CC BY
233
Новые данные о связи ревматоидного артрита и атеросклероза
(An update on the relationships between rheumatoid arthritis and atherosclerosis)
Zeynep Ozbalkan1, Cumali Efe1, Mustafa Cesur2, Sibel Ertek3, Narin Nasiroglu1, Kaspar Berneis4, Manfredi Rizzo5. An update on the relationships between rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;212:377-382.
'Ankara Numune Hospital, Turkey; 2Ankara Guven Hospital, Turkey; 3Ufuk University Hospital, Ankara, Turkey; 4University Hospital Zurich, Switzerland; 5University of Palermo, Italy
Перевод с английского и комментарий проф. Арабидзе Г. Г.
Абстракт
Сердечно-сосудистые события - самая важная причина смертности и заболеваемости у пациентов с ревматоидным артритом. Вне традиционных сердечно-сосудистых факторов риска хроническое системное воспаление является решающим фактором в развитии атеросклероза и его прогрессии от эндотелиальной дисфункции до разрыва атеросклеротической бляшки и тромбоза. Многие исследования показали, что атеросклероз не является пассивным накоплением липидов в стенках сосудов, а представляет собой активное воспаление сосудов. Воспалительные факторы, такие как макрофаги, моноциты и Т-клетки играют важную роль в развитии и ревматоидного артрита, и атеросклероза. В этой статье анализируются взаимосвязи между ревматоидным артритом и атеросклерозом.
Ключевые слова: атеросклероз, ревматоидный артрит, воспаление, сердечно-сосудистый риск.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим системным воспалительным заболеванием, характеризующимся суставными и внесуставными проявлениями. Среди пациентов РА сердечнососудистые заболевания (ССЗ) является самой важной причиной смертности и увеличения заболеваемости [1]. Несколько исследований предположили, что риск развития атеросклероза, как основной причины ССЗ, увеличивается и при РА. Причина прогрессирования атеросклероза при РА неясна, и увеличение риска развития ССЗ не может быть полностью объяснено традиционными факторами риска, такими как возраст, пол, курение, артериальная гипертония или сахарный диабет 2 типа (СД2) [2]. Клинические, лабораторные и эпидемиологические исследования показали, что прогрессирующее системное воспаление - один из нетрадиционных факторов увеличения сердечнососудистого риска у этих пациентов [3].
Ранее, атеросклероз считался следствием пассивного накопления липидов в стенке сосуда, но, в настоящее время признано, что это динамический воспалительный процесс, начинающийся с активации сосудистого эндотелия, миграции лейкоцитов, окисления липидов и достигающий высшей точки при дестабилизации атеросклеротической бляшки и тромбозе [4]. РА является примером хронического системного воспалительного заболевания и, что интересно, поразительные общие черты были отмечены между патогенезом атеросклероза и РА [5]. Известно, что хроническое системное воспаление в популяции в целом и у пациентов с РА приводит
к учащению сердечно-сосудистых событий (ССС) помимо традиционных факторов риска.
Увеличенный риск ССЗ у пациентов с РА недавно стал объектом интенсивных исследований. Будущие исследования необходимы, чтобы объяснить, как системное воспаление приводит к развитию атеросклероза, и это может помочь развитию новых терапевтических направлений, которые в состоянии уменьшать риск ССЗ при РА.
1. Синовиальное и сосудистое воспаление
Атеросклеротическая бляшка и воспаленная синовиальная оболочка имеют общие черты, связанные с накоплением воспалительных макрофагов, моноцитов и Т-клеток. РА и атеросклероз можно разделить по системному и локальному принципу активации воспалительного процесса: с активацией Т-клеток, активацией продукции фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкина 6 (^-6), увеличением экстрацелюлярных матричных металло-протеаз и экспрессией молекул адгезии лейкоцитов. Кроме того, и РА и атеросклероз тесно связаны с повышенной регуляцией Т1"|1-зависимого иммунного ответа [4, 5].
Самое частое место развития воспаления при РА - синовиальная оболочка, но провоспалитель-ные цитокины, такие как Т^-а и ^-6, оказавшиеся в системном кровотоке оказывают и множество эффектов на отдаленные органы, включая печень, жировую ткань, скелетную мускулатуру, иммунную систему и эндотелий [6]. В результате системное
воспаление во всем организме приводит к проате-рогенной перестройке, а именно, оксидативному стрессу, атерогенным дислипидемиям, устойчивости к инсулину, нарастающей ригидности артериальной стенки, эндотелиальной дисфункции и активации атерогенных Т-клеток.
2. Клинический и субклинический атеросклероз у пациентах с РА.
2.1. Сердечно-сосудистая смертность.
