CC BY
157
82. Bemiller C.R., Pepine C.J., Rogers A.K. Long-term observations in patients with angina and normal coronary arteriograms. Circulation. 1973 J; 47(1): 36—43.
83. Hirota Y., Ohnaka H., Tsuji R. et al. Excellent prognosis of Japanese patients with chest pain and normal or nearly normal coronary arter-ies-2- to 13-year follow-up of 274 patients after coronary cineangi-ography. Jpn. Circ. J. 1994; 58(1): 43—8.
84. Hochman J.S., Tamis J.E., Thompson TD. et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes: global use of strategies to open occluded coronary arteries in acute coronary syndromes lib investigators. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 226—32.
85. Glaser R., Herrmann H.C., Murphy S.A. et al. Benefit of an early invasive management strategy in women with acute coronary syn-
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 2016 УДК 616/72-002.77-039-06:616.1
dromes. J.A.M.A. 2002; 288: 3124—9.
86. Krumholz H.M., Douglas P.S., Lauer M.S., Pasternak R.C. Selection of patients for coronary angiography and coronary revascularization early after myocardial infarction: is there evidence for a gender bias? Ann. Intern. Med. 1992; 116: 785—90.
87. Diver D.J., Bier J.D., Ferreira P.E. et al. Clinical and arteriographic characterization of patients with unstable angina without critical coronary arterial narrowing (from the TIMI-IIIA Trial) Am. J. Cardiol. 1994; 74: 531—7.
88. Telkova I.L., Wosinska M.A. long-term clinical outcomes of coronary syndrome X according to the 15 years of monitoring. Klin.med 2010; 88(1): 18—22. (in Russian)
Поступила 06.06.16 Принята в печать 21.06.16
Гаспарян А.А., Меньшикова И.В., Каневская М.З.
КОМОРБИДНОСТЬ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119992, Москва
Для корреспонденции: Меньшикова Ирина Вадимовна — д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии лечебного фак. 1; e-mail: ivmenshikova@mail.ru
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) при ревматоидном артрите (РА) занимают первое место в структуре ко-морбидности и смертности. Представлен обзор современных данных о патогенетической общности воспаления и атеросклероза, влиянии традиционных и специфических факторов риска, а также о биомаркерах ССЗ у больных РА. Описаны варианты ССЗ при РА, возможные патогенетические механизмы их развития и способы диагностики и профилактики.
Кл ючевые слова: ревматоидный артрит; атеросклероз; сердечно-сосудистые заболевания; коморбидность; факторы риска.
Для цитирования: Гаспарян А.А., Меньшикова И.В., Каневская М.З. Коморбидность при ревматоидном артрите: особенности течения сердечно-сосудистых заболеваний. Клин. мед. 2016; 94 (10): 745—753. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-745-753
Gasparyan A.A., Men'shikova I.V., Kanevskaya M.Z.
COMORBIDITY IN RHEUMATOID ARTHRITIS: A FOCUS ON CARDIOVASCULAR DISEASES
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
Cardiovascular diseases (CVD) in patients with rheumatoid arthritis (RA) are ranked first in the structure of comorbidity and mortality. This review includes recent data on common pathogenic mechanisms of inflammation and atherosclerosis, the impact of traditional and specific risk factors, biomarkers of CVD in RA patients. Variants of CVD in RA, the possible pathogenic mechanisms of their development and methods of diagnosis and prevention are described. Keywords: rheumatoid arthriti; atherosclerosis; cardiovascular diseases; comorbidity; risk factors. For citation: Gasparyan A.A., Men'shikova I.V., Kanevskaya M.Z. Comorbidity in rheumatoid arthritis: A focus on cardiovascular disease. Klin. med 2016; 94 (10): 745—753. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-10-745-753
For correspondence: Irina V. Men'shikova - MD, PhD, DSc, prof., Dpt. Hospital Therapy, e-mail: ivmenshikova@mail.ru
Received 06.06.16 Accepted 21.06.16
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным воспалительным поражением внутренних органов. Распространенность РА составляет 0,5—2%. Пик начала заболевания приходится на возраст от 30 до 55 лет [1]. Интерес исследователей к коморбидным состояниям при РА обусловлен их влиянием на течение и прогноз самого заболевания, выбор тактики лечения и на качество жизни больных. Сопутствующие заболевания могут появиться до развития РА, в период обострения
или ремиссии, а также могут быть осложнением хронического аутоиммунного воспаления и/или его терапии [2]. В патологический процесс могут вовлекаться миокард, перикард, сердечные клапаны, проводящая система, крупные и мелкие коронарные сосуды [3].
В 2014 г. российскими авторами проведено исследование коморбидных состояний при РА [2], включавшее 200 пациентов в возрасте 55 (46; 61) лет с умеренной и высокой клинической активностью болезни — БЛ828 =3,9 (3,1; 4,9). Сопутствующие заболевания имели 144 (72%) пациента с РА, из которых 44 (30,6%) — одно, 56
(38,9%) — два, 33 (22,9%) — три и 11 (7,6%) — четыре заболевания. Чаще всего встречались артериальная гипертония — АГ (60%), дислипидемия (45%), переломы разной локализации (29,5%) и ишемическая болезнь сердца — ИБС(21%). Инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт наблюдались в 1,5 и 1% случаев соответственно. Сахарный диабет (СД), в основном 2-го типа, выявлен в 7,5% случаев, а остеопороз — в 15,5%. Серьезные инфекционные заболевания (туберкулез) и злокачественные новообразования регистрировались редко (4,5 и 1% соответственно). У 29 (14,5%) пациентов с РА отмечено язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в стадии ремиссии. При этом интерсти-циальных заболеваний легких в данной когорте пациентов не выявлено.
Среди коморбидной патологии у пациентов с РА на первом месте стоят сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вносящие основной вклад в структуру смертности [4]. Высокий риск развития ССЗ (далее — риск ССЗ) только частично объясняется распространенностью традиционных факторов риска, таких как пол, возраст, дислипидемия, АГ, курение, гиподинамия, ожирение и СД; генетические факторы, системное воспаление и лечение РА могут также иметь важное значение. Лекарственная терапия РА может уменьшать риск ССЗ, воздействуя на воспаление, но может оказывать и неблагоприятное воздействие — глюкокортикостероиды, например, ассоциируются с дислипидемией и АГ [5].
За последние два десятилетия отмечается снижение смертности больных РА вследствие совершенствования терапевтических подходов [6], однако смертность от ССЗ у этих больных возрастает, что обусловливает отсутствие разницы в показателях смертности при РА и в общей популяции [7].
