Научная статья на тему 'Новые гепатопротекторы лохеин, эплир, липроксол'

Новые гепатопротекторы лохеин, эплир, липроксол Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1617
123
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Новые гепатопротекторы лохеин, эплир, липроксол»

НОВЫЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ ЛОХЕИН, ЭПЛИР, ЛИПРОКСОЛ

А.С. Саратиков, В.Н. Буркова, А.И. Венгеровский, Ю.А. Литвиненко, А.В. Ратькин, В.С. Чучалин

Гепатопротекторы - средства, нормализующие метаболизм, функцию и структуру паренхимы печени, - представляют значительный интерес в комплексной терапии онкологических больных для коррекции токсического действия на печень противоопухолевых препаратов. Гепатоток-сичность свойственна многим соединениям, используемым для лечения онкологических заболеваний: алкилирующим веществам, антиметаболитам, производным платины и др. Так, назначение циклофосфана, метотрексата, доксорубицина может вызвать развитие гепатита, сопровождающегося повышением активности в крови ферментов печеночного происхождения (аминотрансфераз, у-глутамилтранспептидазы, кислой и щелочной фосфатаз), гипербилирубинемией, фиброзом,

дистрофией печени с синдромом холестаза [1-5]. Значительным гепатотоксическим действием обладает антиандрогенный препарат флутамид [6, 7], а также антибиотик винкристин [8]. Токсичность цитостатиков возрастает у онкологических больных с сопутствующими заболеваниями печени [9].

В эксперименте и клинике показана эффективность гепатопротекторов легалона, эссенциа-ле и полифитохола при поражениях печени, вызванных циклофосфаном, метотрексатом, доксо-

рубицином, адриамицином, цисплатином [10-13].

Учеными Сибирского медицинского университета и Института химии нефти ТНЦ СО РАН разработаны и изучены оригинальные гепато-протекторы лохеин - экстракт солянки холмовой и эплир - экстракт полярных липидов высокоминерализованных озерных отложений [14, 15]. Оба препарата защищены патентами РФ и товарными знаками, зарегистрированы Министерством здравоохранения России в качестве БАД к пище. НИИ высоких напряжений при Томском политехническом университете предложена оригинальная технология производства лохеина и эплира, гарантирующая полное извлечение биологически активных веществ и высокое качество продукта.

Лохеин производится в двух формах: в виде жидкого водно-спиртового извлечения и гранул, получаемых путем гранулирования концентрата водного экстракта с глюкозой или сорбитом (для больных диабетом). Выпуск эплира осуществляется в форме 1% масляного раствора и гранул.

Терапевтический эффект лохеина обусловлен комплексом биологически активных веществ, важнейшими из которых являются бетаин преимущественно в форме глицинбетаина, флаво-ноиды, кетодикарбоновые кислоты, стерины и их гликозиды, каротиноиды, высшие жирные кислоты, алкалоиды, около двух десятков микро- и

макроэлементов [16]. Биологическая активность эплира связана с наличием в нем фосфолипидов, сульфолипидов и специфических каротиноидных пигментов [15].

В эксперименте оба препарата оказывают выраженное терапевтическое влияние при интоксикации тетрахлорметаном, парацетамолом, алли-ловым спиртом, D-галактоз-амином, а также при модели синдрома Рейе - отравлении алилуксус-ной кислотой. Гепатопротекторы предотвращают гибель животных, развитие некрозов, белковой и жировой дистрофии гепатоцитов, деструкцию их эндоплазматического ретикулума, митохондрий, лизосом, изменение активности органеллоспеци-фических ферментов. Лохеин и эплир эффективнее легалона и эссенциале предупреждают развитие некрозов паренхимы печени, образование продуктов перекисного окисления липидов, угнетение антитоксической функции [17].

Механизм терапевтического влияния лохеина и эплира определяется благоприятным действием на нарушенные метаболизм, функцию и структуру печени. Они улучшают барьерную и матрикс-ную функции мембран гепатоцитов, что обусловлено антиоксидантными свойствами препаратов и их способностью восстанавливать нормальный спектр мембранных липидов. Каротиноиды эплира являются акцепторами перекисных радикалов, тиолы потенцируют синтез глутатиона. Полифенолы лохеина проявляют антиоксидантную активность в процессе окисления фенольных форм в хиноны, а также связывают ионы железа в хе-латные комплексы. Антиоксидантные ингредиенты гепатопротекторов, встраиваясь в мембраны гепатоцитов, превращают гидроперекиси поли-еновых жирных кислот в нетоксические оксикис-лоты с обрывом цепей перекисного окисления липидов. Эплир и лохеин тормозят в микросомах и митохондриях печени продукцию диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида, потенцируют функцию эндогенных антиоксидантов - витамина Е, восстановленного глутатиона и глутатионзависимых ферментов [16].