Ревматоидный артрит - независимый фактор риска, кроме традиционных сердечно-сосудистых факторов риска для ССЗ. В исследовании The Nurses Health Study традиционные сердечно-сосудистые факторы риска были сходны между пациентами с РА и контрольной группой, но прогнозируемый относительный риск для инфаркта миокарда был от 2,0 до 3,1 для женщин с РА больше 10 лет [7].
В проспективном датском исследовании недиабетические пациенты с РА из исследования CARRE (n=294) сравнивались с недиабетическими пациентами (n=258) и с пациентами, страдающими СД2 (n=194). Распространенность ССЗ составляла 13% у пациентов с РА, 12% у больных с СД2 и 5% у больных без СД2, соответственно. Пол и возраст коррелировали с увеличением риска развития ССЗ в 3,1 раза у пациентов с РА и в 2,3 раза у пациентов с СД2 по сравнению с больными без диабета. По этим результатам предположили, что распространенность ССЗ при РА может быть выше, чем при СД2 [8]. Другое исследование показало, что даже после коррекции традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, риск сердечно-сосудистых событий при РА был только немного уменьшен с 3,96 до 3,17 [2].
Кроме того, у пациентов с РА, в отличие от популяции в целом, риск ССЗ особенно увеличен у молодых пациентов и женщин. Низкий индекс массы тела (<20 кг/м2) также связан с высокой сердечнососудистой смертностью. Вероятно, это связано с увеличением уровня воспалительных цитокинов, вызывающих катаболический эффект [7, 9]. Несколько клинических исследований показали, что высокие уровни воспалительных маркеров предсказывают некоторые сердечно-сосудистые события у населения в целом. В частности, повышение C-реактивного белка (СРБ) до 10 мг/л связано с существенным увеличением сердечно-сосудистого риска [10]. При РА сердечно-сосудистая смертность также связана с СРБ и уровнем СОЭ. Однако, не ясно, могут ли те же самые уровни маркеров у пациентов с РА и без РА одинаково повышать риск развития ССЗ [11]. Повышение уровня СРБ более 5 мг/л оказалось тесно связанным с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности в ,9 у мужчин и в 4,2 у женщин с РА [12].
TNF-a и IL-6 - провоспалительные цитокины, также показали независимую прогнозирующую роль для развития сердечно-сосудистых событий [13]. Эти цитокины играют важную роль в патоге-
незе РА, и их высокие концентрации были выявлены у пациентов с данным заболеванием. Кроме того, продолжительность и активность суставного артрита, множественность вовлеченных суставов, присутствие ревматоидного фактора (РФ) и ревматоидных узелков, внесуставные проявления - это также определенные детерминанты развития ССС у больных с РА [14]. Все эти результаты предполагают, что не вылеченное системное воспалительное заболевание может нанести ущерб прежде, чем будут вовлечены суставы.
3.2. Субклинический атеросклероз.
Толщина интим-медиа сонной артерии (ТИМ) является важным маркером раннего, субклиниче-ского атеросклероза и значимым предиктором будущих сердечно-сосудистых событий [15, 16]. ТИМ измерялась у 631 пациентов с РА, и уровень роста ТИМ в зависимости от возраста пропорционально изменялся в зависимости от продолжительности РА: от 0.154 мм на каждые 10 лет у пациентов с РА с длительностью 7 лет или меньше, до 0.295 мм на каждые 10 лет у пациентов с РА дительностью 20 лет или больше [17]. Клинические проявления суб-клинического атеросклероза были также оценены в группе 47 пациентов с РА. По данным 5-летнего наблюдения 17 пациентов перенесли сердечнососудистые события. Ни у одного из пациентов РА с ТИМ <0,77 мм не было сердечно-сосудистых событий при сравнении с группой из 10 пациентов с ТИМ >0.91 мм, у 6 из которых были сердечнососудистые события [18]. Наконец, Georgiаdis и другие исследовали ТИМ у 40 пациентов с ранним РА без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с РА была значительно большая ТИМ по сравнению с контрольной группой, хотя распространенность атеросклероза в сонной артерии не отличалась по группам. После годичного лечения ТИМ значительно уменьшалась у пациентов с РА независимо от изменений липидов сыворотки крови или провоспалительных маркеров [19].
4. Проатерогенные изменения у пациентов с РА.
4.1. Дисфункция эндотелия.