Факторы риска
Традиционные факторы риска ССЗ вносят важный вклад в сердечно-сосудистый риск у пациентов с воспалительными заболеваниями суставов (ВЗС). Но РА сам является независимым фактором риска указанных состояний [8]. У пациентов с РА курение, мужской пол и ССЗ в анамнезе представляют пропорционально меньший риск развития ССЗ, чем у населения в целом [8], но это несоответствие происходит из-за наличия дополнительных факторов риска, а не из-за меньшего значения традиционных факторов риска при ВЗС. Даже при учете известных факторов риска необходим тщательный контроль риска ССЗ у пациентов с РА. Существующая медицинская практика в этом отношении явно недостаточна [9].
Многие исследователи показали, что большая часть традиционных факторов риска СЗЗ (СД, гиперлипиде-мия и АГ) встречается у пациентов с РА не чаще, чем в остальной популяции [10], за исключением курения, отмечавшегося чаще у больных РА. Маловероятно, однако, что избыточный риск ССЗ при РА был бы объяснен просто увеличенной распространенностью куре-
ния [11]. По мнению некоторых авторов, традиционные факторы риска могут иметь меньшее значение при РА по сравнению с населением в целом [8], в частности корреляция общего холестерина (ХС) и ХС липопроте-инов низкой плотности (ЛПНП) с риском ССЗ. Повышение этих показателей не связано с увеличением ССЗ при РА. Многие исследования показали, что пациенты с РА и самыми низкими уровнями общего ХС и ХС ЛПНП имеют высокий риск ССЗ. Этиология « липидно-го парадокса» при РА неясна, хотя высказано утверждение об индуцированном воспалением снижении уровня липидов [12].
Генетические факторы
В связях между атеросклерозом и РА генетические факторы играют потенциальную роль. Несколько вариантов полиморфизма связано с субклиническим атеросклерозом и ССЗ [13 —15]. Найдены ассоциации между аллелями общего эпитопа HLA-DRB1* 04 и эндотели-альной дисфункцией [14] или ССЗ [13]. В присутствии общего эпитопа полиморфизм ФНО-308 (rs1800629) предрасполагает пациентов с РА к ССЗ [15]. Полиморфизм, по-видимому, связан с риском ССЗ независимо от наличия традиционных сердечно-сосудистых факторов риска [16, 17]. У пациентов с РА генетический полиморфизм также был связан с дислипидемией [18], АГ [19] и биомаркерами эндотелиальной дисфункции, такими как асимметричный диметиларгинин [20], который обладает способностью ингибировать синтазу оксида азота (NO). Существование корреляции между повышением уровня этого биомаркера в плазме крови и развитием эндотелиальной дисфункции, а также сосудистых осложнений подтверждено во многих эпидемиологических и экспериментальных исследованиях [21].
Воспаление как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях показана прямая связь между степенью воспаления у пациентов с ВЗС и риском ССЗ [22]. Роль воспаления в патогенезе атеросклероза и быстрой прогрессии ИБС за последние 20 лет доказана многими экспериментальными и клиническими исследованиями [23]. Связь была впервые установлена в общей популяции, где уровень C-реактивного белка (СРБ) был ассоциирован с сердечно-сосудистым риском [24]. У больных с ВЗС маркеры активного воспаления, включая уровень СРБ, СОЭ, количество пораженных суставов и оценку активности заболевания, были также связаны с сердечно-сосудистым риском [13, 25]. ВЗС и атеросклероз считаются воспалительными состояниями, при которых механизмы формирования, прогрес-сирования, нестабильности и разрыва атеросклероти-ческой бляшки напоминают механизмы, наблюдаемые при синовите [26].
Действие традиционных факторов риска ССЗ может усиливаться при наличии системного воспаления. В исследованиях [27, 28] показано, что для действия
воспалительных факторов необходимо наличие и традиционных факторов риска.
Исследования на животных продемонстрировали, что атеросклероз причинно-следственно связан с регуляцией воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкин (ИЛ)1р, ИЛ-6, ИЛ-17, и других факторов, также являющихся ключевыми в патогенезе РА [29—31]. Пациенты с РА и высокими показателями системного воспаления имели более быструю скорость прогрессии атеросклероза [27], однако цитокины не всегда являются предикторами атеросклероза или его прогрессии [32].
Пути, по которым ревматическое воспаление ускоряет развитие атеросклероза, не вполне ясны. Воспаление нарушает равновесие между продукцией N0 и других факторов, что приводит к эндотелиальной дисфункции, в свою очередь связанной с атеросклерозом [33]. Структурные изменения, обусловленные выраженным атеросклерозом, могут быть оценены путем измерения толщины комплекса интима — медиа в сонной артерии [5] при каротидной ультрасонографии. У пациентов с РА по сравнению с пациентами без РА комплекс интима — медиа в сонной артерии утолщен, что в свою очередь связано с более высоким риском ССЗ [34].
Важную роль в частоте ССЗ играет состав атеро-склеротических бляшек. У пациентов с РА и отсутствием в анамнезе ССЗ по сравнению с пациентами без РА бляшки в коронарных артериях встречаются чаще (71% против 45%), они более выражены и склонны к разрывам [35], особенно при активности заболевания [35]. Бляшки у пациентов с высокой активностью РА более нестабильны, чем у больных РА в стадии клинической ремиссии [36]. По сравнению с пациентами без РА у пациентов с РА исход острого коронарного синдрома (ОКС) был хуже: отмечены повышение смертности и ранние рецидивы ИМ [37]. У пациентов с ВЗС риск развития ИМ после разрыва бляшки выше, чем у пациентов без ВЗС вследствие гиперкоагуляции [38]. Иммунная система и система коагуляции тесно связаны между собой [38]: воспалительные цитокины индуцируют экспрессию тканевого фактора, ингибируют систему протеина С, действуют в качестве ингибиторов фибринолиза. Адгезия и агрегация тромбоцитов также важны в процессах, происходящих в дебюте развития ИМ после разрыва бляшки [39].
Высокая частота ССЗ может быть опосредована несколькими механизмами: 1) пациенты с РА могут иметь большую выраженность атеросклероза на всем протяжении артериального русла, и ССЗ развиваются в более раннем возрасте; 2) преимущественная аккумуляция атеросклеротических бляшек в анатомических местах с высоким риском ССЗ; 3) пациенты с РА могут иметь похожую выраженность атеросклероза по сравнению с таковой в общей популяции, но по составу бляшки более склонны к разрывам. Интересно, что в литературе имеются данные, поддерживающие все три указанных выше механизма [40]. Количество кальция в коронар-
ных артериях четко коррелирует с прямым измерением выраженности бляшек (при эндоваскулярном ультразвуковом ультрасонографическом исследовании или катетеризации коронарных артерий), что является предиктором будущих ССЗ [41]. Во многих исследованиях у пациентов с РА даже после поправки на неоднородные демографические показатели и факторы риска ССЗ обнаруживали значительно более высокий уровень кальция в коронарных артериях по сравнению с остальной популяцией [42]. Наличие каротидных бляшек связано с 2—4-кратным повышением частоты ОКС, зависящим от уни- или билатерального расположения бляшек [43]. «Качество» атеросклеротических бляшек может также играть роль в развитии ССЗ. Гистопатологическое исследование аутопсии коронарных артерий у пациентов с РА по сравнению с остальной популяцией продемонстрировало более высокий уровень воспаления и нестабильности бляшек при РА [44] даже при сходной выраженности бляшек.
