С. 24-26.
20.Венгеровский АИ., Головина Е.Л., Коваленко МЮ. и др. Совместное применение преднизолона и гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, при экспериментальном хроническом гепатите // Эксперим. и клин. Фармакология. 1999. № 2. С. 28-30.
21. Саратиков А.С., Литвиненко ЮА, Буркова ВН. и др. Антиоксидантная и гепатопротекторная активность комбинаций лохеина и эплира // Химико-фарм. журн. 2001. № 6. С. 48-50.