Дисфункция эндотелия - основной ранний этап в развитии атеросклероза, и она определяется как патологический ответ сосудистой стены на физиологические стимулы [20]. Провосполительные факторы, такие как Т^-а и 1Ь-6, сильно связаны с эндотелиальной активацией и дисфункцией. Постоянная эндотелиальная активация приводит к эндотелиальной дисфункции, характеризуемой уменьшенным выделением оксида озота (ОА), увеличенной активностью цитокинов и молекул адгезии [21]. Т^-а не ослабляя дисфункцию, блокирует активацию ОА в эндотелии и ингибирует ци-клооксигеназу - 1, которые являются важными молекулами для того, чтобы поддержать стабильность в эндотелии [22]. Активация молекул адгезии, та-
ких как Р-селектин, VCAM-1 и 1САМ-1 способствуют дисфункции эндотелия, и их уровни в сыворотке четко коррелируют с другими воспалительными маркерами [23].
Дисфункция эндотелия определяется и с помощью теста на относительное изменение диаметра плечевой артерии в ответ на увеличение кровотока в пробе с реактивной гиперемией -поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии (ПВЗД ПА). В недавнем исследовании у 52 пациентов с РА было выявлено снижение ПВЗД ПА при РА по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (увеличение диаметра на 5,3% против 8,3% в контрольной группе), данный показатель также отрицательно коррелировал с ТИМ [24]. Другое исследование, включающее 32 пациентов РА, также показало снижение ПВЗД ПА у больных с РА по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (3,2% против 5,7) [25]. Наконец, Hannawi и др. оценивали ПВЗД ПА у 20 пациентов с РА и в контрольной группе. Было выявлено, что средняя ПВЗД ПА была значительно ниже у пациентов с начальными проявлениями РА по сравнению с контрольной группой здоровых лиц; при этом ПВЗД ПА значительно улучшилась за 1-летний период наблюдения и лечения [26]. Хотя у ПВЗД ПА выявляется высокая чувствительность для определения сердечно-сосудистого риска у больных с РА, ее полезность была очень ограничена, вероятно, из-за отсутствия взаимозависимости показателей ПВЗД ПА и клиническими или лабораторными индикаторами проявления РА.
4.2. Жесткость артериальной стенки
Артериальная ригидность - важный индикатор ССС и выявляется, как независимый фактор риска, особенно у гипертонических пациентов [27]. Несколько исследований показали, что артериальная жесткость была увеличена у пациентов с РА даже без признаков дисфункции эндотелия. В одном исследовании, увеличенная ригидность артериальной стенки у пациентов с РА значительно коррелировала с продолжительностью заболевания и провоспалительными маркерами, такими как СРБ и 1Ь-6, несмотря на пониженное артериальное давление [28].
4.3. Атерогенные ^регуляторные клетки.
Иммунные заболевания тесно связаны с хроническим воспалением. Увеличение в эндотелии HLA класса II приводит к активации и миграции CD4+ Т-клеток хелперов, которые вовлечены в активацию моноцитов и макрофагов. Необычая субпопуляция CD4+ Т-клеток, испытывающих недостаток в ко-стимулирующей молекуле CD28 (CD4+/CD28-), тесно связана с разрывом атеросклеротической бляшки, сердечно-сосудистой заболеваемостью и атеросклеротическим воспалением у населения в целом и у пациентов с РА. Увеличенные уровни CD4+/CD28- Т-клеток кор-
6
релируют с субклиническим атеросклерозом и эндотелиальной дисфункцией. Уровень этих клеток повышен также у пациентов с острым коронарным синдромом и обычно отражает серьезность заболевания [29, 30].
4.4. Дислипидемия и окислительный стресс.
Известно, что системное воспаление приводит к структурным изменениям в липопротеидах, которые могут увеличивать их атерогенный потенциал [31]. Camejo и др. сообщили, что у пациентов с длительным ревматоидным артритом определяются меньшие по размеру частицы липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и увеличенные уровни мелких плотных частиц ЛНП, которые представляют собой сердечно-сосудистый фактор риска, связанный с более высокой распространенностью ССЗ. Также недавно были выявлены увеличенные уровни мелких плотных частиц ЛНП и у пациентов с ранним РА без лечения [32, 33].
Воспаление может также изменить частицы ЛВП, уменьшая их способность удалить холестерин из атеросклеротической бляшки и ослабляя их антиоксидантный эффект [34]. Неблагоприятные профили липидов, включая более высокие показатели отношения ХС/ХС-ЛПВП, или так называемый атерогенный фенотип липопротеидов, характеризуются уменьшением уровней ЛВП, увеличением триглицеридов и уровней мелких плотных частиц ЛНП, связанных с РА. Такие проатеро-генные профили липидов связаны с увеличенным сердечно-сосудистым риском, вне зависимости от уровня ХС-ЛНП [35], [36]. Липопротеид (а), который играет важную роль в атерогенезе, также был обнаружен в повышенных концентрациях у пациентов с РА, но это могло быть вторично по отношению к хроническому воспалительному процессу [37].