Биомаркеры
На протяжении многих лет проводились исследования определенных биомаркеров, их способности быть предикторами сердечно-сосудистого риска в популяции [5]. Биомаркеры включали генетические факторы, маркеры воспаления и эндотелиальной функции. Например, уровни остеопротегерина (также известного как 11В член надсемейства рецептора ФНО) и ан-гиопоэтина-2 связаны с наличием ССЗ у больных РА, возможно через связь с эндотелиальной активацией и каротидным атеросклерозом [45, 46]. Натрийуретиче-ский пептид В-типа также служит маркером сердечно-сосудистого риска при РА [47]. Сывороточный уровень мочевой кислоты ассоциирован с АГ, нарушением функции почек и ССЗ у пациентов с РА, в общей популяции, в других группах риска, но остается неясным, отражают ли они специфические патогенные пути или являются эпифеноменами [48]. Микроальбуминурия [49] и средний объем тромбоцитов [50] связаны с АГ у пациентов с РА, но полезность этих факторов в прогнозировании сердечно-сосудистого риска неизвестна. Потенциальными биомаркерами кумулятивного воспалительного поражения сосудов и ССЗ при РА являются асимметричный и симметричный диметиларгинин [51].
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при ревматоидном артрите
ССЗ являются основной причиной смерти пациентов с РА [52]. ИМ и инсульт при РА встречаются в более раннем возрасте, чем в общей популяции. В мета-анализе 24 когортных исследований у пациентов с РА смертность от ССЗ была на 50% выше, чем в остальной популяции [53]. В другом метаанализе частота ССЗ у пациентов с РА оказалась на 48% [относительный риск — ОР 1,48, 95% доверительный интервал — ДИ 1,36—1,62] выше по сравнению с таковым в общей популяции [54]. Результаты голландского проспективно-
го исследования когорты больных РА свидетельствуют о повышении частоты ССЗ при РА примерно в 2 раза, сходном с показателем у пациентов с СД [55]. Эти данные подтверждены результатами датского исследования об ускоренном развитии атеросклероза при РА и СД [56].
Особенности ишемической болезни сердца при ревматоидном артрите
Хронические ВЗС, в том числе РА, связаны с повышенным риском преждевременного развития ИБС и инсульта [57]. Пациенты с РА реже страдают стенокардией в дебюте ИБС (ОР 0,58, 95% ДИ 0,34—0,99), чаще — безболевой ишемией миокарда (ОР 5,86, 95% ДИ 1,29—26,64) по сравнению с общей популяцией, при этом реже обнаруживаются типичные ЭКГ-признаки ишемии миокарда [58]. Различия в клинической манифестации ССЗ могут подчеркивать важность настороженности в отношении ИБС у этих пациентов.
Возможный патогенез развития коронарной микроваскулярной дисфункции
Воспаление может нарушать функцию микроцир-куляторного русла и регуляторные механизмы миокар-диального кровотока, которые вносят вклад в развитие ишемии миокарда и ССЗ [59]. Система коронарных артерий сердца в целом включает 3 части, имеющие разные функции: крупные эпикардиальные коронарные артерии (диаметр сосудов от 500 мкм до 5 мм), выполняющие емкостную функцию и оказывающие небольшое сопротивление кровотоку; преартериолы (диаметр от 100 до 500 мкм) и артериолы (диаметр менее 100 мкм); последние представляют собой коронарное микроциркуляторное русло, дисфункция которого может рассматриваться как независимый предиктор ССЗ [60]. Согласно классификации P. Camici и F. Crea [61], существует 4 типа коронарной микроциркулятор-ной дисфункции. В клинической практике [59] можно оценить коронарную микроциркуляторную функцию, используя допплеровскую эхокардиографию, магнитно-резонансную томографию сердца и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).
Стенокардия при интактных коронарных артериях
Традиционные факторы риска, инсулинорезистент-ность и дефицит эстрогенов (у женщин) вносят вклад в развитие коронарной микроциркуляторной дисфункции у пациентов [62]. Системное воспаление также предложено в качестве патогенетического механизма в этой ситуации. A. Recio-Mayoral и соавт. [62] у пациентов с болью в грудной клетке и интактными коронарными артериями при ангиографии показали, что у больных с высоким уровнем СРБ имелось более выраженное нарушение резерва коронарного кровотока и больше ЭКГ-признаков ишемии во время приема аде-нозина, чем у пациентов с низким уровнем СРБ, что позволяет предположить определенную роль воспаления
в регуляции коронарной микроциркуляции. P. Tondi и соавт. [63] продемонстрировали обратное взаимоотношение между нарушенным поток-опосредованным расширением и концентрацией СРБ, предполагая, что субклиническое воспаление может способствовать нарушению действия эндотелийзависимого вазодилата-тора у таких пациентов.
Инфаркт миокарда и ишемия миокарда
У пациентов с РА по сравнению со здоровыми людьми риск развития ИМ выше (примерно на 68%), чем риск развития цереброваскулярных событий (примерно на 41%) [64]. РА ассоциируется с 2—3-кратным риском развития ИМ [65] и, согласно метаанализу исследований с участием 111 758 пациентов, пациенты с РА имеют стандартизованное отношение сердечно-сосудистой смертности 1,5 (95% ДИ 1,4—1,6) по сравнению с общей популяцией [53]. Коронарная микроциркуля-торная дисфункция, ведущая к ишемии миокарда, ассоциирована с хроническим воспалением у пациентов с хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями (ХВРЗ) без признаков обструктивной ИБС [66]. На ранних стадиях ХВРЗ провоспалитель-ные молекулы способствуют развитию эндотелиаль-ной дисфункции путем уменьшения синтеза и биодоступности NO и оказывают метаболическое влияние на жировую ткань, скелетные мышцы и печень и повышают частоту традиционных факторов риска, а именно дислипидемии, инсулинорезистентности и ожирения [67]. Более того, продемонстрировано, что хроническое воспаление может изменять молекулярную структуру липопротеинов, индуцируя формирование маленьких, плотных, проатерогенных ЛПНП, которые могут регулировать продукцию NO и активных форм кислорода, вносящих вклад в эндотелиальную дисфункцию. Важно, что у пациентов с РА существует связь между высокой концентрацией СРБ и низким уровнем липопроте-инов высокой плотности [68].