Гепатопротекторы прекращают стимулированный гепатотоксинами фосфолиполиз в микро-сомах и митохондриях печени. Под влиянием экспериментальной терапии уменьшаются деструкция фосфатидилхолина в детергентную лизоформу и освобождение кардиолипина из мембран митохондрий. Эплир становится также источником фосфатидилэтаноламина для замены повреж-

денных молекул этого фосфолипида в клеточных мембранах.

Кардинальным механизмом терапевтического действия гепатопротекторов является нормализация нарушенной антитоксической функции печени. Эплир превосходит лохеин по способности улучшать реакции метаболической биотрансформации, хотя оба препарата препятствуют конверсии цитохрома Р-450 в каталитически инертный цитохром Р-420, повышают стабильность цитохрома Р-450 в процессе тепловой инкубации мик-росом, увеличивают активность амидопирин-N-деметилазы и анилин-п-гидроксилазы. Гепато-протекторы также повышают активность ферментов конъюгации - глутатион^-трансферазы и глюкуронилтрансферазы билирубина. По-

видимому, для полноценной реабилитации процессов микросомального окисления при патологии печени, вызванной прооксидантами, недостаточна только защита фосфолипидов эндоплазма-тического ретикулума в результате антиоксидантного эффекта и подавления фосфолиполиза. Восстановление активности липофильного фермента цитохрома Р-450 достигается при репарации мембран поступающими в них фосфолипидами [18].

При экспериментальном хроническом гепатите, развивающемся у крыс через месяц курсового введения тетрахлорметана, гепатопротекторы препятствуют появлению некротизированных гепатоцитов, пролиферации фиброзной ткани внутри печеночных долек, продукции диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида, улучшают антитоксическую и экскреторную функции печени. В гомогенатах органа уменьшается количество гликозаминогликанов и оксипролина во фракциях солерастворимого, кислоторастворимого и особенно резистентного к резорбции кислотонерастворимого коллагена. Механизм антипролиферативного влияния эплира и лохеина можно объяснить их антиоксидантным и антинекротическим эффектами. Наблюдается корреляция между подавлением липопероксида-ции и торможением разрастания соединительной ткани в паренхиме печени [19].

При экспериментальном хроническом СС14-гепатите эплир и лохеин эффективнее эс-сенциале и легалона усиливают антинекротиче-ское, противовоспалительное и антипролифера-тивное действие глюкокортикоида преднизолона, потенцируя его способность подавлять продукцию гликозаминогликанов и коллагена. Гепато-протекторы устраняют побочные эффекты глю-

кокортикоидов - гиперлипидемию, гипопротеи-немию и депрессию иммунитета [20].

Токсикологическое изучение лохеина и эплира в остром и хроническом эксперименте свидетельствует об их безвредности при длительном применении, они лишены эмбриотоксических, мутагенных, аллергизирующих и иммунотоксиче-ских свойств.

Лохеин и эплир используют для профилактики нарушений и оптимизации функций печени у практически здоровых людей, особенно у лиц, работающих с вредными для этого органа факторами. Они эффективны при острых и хронических гепатитах различной этиологии (алкогольная, токсическая, вирусная), а также при хронических холециститах. Лохеин назначают как профилактическое средство при наклонности к образованию холестериновых желчных камней у больных с хроническим холециститом, постхолеци-стэктомическим синдромом, после консервативного растворения желчных камней [16].

На основе эплира и лохеина разработан комбинированный препарат липроксол, содержащий эти гепатопротекторы в соотношении 1:12, что соответствует сочетанию 1/3 оптимальной эффективной дозы (ЭД) эплира и 2/3 ЭД лохеина. Изучение антиоксидантных свойств липроксола в опытах in vitro (модельная реакция окисления кумола в присутствии инициатора окисления азо-бисизибутиронитрила) выявило четкий синергизм при совместном действии лохеина и эплира [21].