В целом, у пациентов с РА увеличивается окислительный стресс и уменьшаются антиоксидант-ные факторы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы объяснить, как воспаление приводит к проатерогенным изменениям липопротеидов у больных с РА.
4.5. Устойчивость к инсулину
Было показано, что активный воспалительный процесс коррелирует с увеличенной резистентностью к инсулину у пациентов с РА [38]. Провоспали-тельные маркеры, такие как ФНО-а, увеличивают уровень глюкозы в скелетной мускулатуре и стимулируют липолиз в адипоцитах, что предполагает один из возможных механизмов развития устойчивости к инсулину у пациентов с РА [39]. Впоследствии ускорение липолиза и увеличение уровней жирных кислот провоцируют воспалительный ответ макрофагов, который далее стимулируют ФНО-а и 1Ь-6 с последующей активизацией этого цикла [40].
5. Традиционные и вновь появляющиеся сердечно-сосудистые факторы риска у пациентов с РА.
5.1. Новые потенциальные сердечнососудистые факторы риска.
Клетки-предшественники эндотелиальных клеток (ПЭК) являются одноядерными клетками, активирующими определенные эндотелиальные факторы и помогающими травмированному эндотелию. В нескольких популяционных исследованиях показано, что низкие уровни ПЭК связаны с сердечно-сосудистым риском. Таким образом, не удивительно, что у пациентов с РА уровни ПЭК также выявлялись как более низкие, и это может способствовать увеличению сердечно-сосудистый риск у таких больных [41, 42]. Изучались также и протромбогенные факторы для объяснения увеличенного сердечно-сосудистый риска у пациентов с РА. МсЕп1едаг1 и др. сообщили об увеличенных уровнях фибриногена, фактора фон Виллебран-да и антигена тканевого активатора плазминогена в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Эти маркеры были в состоянии предсказать сердечно-сосудистый риск у пациентов с РА [43].
Гипергомоцистеинемия является фактором риска ССЗ у пациентов с РА. Было показано, что уровни сывороточного гомоцистеина коррелировали с показателями СРБ, СОЭ и активностью РА [44]. Кроме того, несколько исследований показали, что увеличение уровня гомоцистеина у пациентов с РА было связано с приемом метотрексата в низкой дозе; хотя этот уровень может быть уменьшен при приеме фолиевой кислоты, но не отмечалось различий между теми, кто принимал фолиевую кислоту и теми, кто её не принимал, в возникновении сердечно-сосудистых событий [45].
Известно, что не у всех пациентов РА имеется высокий сердечно-сосудистый риск, что зависит от генетической склонности к развитию атеросклероза. Характерным для пациентов с РА является наличие гена HLA-DRB1*0404, который тесно связан с злокачественностью течения РА. Однако, пациенты РА с геном HLA-DRB1*0404 и позитивные по HLA антигену имеют более выраженную дисфункцию эндотелия и увеличение сердечно-сосудистой смертности по сравнению с негативными по HLA антигену пациентами с РА [13, 46].
5.2. Традиционные сердечно-сосудистые
факторы риска
Курение - важный фактор риска для развития и РА и ССЗ. Кроме того, курение связано с активным РА, например, с большим количеством эрозий в суставах или внесуставными проявлениями. У курильщиков чаще отмечается положительный ревматоидный фактор и аутоантитела, которые являются предсказателями агрессивного РА, но не ясно, увеличивает ли курение относительный риск
развития ССЗ по сравнению с популяцией в целом [47, 48].
У пациентов с РА отмечается больший риск физической нетрудоспособности по сравнению с общей популяцией. Степень нетрудоспособности связана с уменьшением продолжительности жизни в популяции в целом, так же как и у пациентов РА [49]. Однако, физическая нетрудоспособность в популяции связана и с увеличенной распространенностью таких факторов риска для ССЗ как тучность, гипертония и дислипидемия [50]; но нет никаких данных по распространенности этих факторов риска у пациентов с РА относительно всего остального населения.
Известно, что распространенность артериальной гипертонии у больных с РА находится между 38 и 73%. Системное воспаление, малая физическая активность, тучность и прием лекарств [нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), в том числе ингибиторы ЦОГ-2, кортикостероиды, лефлюномид и циклоспорин] могут привести к высокой степени АГ и плохому контролю гипертонии у пациентов с РА [51]. Гипертония - один из самых важных факторов риска для ССЗ, но её контроль является недостаточным, как в популяции в целом, так и у больных с РА. В недавнем исследовании уровень контролируемой гипертонии, у больных с РА был значительно ниже, чем в целом в популяции (13,2% против 21-23%) [52, 53]. Неконтролируемая гипертония имеет много сердечно-сосудистых эффектов, таких как ранние ССЗ, остановка сердца, цереброваскулярная болезнь и аритмии. Это выдвигает на первый план важность контроля кровяного давления у пациентов с РА; но не дает объяснения имеющемуся не эффективному контролю артериального давления у пациентов с РА.