V.Vaccarino и соавт. [69] обследовали 268 бессимптомных монозиготных мужчин и дизиготных близнецов, у которых определяли резерв коронарного кровотока по ПЭТ, биомаркеры воспаления в плазме и активацию эндотелиальных клеток. Независимо от факторов риска ИБС близнецы с низким резервом коронарного кровотока имели большее количество лейкоцитов и повышенные показатели СРБ, ИЛ-6 и внутриклеточной молекулы адгезии 1, но невысокие показатели молекулы адгезии сосудистых клеток 1. Показано, что даже у бессимптомных пациентов коронарная микроцирку-ляторная дисфункция, определяемая как уменьшение (менее 2,5) резерва коронарного кровотока, связана с системным воспалительным ответом. Оксидативный стресс играет ключевую роль в воспалении и повреждении тканей при разных клинических состояниях, включая ХВРЗ [59]. Недавно было показано, что гипоксия эндотелиальной ткани ведет к формированию активных форм кислорода через белки №хО3а и субъ-
единицу HIF1A пути. Повышенный уровень активных форм кислорода стимулирует активность FoxO3a, который в свою очередь увеличивает продукцию проапоп-тотических белков, таких как Bim и Bax, и уменьшает образование антиапоптотических белков, т.е. Bcl-xL и Bcl-2, помогая апоптотическим механизмам поражать эндотелиальные клетки микроциркуляторного русла сердца [70]. Увеличение количества CD4+ CD28null T-клеток имеет место при некоторых заболеваниях с хроническим воспалением, включая РА, когда почти у 1/3 пациентов отмечается его увеличение, что прямо коррелирует с тяжестью заболевания. В литературе относительно этого представлены неоднозначные результаты [59]. Высказано предположение о том, что эти клетки играют роль при атеросклерозе и ОКС [71].
У пациентов с РА выявлено усиление продукции ИЛ-ф в моноцитах ex vivo вследствие активации воспаления, что предполагает альтернативную роль моноцитов в патогенезе этих болезней [59]. Недавно была показана положительная корреляционная связь между количеством моноцитов специфического воспалительного субтипа (CD14hiCD16+) и субклиническим атеросклерозом при РА [72].
A. Recio-Mayoral и соавт. [73], используя ПЭТ, продемонстрировали наличие коронарной микроциркуля-торной дисфункции при ангиографии у пациентов с РА без распространенных сердечно-сосудистых факторов риска или эпикардиальной ИБС. O. Ciftci и соавт. [74] показали нарушение резерва коронарного кровотока при трансторакальной эхокардиографии и увеличение толщины каротидного комплекса интима—медиа у больных РА, в то время как M. Turiel и соавт. [75] сообщили об отрицательном влиянии асимметричного диметиларгинина на резерв коронарного кровотока при трансторакальной эхокардиографии после дипири-дамолового стресса.
Ишемический инсульт
Согласно датскому исследованию 2012 г. с участием 18 247 пациентов с РА, которые находились под наблюдением в среднем 4,8 года, они по сравнению с пациентами без РА имеют на 30% более высокий риск ишемического инсульта, а также на 40% более высокий риск развития фибрилляции предсердий [76]. В другом исследовании, включавшем 269 пациентов с РА, отношение шансов при ишемическом инсульте составляло 2,66, а тяжесть РА и АГ положительно коррелировала с риском ишемического инсульта [77]. Канадские исследователи показали, что у пациентов с РА частота ишемического инсульта в 2 раза выше показателей для населения в целом. Абсолютное повышение риска ише-мического инсульта составило 2,4 на 1000 человеко-лет [77]. Метаанализ 111 758 пациентов с РА обнаружил 50% повышение риска смерти от инсульта по сравнению с общей популяцией [78]. Патогенетический механизм ишемического инсульта при РА сложен и до конца не ясен. Воспалительные маркеры, такие как СОЭ, корре-
лируют с повышенным риском ишемического инсульта у пациентов с РА [68]. Наличие АГ и СД повышает риск ишемического инсульта (коэффициенты риска 2,81 и 2,23 соответственно) [79]. Считается, что комбинация традиционных и нетрадиционных факторов риска вносит вклад в риск ишемического инсульта у пациентов с РА. Модифицирующие заболевание препараты снижают риск ишемического инсульта, в частности один год лечения метотрексатом связан с 11% снижением риска ишемического инсульта [79]. Более длительный прием антагонистов ФНОа также снижает риск всех ССЗ [79]. Использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ингибиторов циклооксигеназы-2 умеренно повышает риск ССЗ [80]. Вместе с тем после поправки на возраст, пол и социально-экономический статус коэффициент риска ишемического инсульта у пациентов с РА, принимавших ингибиторы циклоокси-геназы-2, составил 1,154, а после поправки других факторов (включая антагонисты ФНОа, модифицирующие болезнь препараты и использование глюкокортикосте-роидов) — 1,106 [81]. Следовательно, за исключением рофекоксиба, терапия НПВС у пациентов с РА не вносит добавочный эффект в риск ишемического инсульта. Влияние глюкокортикостероидов на этот показатель остается неясным [77].
Застойная сердечная недостаточность
Пациенты с РА имеют высокий риск миокардиаль-ной дисфункции и явной сердечной недостаточности (СН), которая встречается в 2 раза чаще, чем в общей популяции [82]. В исследовании P. Nicola и соавт. [82] у большинства позитивных в отношении ревматоидного фактора пациентов с РА по сравнению с показателями у здоровых обследованных контрольной группы отмечалось повышение риска развития застойной СН на 87%, но существует ли такой уровень риска в современных когортах больных РА, остается неясным.
Повышенный риск СН у пациентов с РА хорошо описан [83]. После поправки на возраст, пол, ИБС и традиционные факторы риска у пациентов с РА риск развития СН был почти в 2 раза выше, чем у пациентов без РА (ОР 1,87, 95% ДИ 1,47—2,39). Высокая частота СН отмечена во всех возрастных группах, но чаще встречалась у женщин по сравнению с мужчинами (ОР 1,9, 95% ДИ 1,4—2,5 против ОР 1,3 95% ДИ 0,9—2,0) [82]. СН у пациентов с РА чаще обусловлена диастолической дисфункцией (по сравнению с общей популяцией). После поправки на возраст, пол и ИБС показано, что пациенты с РА в 2 раза чаще имеют сохранную фракцию выброса (ОР 1,9, 95% ДИ 0,98—3,67) [84]. СН со сниженной фракцией выброса при РА чаще встречается у мужчин (ОР 3,7, 95% ДИ 1,8—7,7) [85]. Диастолическая дисфункция является предиктором СН независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, включающих возраст, АГ, СД и ИБС (ОР 1,81, 95% ДИ 1,01—3,48) [86]. Популяционные исследования СН у пациентов с РА показали, что по сравнению с пациентами
без РА у них реже встречаются одышка при физической нагрузке, ортопноэ или пароксизмальная ночная одышка, но чаще выслушиваются хрипы и реже отмечается повышенное артериальное давление [84].