У животных с токсическим гепатитом ли-проксол существенно превосходил эплир и лохе-ин по антинекротическому действию, замедлению биотрансформации гексенала, степени ингибирования активности специфических маркеров цитолиза - аланин- и аспартат-аминотрансфераз. Ли-проксол и эплир в равной степени (превышающей лохеин) устраняли расстройства экскреторной функции печени: препятствовали увеличению в сыворотке крови содержания общего и конъюгированного билирубина, а также ретенции бром-сульфалеина. Вместе с тем липроксол эффективнее эплира и лохеина препятствовал поступлению в кровь маркера холестаза - щелочной фосфата-зы. Липроксол в большей степени, чем лохеин и эплир, ингибировал генез малонового диальдегида и в равной степени с лохеином предотвращал избыточное образование диеновых конъюгатов и оснований Шиффа. Липроксол достоверно эффективнее эплира и лохеина улучшал антитоксическую функцию печени, предотвращая конверсию цитохрома Р-450 в Р-420. Этот эффект со-

хранялся и на фоне тепловой инактивации цитохрома Р-450. По-видимому, он связан, с одной стороны, с более значительным антиоксидантным действием липроксола и его ингибирующим влиянием на фосфолиполиз, с другой - с поступлением в мембраны гепатоцитов фосфатидилхо-лина и фосфатидилэтаноламина, что стабилизирует а-спираль пептидного компонента цитохрома Р-450.

Таким образом, целесообразно использование гепатопротекторов лохеина, эплира и липроксола в комплексной терапии онкологических заболеваний для коррекции нарушений функций печени и проявлений гепатотоксического действия противоопухолевых препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Блохин Н.Н., Переводчикова НИ. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 1984. 303 с.

2. Spitzer T., Cirenza E., McAfee S. et al. Phase I-II trial of high-dose cyclophosphamide, carboplatin and autologous bone marrow or peripheral blood stem cell rescue // Bone. Marrow. Transplant. 1995. Vol. 15, № 4. Р. 537-542.

3. Locasciulli A., Mura R, Fraschini D. et al. High-dose methotrexate administration and acute liver damage in children treated for acute lymphoblastic leukemia. A prospective study // Haematologica. 1992. Vol. 77, № 1. Р. 49-53.

4. Farrell G. Drug-induced hepatic injury // Gastroenterol. Hepatol. 1997. Vol. 12, № 9-10. Р. 242-250.

5. Koren G., Beatty K., Seto A. et al. The effects of impaired liver function on the elimination of antineoplastic agents // Ann. Pharmacother. 1992. Vol. 26, № 3. Р. 363-371.

6. Wysowski D., Fourcroy J. Flutamide hepatotoxicity // J. Urol. 1996. Vol. 155, № 1. Р. 209-212.

7. Cetin M., Demirci D., Unal A. et al. Frequency of flutamide induced hepatotoxicity in patients with prostate carcinoma // Hum. Exp. Toxicol. 1999. Vol. 18, № 3. Р. 137-140.

8. Saghir N., Hawkins K. Hepatotoxicity following vincristine therapy // Cancer. 1984. Vol. 54, № 9. Р. 2006-2008.

9. Гершанович М.Л. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях. М., 1986. 285 с.

10.Bokemeyer C., Fels L., Dunn T. et al. Silibinin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity without compromising cisplatin or ifosfamide anti-tumour activity // Br. J. Cancer. 1996. Vol. 74, № 12 P. 2036-2041.

11. Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю. Фармакологическая коррекция гепатотоксического действия платидиама // Эксперим. и клин. фармакология. 1999. № 1. С.62-64.

12.Ажунова ТА., Дашинамжилов Ж.Б. Влияние полифи-тохола на сочетанное поражение печени / IV российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 1997. С. 138.

13.Жаркова О.В. Адриамицинсодержащие программы в лечении диссеминированных форм рака молочной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2000. 29 с.

14. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин В.С. и др. Гепатозащитные свойства солянки холмовой // Химико-фарм. журн. 1990. № 6. С. 38-40.

15. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых ИМ. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте // Фармакол. и токсикол. 1990. № 5. С. 42-45

16. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин В.С. Экстракт солянки холмовой (лохеин) - эффективная защита нечени. Томск: STT, 2000. 113 с.

17. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Новые генатонро-текторы природного происхождения // Эксперим. и клин. Фармакология. 1995. № 1. С. 8-11.

1В. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Влияние генато-протекторов, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию нечени нри экспериментальном токсическом гепатите // Бюл. экспер. Биологии. 1999. № 4. С. 392-394.

19. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин В.С. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Эксперим. и клин. Фармакология. 1995. № 1. С. 24-26.

20.Венгеровский АИ., Головина Е.Л., Коваленко МЮ. и др. Совместное применение преднизолона и гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, при экспериментальном хроническом гепатите // Эксперим. и клин. Фармакология. 1999. № 2. С. 28-30.

21. Саратиков А.С., Литвиненко ЮА, Буркова ВН. и др. Антиоксидантная и гепатопротекторная активность комбинаций лохеина и эплира // Химико-фарм. журн. 2001. № 6. С. 48-50.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.