Повышенный уровень маркеров системного воспаления, как уже было показано, предрасполагает к развитию устойчивости к инсулину у пациентов с РА. Но все еще нет ясных данных, увеличена ли распространенность диабета у пациентов с РА [54].
Несколько исследований показали, что распространенность и уровень традиционных сердечнососудистых факторов риска одинаковы, как у пациентов с РА, так и у сходных по полу и возрасту лиц из общей популяции [55]. Остается неясным, как взаимосвязаны традиционные и нетрадиционные факторы риска между собой в увеличении риска ССЗ. Однако, у некоторых традиционных факторов риска, включая мужской пол, курение и предыдущие сердечно-сосудистые события, кажется, есть связь с увеличением риска ССЗ у пациентов с РА, но их вклад в показатели риска проявляется достаточно слабо [56]. В целом, у пациентов с РА есть, по крайней мере, вдвое увеличенный сердечнососудистый риск по сравнению с населением в целом, не связанный с остальными традиционными факторами риска. Эти результаты позволяют сделать вывод, что РА - важный и независимый сердечно-сосудистый фактор риска.
6. Эффекты противоревматоидной терапии на сердечно-сосудистый риск.
6.1. Нестероидные противовоспалительные
препараты и ингибиторы ЦОГ-2.
Только два рандомизированных исследования были опубликованы по этому вопросу. Кирни и др. нашли, что большие дозы ибупрофена и дикло-фенака были связаны с увеличенным сердечнососудистым риском, но напроксен не был [57]. В другом исследовании только диклофенак был связан с увеличенным сердечно-сосудистым риском, но напроксен и пироксикам связаны с риском не были [58]. Таким образом, после осторожной оценки общего сердечно-сосудистого риска, напроксен и пироксикам можно рекомендовать более низких дозах использовать у пациентов с РА. Имеющиеся данные предлагают избегать применения коксибов и ингибиторов ЦОГ-2 из-за увеличенного риска сердечно-сосудистых событий [59].
6.2. Глюкокортикоиды
Глюкокортикоидная терапия связана с увеличенным риском для развития гипертонии, увеличением уровня глюкозы в крови, дислипидемии и частоты сердечно-сосудистых событий [60]. Дэвис и др. сообщили об увеличении частоты сердечнососудистых событиях у пациентов позитивных по ревматоидному фактору, но не у пациентов с отсутствием его. В одном исследовании терапия стероидами уменьшила частоту сердечно-сосудистых событий и выявила связь смертности у пациентов с РА с ранним развитием ССЗ [61]. В другом исследовании применение низких доз стероидов не показало связи с благоприятным воздействием на функцию эндотелия у больных с РА [62]. Однако, сердечно-сосудистый эффект различных доз и продолжительности приема стероидов не были полностью объяснены.
6.3. Метотрексат
Текущие данные свидетельствуют, что использование метотрексата (MT) связано с уменьшенным риском сердечно-сосудистых событий у больных с РА. Большое американское исследование, основанное на популяционном принципе, продемонстрировало 70% сокращение смертельных случаев от ССЗ у больных РА, которые недавно начали принимать метотрексат по сравнению с теми больными, которые никогда его не принимали [45]. Другое исследование сообщило, что на 35% уменьшился риск развития сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших метотрексат в течение 3,9 лет после постановки диагноза РА по сравнению с лицами, не использующими его [63]. Naranjo и др. продемонстрировал 18% сокращение риска инфаркта миокарда у пациентов, которые лечились в течение одного года с использованием метотрексата [64].
Другие исследования методом случайной выборки сравнили использование метотрексата при
застойной сердечной недостаточности (СН). У принимающих метотрексат было отмечено 20% сокращение риска госпитализации из-за СН по сравнению с теми кто его не принимал [65]. Использование метотрексата у больных РА связано с уменьшением риска смертности от ССЗ и сердечно-сосудистой заболеваемости, но связи между использованием метотрексата и субклиническим атеросклерозом, уровнем липидов или устойчивостью к инсулину найдено не было.
6.4. Ингибиторы ФНО-а.