Исследование J. Davis и соавт. [84] показало, что после дебюта СН у пациентов с РА по сравнению с пациентами без РА риск смерти был в 2,39 раза выше в течение 30 дней и в 2,02 раза выше в течение 1 года. Пациенты с РА и СН по сравнению с пациентами без РА реже получают терапию ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента (15% против 30%) и ß-блокаторами (10% против 23%), а прогноз у них хуже со значительно более высоким показателем смертности [84].
Артериальная гипертензия
АГ — наиболее частое коморбидное состояние при РА, что связано с активностью основного заболевания, приемом НПВС, глюкокортикостероидов, БПВП. Частота АГ при РА варьирует от 18 до 70,5% [87], что обусловлено различием больных по возрасту, сравнением амбулаторных и стационарных пациентов, использованием различных критериев диагностики АГ.
По нашим данным, частота АГ у больных РА составила 42%, она являлась наиболее частым коморбидным заболеванием. Во всех случаях АГ выявлялась у пациентов, заболевших РА в возрасте старше 50 лет, однако в процессе длительного наблюдения почти у половины пациентов АГ развилась уже на фоне РА. Ее причиной были длительная терапия НПВП, избыточная масса тела, в ряде случаев с формированием метаболического синдрома, мочекаменная болезнь, применение противоревматических препаратов, способных провоцировать повышение артериального давления [88].
Аритмии
Пациенты с РА имеют высокий риск смерти по сравнению с общей популяцией, со стандартизованным отношением смертности приблизительно 2 [89]. ССЗ являются причиной примерно половины случаев преждевременной смерти в этой группе пациентов [89]. Высокая заболеваемость злокачественными аритмиями может объяснить, по крайней мере частично, высокую смертность, наблюдаемую при РА [90]. Известно, что и ИБС, и СН значительно чаще встречаются у пациентов с РА, чем в общей популяции (в 1,5—2 раза) [91]. Эти заболевания вносят значительный вклад в смертность при РА [79], а структурные модицификации, характеризующие поражение сердца, могут способствовать аритмо-генному риску при РА. ИБС и СН четко ассоциированы с развитием угрожающих жизни аритмий и внезапной сердечной смерти (ВСС) в общей популяции. Первые данные о том, что риск ВСС у пациентов с РА достаточно высокий, имеют почти 10-летнюю давность [89], но информация относительно риска развития аритмий у этих пациентов относительно невелика и разрозненна.
Внезапная сердечная смерть и желудочковые аритмии. В крупном популяционном когортном ис-
следовании находились под наблюдением в среднем в течение 15 лет 603 пациента с РА и 603 пациента без РА. У пациентов с РА по сравнению с пациентами без РА в 2 раза чаще отмечалась ВСС (ОР 1,94, 95% ДИ 1,06—3,55), после поправки на возраст, пол, курение, индекс массы тела и наличие или отсутствие СД и АГ. Следовательно, общая ВСС за 30 лет наблюдения с поправкой на конкурирующий риск смерти от другой причины, составляла 6,7% в когорте пациентов с РА против 3,8% в когорте без РА [89]. Точная распространенность и тяжесть желудочковых аритмий при РА неизвестна. В действительности, только в трех проведенных до 2000 г. исследованиях с суточным монито-рированием ЭКГ анализ этих показателей показал во многом противоречивые результаты. В общей популяции два хорошо известных фактора риска угрожающих жизни аритмий, таких как сердечно-сосудистая автономная дисфункция и нарушения желудочковой репо-ляризации (интервал QT) [92], часто представлены при РА и значимо ассоциированы с тяжестью заболевания и воспалительными маркерами [93]. Ряд нейрогу моральных и молекулярных изменений миокарда присущи ассоциированному с РА высокому риску ССЗ, что может частично объяснить не только повышенную частоту ССЗ, но и повышенную смертность при РА [94].
Увеличивается число данных о том, что воспаление играет ключевую роль в патогенезе фибрилляции предсердий (ФП), и крупные проспективные когорт-ные исследования определили связь между системным воспалением и частотой ФП также после поправки на традиционные факторы риска [95]. Поскольку РА является хроническим воспалительным заболеванием, отягощенным высоким риском ИБС, СН и инсульта по сравнению с общей популяцией [78], возрос интерес к потенциальной связи между РА и ФП. В датском продольном исследовании с участием более 4 млн пациентов, включая около 18 тыс. пациентов с РА, приблизительно у 150 тыс. пациентов (774 пациента с РА) диагностирована ФП. Частота ФП была примерно на 40% выше, чем в общей популяции (скорректированный показатель заболеваемости 1,41, 95% ДИ 1,31—1,51). Риск был частично снижен при использовании сердечно-сосудистых препаратов и коморбидность была пересмотрена за время наблюдения [76].
Другие сердечно-сосудистые заболевания
Классические сердечно-сосудистые осложнения РА, такие как перикардит и эндокардит, или развитие амилоидоза при длительном сроке болезни редки и в настоящее время чаще протекают бессимптомно [96], хотя при эхокардиографическом исследовании частота диагностики перикардита у больных РА возрастает. Улучшение методик визуализации сердца позволило определить, что микроваскулярное заболевание и миокардит (зарегистрированная посмертно частота 11— 50%) [97] достаточно часты, особенно в активной фазе заболевания [98]. Другие проявления, такие как там-
понада сердца или констриктивный перикардит, очень редки [97].
Ведение пациентов с коморбидными заболеваниями
В настоящее время в кардиологических рекомендациях нет никаких доказательств в пользу визуализации сосудов или функциональных тестов для пациентов с РА без кардиальных симптомов или определенных нарушений на ЭКГ [99]. Ни одна из шкал оценки риска ССЗ не подходит для пациентов с РА. Пациентам со средним или низким риском ССЗ, но с активным РА (серопозитивность или продолжительное заболевание или резистентность к терапии) можно рекомендовать вторую стадию визуализации для определения атеросклероза. В основе ведения таких пациентов лежит 3 принципа: фармакологическое и нефармакологическое воздействие на факторы риска и строгий контроль за активностью заболевания. Но риск ССЗ у пациентов с РА до сих пор не полностью признан, и эти пациенты получают профилактические меры реже, чем население в целом [5].
Изменение образа жизни должно быть первым шагом в снижении сердечно-сосудистого риска, пациентам следует рекомендовать бросить курить и регулярно заниматься физической культурой. Показано, что физические упражнения имеют ряд преимуществ для сердечно-сосудистой системы у больных с РА [100]. Развитие синтетических и биологических базисных противоревматических препаратов привело к существенному сокращению постоянного применения НПВС и селективных ингибиторов циклооксигена-зы-2 при РА, но эти препараты по-прежнему играют важную роль в лечении заболевания. Использование НПВС и коксибов связано с сердечно-сосудистым риском в общей популяции. Анализ подгрупп определил пациентов с РА в качестве группы риска по ССЗ [101], но только в сочетании с использованием рофекоксиба и вальдекоксиба, которые выведены с рынка. Систематический обзор и метаанализ [102], опубликованный в 2015 г., выявил сердечно-сосудистый риск у пациентов с ВЗС, в значительной степени связанный с использованием рофекоксиба, а не НПВС или целекоксиба. Следует отметить, что лечение НПВП и коксибами может быть полезным у многих пациентов с РА за счет уменьшения воспаления и улучшения физической активности. Риски и преимущества, вытекающие при приеме этой группы препаратов у пациентов с ВЗС, требуют дальнейшего уточнения.
Заключение
Дальнейшее изучение патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом позволит определить новые подходы к профилактике и лечению таких пациентов. Существующие модели оценки сердечно-сосудистого риска у них недостаточно точны. Предстоит оценить роль противоревматической терапии, фармакологического контроля традиционных
факторов риска и изменения образа жизни в потенциальном снижении сердечно-сосудистого риска при воспалительных заболеваниях суставов. Систематический скрининг на сердечно-сосудистый риск и координация помощи пациентам между ревматологами, терапевтами, кардиологами и врачами скорой помощи крайне важны для оптимального лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. в REFERENCES)
1. Насонов Е.Л. (ред.) Ревматология: клинические рекомендации. 2-е изд., Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2010.
2. Панафидина Т.А., Кондратьева Л.В., Герасимова Е.В. и др. Ко-морбидность при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2014; 52(3): 283—9.
21. Родионов Р.Н., Блохин И.О., Галагудза М.М., Шляхт о Е.В., Лентц С.Р. Асимметричный диметиларгинин и его роль в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Артериальная гипертензия. 2008; 14(4): 306—14. 88. Каневская М.З. Варианты прогрессирования и исходы ревматоидного артрита (по результатам 25-летнего проспективного наблюдения). Дисс. ... д-ра мед. наук, М., 1999.
REFERENCES
1. Nasonov E.L. (ed.), Rheumatology: clinical guidelines. 2-e Izd., Moscow: GEOTAR-Media. 2010. (in Russian)
2. Panafidina T.A., Kondratieva L.V., Gerasimova E.V. et al. Comorbidity in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014; 52(3): 283—9. (in Russian)
3. Prasad M., Hermann J., Gabriel S.E., Weyand C.M., Mulvagh S., Mankad R. et al. Cardiorheumatology: cardiac involvement in systemic rheumatic disease. Nat. Rev. Cardiol. 2015; 12: 168—76.
4. Avina-Zubieta J.A., Thomas J., Sadatsafavi M., Lehman A.J., Lacaille D. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71: 1524—9.
5. Nurmohamed M.T., Heslinga M., Kitas G.D. Cardiovascular comorbidity in rheumatic diseases. Nat. Rev. Rheumatol. Advance online publication 18 August 2015; D0I:10.1038/nrrheum. 2015.112.
6. Markusse I.M. et al. Mortality in a large cohort of patients with early rheumatoid arthritis that were treated-to-target for 10 years. Arthr. and Rheum. 2014; 66: S359.
7. Widdifield J. et al. Trends in excess mortality among patients with rheumatoid arthritis in Ontario, Canada. Arthr. Care Res. (Hoboken) http://dx.doi.org/10.1002/acr.22553.
8. Gonzalez A., Maradit Kremers H., Crowson C.S. et al. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients? Ann. Rheum. Dis. 2008; 67(1): 64—9.
9. Chung C.P., Giles J.T., Petri M. et al. Prevalence of traditional modifiable cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis: comparison with control subjects from the multiethnic study of atherosclerosis. Semin. Arthr. Rheum. 2012; 41(4): 535—44.
10. del Rincon I.D., Williams K., Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthr. and Rheum. 2001; 44(12): 2737—45.
11. del Rincon I., Freeman G.L., Haas R.W. et al. Relative contribution of cardiovascular risk factors and rheumatoid arthritis clinical manifestations to atherosclerosis. Arthr. and Rheum. 2005; 52(11): 3413—23.
12. Myasoedova E., Crowson C.S., Kremers H.M. et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(3): 482—7.
13. Gonzalez-Gay M.A. et al. HLA-DRB1 and persistent chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2007; 57: 125—32.
14. Gonzalez-Juanatey C. et al. HLA-DRB1 status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis. Am. J. Med. 2003; 114: 647—52.
15. Rodríguez-Rodríguez L. et al. TNFA-308 (rs1800629) polymorphism is associated with a higher risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2011; 216: 125—30.
16. Palomino-Morales R. et al. A1298C polymorphism in the MTHFR gene predisposes to cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther. 2010; 12: R71.
17. López-Mejías R, et al. NFKB1—94ATTG ins/del polymorphism (rs 28362491) is associated with cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2012: 224: 426—9.
18. Toms T. et al. Apolipoprotein E gene polymorphisms are strong predictors of inflammation and dyslipidemia in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2012; 39: 218—25.
19. Panoulas V.F. et al. Transforming growth factor-01 869T/C, but not interleukin-6-174G/C, polymorphism associates with hypertension in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2009; 48: 113—8.
20. Dimitroulas T. et al. Relationship between dimethylarginine di-methylaminohydrolase gene variants and asymmetric dimethylar-ginine in patients with rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2014; 237: 38—44.
21. Rodionov R.N., Blokhin I.O., Galagudza M.M., Shlakhto E.V., Lentz S.R. Asymmetric dimethylarginine and its role in the etiology and pathogenesis of cardiovascular diseases. Arterial'naya gipertenziya. 2008; 14(4): 306—14. (in Russian)
22. Gargiulo P., Marsico F., Parente A., Paolillo S., Cecere M., Casaretti L. et al. Ischemic heart disease in systemic inflammatory diseases. An appraisal. Int. J. Cardiol. 2014; 170: 286—90.
23. Mason J.C., Libby P. Cardiovascular disease in patients with chronic inflammation: mechanisms underlying premature cardiovascular events in rheumatologic conditions. Eur. Heart. J. 2015; 36: 482—9.
24. Kaptoge S. et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet. 2010; 375: 132—40.
25. Rho Y.H. et al. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2009; 61: 1580—5.
26. Sattar N., McCarey D.W., Capell H., McInnes I.B. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation. 2003; 108: 2957—63.
27. del Rincon I., Polak J.F., O'Leary D.H. et al. Systemic inflammation and cardiovascular risk factors predict rapid progression of atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2015; 74(6): 1118—23.
28. Giles J.T., Post W.S., Blumenthal R.S. et al. Longitudinal predictors of progression of carotid atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthr. & Rheum. 2011; 63(11): 3216—25.
29. Ohta H., Wada H., Niwa T. et al. Disruption of tumor necrosis factor-alpha gene diminishes the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis. 2005; 180(1): 11—7.
30. Smith E., Prasad K.M., Butcher M. et al. Blockade of interleukin-17A results in reduced atherosclerosis in apolipoproteinE-deficient mice. Circulation. 2010; 121(15): 1746—55.