Ингибиторы ФНО-а очень эффективны при лечении РА. С патофизиологической точки зрения можно ожидать, что ингибиторы ФНО-а приведут к уменьшению сердечно-сосудистую смертности. Недавно, в популяционном исследовании, включающем регистры РА в Швеции, применение ингибиторов ФНО-а было связано с более низким риском первых сердечно-сосудистых событий [66]. Продолжение этого исследования, подтвердило, что уменьшение смертности у пациентов с РА было связано именно с применением ингибиторов ФНО-а [67]. В отличие от этого, ингибиторы ФНО-а были связаны с увеличенной смертностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью [68]. Вероятно, что этот эффект характерен только для пациентов, у которых еще до начала терапии имелась сердечная недостаточность.
Роль ингибиторов ФНО-а при атеросклерозе выявлена в наблюдениях, где было показано, что они коррегируют эндотелиальную дисфункцию [69], артериальную ригидность [70] и чувствительность к инсулину [71]. Кроме того, ингибиторы ФНО-а уменьшают ТИМ [72] и экспрессию CD28 в CD4 + Т клетках [73]. Эти результаты предполагают, что успешное подавление воспаления ингибиторами ФНО-а может перевесить потенциальные риски токсичности данных препаратов.
6.5. Применение статинов.
Статины используются у пациентов с РА из-за их благоприятных эффектов на воспаление и дисфункцию эндотелия. Два исследования показали, что статины могут коррегировать дисфункцию эндотелия, уменьшать сосудистую артериальную жесткость, перекисное окисление липидов и уровень маркеров воспаления [74], [75]. Исследование Аторвастатина при Ревматоидном Артрите (ТАRА) показало значительное снижение СРБ, СОЭ и положительный эффект на динамику артрита. Противовоспалительный эффект сочетался с параллельным снижением общего ХС и ХС ЛНП [76]. Основываясь на имеющихся данных, мы предлагаем применение статинов у пациентов с выраженным РА и неблагоприятным профилем липидов. Так как общее количество ХС и ХС ЛНП было ниже у пациентов с РА из-за активного воспаления, целевые уровни липидных параметров могут быть немного изменены для пациентов с РА.
Высокий риск ССЗ у пациентов с РА можно сравнить с таковым при сахарном диабете. Базируясь на этом предположении, Ван Дорнум и др. предложили определенные целевые уровни липидов для пациентов с РА и традиционными факторами риска [77]. Так как повышенный риск ССЗ при РА не может быть объяснен увеличенной распространенностью только традиционных факторов риска, мы должны быть очень осторожными в изменении целевых уровней, рекомендуемых для популяции в целом.
7. Заключение
Сердечно-сосудистые заболевания - главная причина заболеваемости и смертности у пациентов с РА. Показанные патогенетические механизмы, приводящие к увеличению заболеваемости и смертности, включают прямое воздействие хронического воспаления. Эффективное подавление воспаления антиревматоидными препаратами может уменьшить риск событий, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Основываясь на текущих данных, ревматоидный артрит нужно рассматривать как новый, независимый, сердечно-сосудистый фактор риска, подобный сахарному диабету.
Список литературы
1. Wolfe F, Mitchell DM, SibleyJT, et al. The mortality of Rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37:481-494
2. del Rincon ID, Williams K, Stern MP, Freeman GL, Escalante A. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum. 2001;44:2737-2745
3. John H, Kitas G, Toms T, Goodson N. Cardiovascular co-morbidity in early rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23:71-82
4- Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Am JMed. 2008;121:21-31
5. Pasceri V, Yeh ET. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation. 1999;100:2124-2126
6. Sattar N, McCarey DW, Capell H, McInnes IB. Explaining how “high-grade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation. 2003;16(108):2957-2963
7. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation2003;107:1303-1307
8. van Halm VP, Peters MJ, VoskuylAE, et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation. Ann Rheum Dis. 2009;68:1395-1400
9. Bjornadal L, Brandt L, Klareskog L, Askling J. Impact of parenteral history on patient's cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65(6):741-745
10. Turesson C,Jarenros A, Jacobsson L. Increased incidence of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from a community based study. Ann Rheum Dis. 2004;63:952-955
11. Kremers HM, Nicola PJ, Crowson CS, Ballman KV, Gabriel SE. Prognostic importance of low body mass index in relation to cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;50:3450-3457
12. Ridker PM, Cook N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactiveprotein across the full range of Framingham Risk Scores. Circulation. 2004;27(109):1955-1959
13. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Lopez-DiazMJ, et al. HLA-DRB1 and persistant chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007;15(57):125-132
14. Goodson NJ, Symmons DP, Scott DG, et al. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis: a ten-yearfollowup study of a primary care-based inception cohort.