31. Devlin C.M., Kuriakose G., Hirsch E. et al. Genetic alterations of IL-1 receptor antagonist in mice affect plasma cholesterol level and foam cell lesion size. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002; 99(9): 6280— 85.
32. Arts E.E., Fransen J., den Broeder A.A. et al. The effect of disease duration and disease activity on the risk of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis patients. Ann. Rheum. Dis. 2015; 74(6): 998— 1003.
33. Lerman A., Zeiher A.M. Endothelial function: cardiac events. Circulation. 2005; 111: 363—8.
34. Gonzalez-Juanatey C., Llorca J., Martin J., Gonzalez-Gay M.A. Carotid intima-media thickness predicts the development of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Semin. Arthr. Rheum 2009; 38: 366—71.
35. Karpouzas G.A. et al. Prevalence, extent and composition of coronary plaque in patients with rheumatoid arthritis without symptoms or prior diagnosis of coronary artery disease. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73: 1797—804.
36. Semb A.G. et al. Carotid plaque characteristics and disease activity in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2013; 40: 359—68.
37. Douglas K.M. et al. Excess recurrent cardiac events in rheumatoid arthritis patients with acute coronary syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 348—53.
38. Zoller B., Li X., Sundquist J., Sundquist K. Autoimmune diseases and venous thromboembolism: a review of the literature. Am. J. Car-diovasc. Dis. 2012; 2: 171—83.
Reviews and lectures
39. Gasparyan A.Y., Stavropoulos-Kalinoglou A., Mikhailidis D.P., Douglas K.M., Kitas G.D. Platelet function in rheumatoid arthritis: arthritic and cardiovascular implications. Rheumatol. Int. 2011; 31: 153—64.
40. Giles J.T. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: current perspectives on assessing and mitigating risk in clinical practice. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2015; 29: 597—613.
41. Budoff M.J., Nasir K., McClelland R.L. et al. Coronary calcium predicts events better with absolute calcium scores than age- sex-race/ ethnicity percentiles: MESA (multi-ethnic study of atherosclerosis). J. Am Coll. Cardiol. 2009; 53(4): 345—52.
42. Karpouzas G.A., Malpeso J., Choi T.Y. et al. Prevalence, extent and composition of coronary plaque in patients with rheumatoid arthritis without symptoms or prior diagnosis of coronary artery disease. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73(10): 1797—804.
43. Evans M.R., Escalante A., Battafarano D.F. et al. Carotid atherosclerosis predicts incident acute coronary syndromes in rheumatoid arthritis. Arthr. & Rheum. 2011; 63(5): 1211—20.
44. Aubry M.C., Maradit-Kremers H., Reinalda M.S. et al. Differences in atherosclerotic coronary heart disease between subjects with and without rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2007; 34(5): 937—42.
45. Dessein P.H. et al. Independent relationship of osteoprotegerin concentrations with endothelial activation and carotid atherosclerosis in patients with severe rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2014; 41: 429—36.
46. Lopez-Mejias R, et al. Angiopoietin-2 serum levels correlate with severity, early onset and cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2013; 31: 761—6.
47. Dimitroulas T. et al. B-type natriuretic peptide in rheumatic diseases: a cardiac biomarker or a sophisticated acute phase reactant? Autoimmun. Rev. 2012; 11: 837—43.
48. Daoussis D., Kitas G.D. Uric acid and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011; 50: 1354—5.
49. Daoussis D. et al. Microalbuminuria in rheumatoid arthritis in the post penicillamine/gold era: association with hypertension, but not therapy or inflammation. Clin. Rheumatol. 2011; 30: 477—84.
50. Gasparyan A.Y., Stavropoulos-Kalinoglou A., Toms T.E., Douglas K.M., Kitas G.D. Association of mean platelet volume with hypertension in rheumatoid arthritis. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2010; 9: 45—50.
51. Wloch A., Wieczorek-Surdacka E., Sulicka-Grodzicka J., Kruszel-nicka O., Surdacki A. Asymmetric dimethylarginine reflects cumulative inflammatory burden in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2015; 54: 1135—6.
52. Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthr. and Rheum. 2005; 52(3): 722—32.
53. Avina-Zubieta J.A., Choi H.K., Sadatsafavi M. et al. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Arthr. and Rheum. 2008; 59(12): 1690—7.
54. Avina-Zubieta J.A., Thomas J., Sadatsafavi M., Lehman A.J., Lacaille D. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71: 1524—9.
55. van Halm V.P. et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1395—400.
56. Myasoedova E., Gabriel S.E. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: a step forward. Curr. Opin. Rheumatol. 2010; 22: 342—7.
57. Dregan A., Charlton J., Chowienczyk P., Gulliford M.C. Chronic inflammatory disorders and risk of type 2 diabetes mellitus, coronary heart disease, and stroke: a population-based cohort study. Circulation. 2014; 130: 837—44.
58. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.J. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthr. and Rheum. 2005; 52(2): 402—11.
59. Faccini A., Kaski J.C., Camici P.G. Coronary microvascular dysfunction in chronic inflammatory rheumatoid diseases. Eur. Heart J. Adv. Access published February 23, 2016; D0I:10.1093/eurheartj/ ehw018.
60. Aqueti V.R., Everett B.M., Murthy V.L., Gaber M., Foster C.R., Hainer J. et al. Interaction of impaired coronary flow reserve and cardiomyocyte injury on adverse cardiovascular outcomes in patients without overt coronary artery disease. Circulation. 2015; 131: 528—35.
Обзоры и лекции
61. Camici P.G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N. Engl. J. Med. 2007; 365: 830—40.
62. Recio-Mayoral A., Rimoldi O.E., Camici P.G., Kaski J.C. Inflammation and microvascular dysfunction in cardiac syndrome X patients without conventional risk factors for coronary artery disease. JACC Cardiovasc. Imag. 2013; 6: 660—7.
63. Tondi P., Santoliquido A., Di Giorgio A., Sestito A., Sgueglia G.A., Flore R. et al. Endothelial dysfunction as assessed by flow-mediated dilation in patients with cardiac syndrome X: role of inflammation. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011; 15: 1074—7.
64. Levy L., Fautrel B., Barnetche T., Schaeverbeke T. Incidence and risk of fatal myocardial infarction and stroke events in rheumatoid arthritis patients. A systematic review of the literature. Clin. Exp. Rheumatol. 2008; 26: 673—9.
65. Solomon D.H., Karlson E.W., Rimm E.B., Cannuscio C.C., Mandl L.A. Manson J.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation. 2003; 107: 1303—7.
66. Faccini A., Agricola E., Oppizzi M., Margonato A., Galderisi M., Sabbadini M.G. et al. Coronary microvascular dysfunction in asymptomatic patients affected by systemic sclerosis-limited vs. diffuse form. Circ. J. 2015; 79: 825—9.