Arthritis Rheum. 2005;52:2293-2299
15. Rho YH, Chung CP, Oeser A, et al. inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 2009;15(61):1580-1585
16. NurmohamedMT. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2009;8:663-667
17. Del Rincón I, O’Leary DH, Freeman GL, Escalante A Acceleration of atherosclerosis during the course of rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2007;195:354-360
18. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Vazquez-Rodriguez TR, Martin J, Llorca J. Carotid intima-media thickness and endothelial function: useful surrogate markers for establishing cardiovascular risk in patients with inflammatory rheumatic disease. Arthritis Res Ther. 2008;10:403
19. Georgiadis AN, Voulgari PV, Argyropoulou MI, et al. Early treatment reduces the cardiovascular risk factors in newly diagnosed rheumatoid arthritis patients. Semin Arthritis Rheum. 2008;38:13-19
20. Kinlay S, Libby P, Ganz P. Endothelial function and coronary artery disease. Curr Opin Lipidol. 2001;12:383-389
21. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115-126
22. Hermann C, Assmus B, Urbich C, Zeiher AM, Dimmeler S. Insulin-mediated stimulation of protein kinase Akt: a potent survival signaling cascade for endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:402-409
23. Veale DJ, Maple C, Kirk G, McLaren M, Belch JJ. Soluble cell adhesion molecules—P-selectin and ICAM-1, and disease activity in patients receiving sulphasalazinefor active rheumatoid arthritis. ScandJ Rheumatol. 1998;27:296-299
9
24. Kerekes G, SzekaneczZ, Der H, et al. Endothelial dysfunction and atherosclerosis in rheumatoid arthritis: a multiparametric analysis using imaging techniques and laboratory markers of inflammation and autoimmunity.JRheumatol. 2008;35:398-406
25. Vaudo G, Marchesi S, Gerli R, et al. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis. 2004;63:31-35
26. Hannawi S, Marwick TH, Thomas R Inflammation predicts accelerated brachial arterial wall changes in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11:R51
27. Laurent S, BoutouyrieP, Asmar R, et al.Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension. 2001;37:1236-1241
28. Roman MJ, Devereux RB, SchwartzJE, et al. Arterial stiffness in chronic inflammatory diseases. Hypertension. 2005;46:194-199
29. FullLE, Ruisanchez C, Monaco C. The inextricable link between atherosclerosis and prototypical inflammatory diseases rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2009;11:217
30. Michel JJ, Turesson C, Lemster B, et al. CD56-expressing T cells that have features of senescence are expanded in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007;56:43-57
31. Libby P, Ridker PM, Maseri A Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;5(105):1135-1143
32. Hurt-Camejo E, Paredes S, Masana L, et al. Elevated levels of small, low-density lipoprotein with high affinity for arterial matrix components in patients with rheumatoid arthritis: possible contribution of phospholipase A2 to this atherogenic profile. Arthritis Rheum. 2001;442761-442767
33. Rizzo M, Spinas GA, Cesur M, et al. Atherogenic lipoprotein phenotype and LDL size and subclasses in drug-na ve patients with early rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2009;207:502-506
34. Navab M, Yu R, Gharavi N, et al. High-density lipoprotein: antioxidant and anti-inflammatory properties. Curr Atheroscler Rep. 2007;9:244-248
35. Superko HR, Gadesam RR Is it LDL particle size or number that correlates with risk for cardiovascular disease?. Curr Athero-scler Rep. 2008;10:377-385
36. White D, Fayez S, DoubeA. Atherogenic lipid profiles in rheumatoid arthritis. N Z Med J. 2006;18(119):2125
37. Roman MJ, Moeller E, Davis A, et al. Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2006;144:249-256
38. Dessein PH, Joffe BI. Insulin resistance and impaired beta cell function in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:2765-2775
39. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factoralpha in human obesity and insulin resistance.J Clin Invest. 1995;95:2409-2415
40. Liang CP, Han S, Senokuchi T, Tall AR The macrophage at the crossroads of insulin resistance and atherosclerosis. Circ Res. 2007;8(100):1546-1555
41. Hill JM, Zalos G, HalcoxJP, et al. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2003;13(348):593-600
42. Grisar J, Aletaha D, Steiner CW, et al. Depletion of endothelial progenitor cells in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Circulation. 2005;18(111):204-211
43. McEntegart A, Capell HA, Creran D, et al. Cardiovascular risk factors, including thrombotic variables, in a population with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2001;40:640-644
44. Chiang EP, Bagley PJ, Selhub J, Nadeau M, Roubenoff R Abnormal vitamin B(6) status is associated with severity of symptoms in patients with rheumatoid arthritis. Am J Med. 2003;114:283-287
45. Choi HK, Hern n MA, SeegerJD, Robins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet. 2002;359:1173-1177
46. Gonz lez-Juanatey C, Gonz lez-Gay MA, Llorca J, et al. HLA-DRB1 status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis. AmJ Med. 2003;1(114):647-652
47. Goodson NJ, SilmanAJ, Pattison DJ, et al. Traditional cardiovascular risk factors measured prior to the onset of inflammatory polyarthritis.Rheumatology (Oxford). 2004;43:731-736
48. Goodson NJ, Farragher TM, Symmons DP. Rheumatoid factor, smoking, and disease severity: associations with mortality in rheumatoid arthritis.J Rheumatol. 2008;35:945-949
49. HootmanJM, Macera CA, Ham SA, Helmick CG, Sniezek JE. Physical activity levels among the general US adult population and in adults with and without arthritis. Arthritis Rheum. 2003;15(49):129-135
50. Carnethon MR, Gulati M, Greenland P. Prevalence and cardiovascular disease correlates of low cardiorespiratory fitness in adolescents and adults.JAMA 2005;21(294):2981-2988
51. Panoulas VF, Metsios GS, Pace AV, et al. Hypertension in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1286-1298
52. Panoulas VF, Douglas KM, Milionis HJ, et al. Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis.Rheumatology (Oxford).2007;46:1477-1482
53. Primatesta P, Poulter NR. Improvement in hypertension management in England: results from the Health Survey for England 2003.J Hypertens. 2006;24:1187-1192
54. Doran M. Rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: evidencefor an association?. J Rheumatol. 2007;34:460-462
55. Sattar N, McInnes IB. Vascular comorbidity in rheumatoid arthritis:potential mechanisms and solutions. Curr Opin Rheumatol. 2005;17:286-292
10
56. Gonzalez A, Maradit-Kremers H, Crowson CS, et al. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients?. Ann Rheum Dis. 2008;67:64-69
57. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, HallsH, EmbersonJR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis?Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006;3(332):1302-1308
58. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;4(296):1633-1644
59. Solomon SD. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk. Curr Opin Cardiol. 2006;21:613-617
60. Moreland LW, O’Dell JR. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis: back to the future?. Arthritis Rheum. 2002;46:2553-2563
61. Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, Ballman KV, Gabriel SE. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2005;52:722-732
62. Hafström I, Rohani M, Deneberg S, Wrnert M, Jogestrand T, Frosteg rdJ. Effects of low-dose prednisolone on endothelial function, atherosclerosis, and traditional risk factors for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis—a randomized study. J Rheumatol. 2007;34(September (9)):1810-1816
63. Hochberg MC, Johnston SSJohn AK. The incidence and prevalence of extra-articular and systemic manifestations in a cohort of newly-diagnosed patients with rheumatoid arthritis between 1999 and 2006. Curr Med Res Opin 2008;24(February (2)):469-480
64. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther. 2008;10:R30
65. Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug use and risk of hospitalization for congestive heart failure in rheumatoid arthritis.Rheumatology (Oxford).2005;44(May (5)):677-680
66. Jacobsson LT, Turesson C, Gülfe A, et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis.J Rheumatol. 2005;32(July (7)):1213-1218
67. Jacobsson LT, Turesson C, Nilsson JA, et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66:670-675
68. Anker SD, CoatsAJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol. 2002;86:123-130
69. Hürlimann D, Forster A, Noll G, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002;22(106):2184-2187
70. Mäki-Petäjä KM, Hall FC, Booth AD, et al. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Circulation. 2006;12(114):1185-1192
71. Gonzalez-Gay MA, De Matias JM, Gonzalez-Juanatey C, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2006;24:83-86
72. Del Porto F, Laganá B, Lai S, et al. Response to anti-tumour necrosis factor alpha blockade is associated with reduction of carotid intima-media thickness in patients with active rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007;46:1111-1115
73. Bryl E, Vallejo AN, Matteson EL, WitkowskiJM, Weyand CM, Goronzy JJ. Modulation ofCD28 expression with anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2005;52:2996-3003
74. Mäki-Petäjä KM, Booth AD, Hall FC, et al. Ezetimibe and simvastatin reduce inflammation, disease activity, and aortic stiffness and improve endothelial function in rheumatoid arthritis.J Am Coll Cardiol. 2007;28(50):852-858
75. Charles-Schoeman C, Khanna D, Furst DE, et al. Effects of high-dose atorvastatin on antiinflammatory properties of high density lipoprotein in patients with rheumatoid arthritis: a pilot study. J Rheumatol. 2007;341459-341464
76. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial ofAtorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;363:2015-2021
77. Van Doornum S, Jennings GL, Wicks IP. Reducing the cardiovascular disease burden in rheumatoid arthritis. Med J Aust. 2006;184:287-290