67. Roldan P.C., Ratliff M., Snider R., Macias L., Rodriguez R., Sibbitt W., Roldan C.A. Aortic atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Sunnyvale). 2014; (Suppl. 5): S5—006.
68. Zhang J., Chen L., Delzell E., Muntner P., Hillegass W.B., Safford M.M. et al. The association between inflammatory markers, serum lipids and the risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73: 1301—8.
69. Vaccarino V., Khan D., Votaw J., Faber T., Veledar E., Jones D.P. et al. Inflammation is related to coronary flow reserve detected by positron emission tomography in asymptomatic male twins. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57: 1271—9.
70. Zhang S., Zhao Y., Xu M., Yu L., Zhao Y., Chen J. et al. FoxO3a modulates hypoxia stress induced oxidative stress and apoptosis in cardiac microvascular endothelial cells. PLoS One. 2013; 8: e80342.
71. Dumitriu I.E., Aragua's E.T., Baboonian C., Kaski J.C. CD4+ CD28 null T cells in coronary artery disease: when helpers become killers. Cardiovasc. Res. 2009; 81: 11—9.
72. Winchester R., Giles J.T., Nativ S., Downer K., Zhang H.Z., Bag-Ozbek A. et al. Association of elevations of specific T cell and mono-cyte subpopulations in rheumatoid arthritis with subclinical coronary artery atherosclerosis. Arthr. and Rheum. 2016; 68: 92—102.
73. Recio-Mayoral A., Mason J.C., Kaski J.C., Rubens M.B., Harari O.A., Camici P.G. Chronic inflammation and coronary microvascu-lar dysfunction in patients without risk factors for coronary artery disease. Eur. Heart. J. 2009; 30: 1837—43.
74. Ciftci O., Yilmaz S., Topcu S., Caliskan M., Gullu H., Erdogan D. et al. Impaired coronary microvascular function and increased intima-media thickness in rheumatoid arthritis. Atherosclerosis. 2008; 198: 332—7.
75. Turiel M., Atzeni F., Tomasoni L., de Portu S., Delfino L., Bodi-ni B.D. et al. Noninvasive assessment of coronary flow reserve and ADMA levels: a case-control study of early rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2009; 48: 834—9.
76. Lindhardsen J., Ahlehoff O., Gislason G.H., Madsen O.R., Olesen J.B., Svendsen J.H. et al. Risk of atrial fibrillation and stroke in rheumatoid arthritis: Danish nationwide cohort study. Br. Med. J. 2012; 344: e1257.
77. Nadareishvili Z., Michaud K., Hallenbeck J.M., Wolfe F. Cardiovascular, rheumatologic and pharmacologic predictors of stroke in patients with rheumatoid arthritis: a nested, case-control study. Arthr. andRheum. 2008; 59: 1090—6.
78. Avina-Zubieta J.A., Choi H.K., Sadatsafavi M., Etminan M., Esdai-le J.M., Lacaille D. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Arthr. andRheum. 2008; 59: 1690—7.
79. Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A., Calvo-Alen J., H0rslev-Pe-tersen K., Luukkainen R.K. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthr. Res. Ther. 2008; 10: R30.
80. Lindhardsen J., Gislason G.H., Jacobsen S., Ahlehoff O., Olsen A.M., Madsen O.R. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis:
a nationwide cohort study. Ann. Rheum. Dis. 2013; http://dx.doi. org/10.1136/annrheumdis-2012-203137.
81. Bäck M., Yin L., Ingelsson E. Cyclooxygenase-2 inhibitors and cardiovascular risk in a nation-wide cohort study after the withdrawal of rofecoxib. Eur. Heart J. 2012; 33: 1928—33.
82. Nicola P. J., Maradit-Kremers H., Roger V.L. et al. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: a population-based study over 46 years. Arthr. & Rheum. 2005; 52(2): 412—20.
83. Wolfe F., Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors and the effect of antitumor necrosis factor therapy. Am. J. Med.. 2004; 116(5): 305—11.
84. Davis J.M. 3rd, Roger V.L., Crowson C.S. et al. The presentation and outcome of heart failure in patients with rheumatoid arthritis differs from that in the general population. Arthr. and Rheum. 2008; 58(9): 2603—11.
85. Myasoedova E., Crowson C.S., Nicola P.J. et al. The influence of rheumatoid arthritis disease characteristics on heart failure. J. Rheu-matol. 2011; 38(8): 1601—6.
86. Kane G.C., Karon B.L., Mahoney D.W. et al. Progression of left ventricular diastolic dysfunction and risk of heart failure. J.A.M.A. 2011; 306(8): 856—63.
87. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Артериальная гипертензия при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2011; 50(3): 52—68.
88. Kanevskaya M.Z. Options for the progression and outcomes of rheumatoid arthritis (according to the results of a 25-year prospective study). Diss. ... Dr. med. Sciences, Moscow, 1999. (in Russian)
89. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.J., Ballman K.V., Ball-man K.V., Roger V.L. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden death in rheumatoid arthritis. A population-based cohort study. Arthr. and Rheum. 2005; 52: 402—11.
90. John H., Kitas G. Inflammatory arthritis as a novel risk factor for cardiovascular disease. Eur. J. Intern. Med. 2012; 23: 575—9.
91. Gabriel S.E. Cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid arthritis. Am. J. Med. 2008; 121: S9—14.
92. Huikuri H.V., Castellanos A., Myerburg R.J. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1473—82.
93. Acar G.R., Akkoyun M., Nacar A.B., Dirnak I., Yildirim Qetin G., Nur Yildirim M. et al. Evaluation of Tp-e interval and Tp-e/QT ratio in patients with rheumatoid arthritis. Turk. Kardiyol. Dern. Ars. 2014; 42: 29—34.
94. Van Doornum S., Brand C., King B., Sundararajan V. Increased case fatality rates following a first acute cardiovascular event in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2006; 54: 2061—8.
95. Conen D., Ridker P.M., Everett B.M., Tedrow U.B., Rose L., Cook N.R. et al. A multimarker approach to assess the influence of inflammation on the incidence of atrial fibrillation in women. Eur. Heart. J. 2010; 31: 1730—6.
96. Kitas G., Banks M.J., Bacon P.A. Cardiac involvement in rheumatoid disease. Clin. Med. 2001; 1: 18—21.
97. Mavrogeni S., Dimitroulas T., Sfikakis P.P., Kitas G.D. Heart involvement in rheumatoid arthritis: multimodality imaging and the emerging role of cardiac magnetic resonance. Semin. Arthr. Rheum. 2013; 43: 314—24.
98. Adlan A.M., Lip G.Y., Paton J.F., Kitas G.D., Fisher J.P. Autonomic function and rheumatoid arthritis — a systematic review. Semin. Ar-thr. Rheum. 2014; 44: 283—304.
99. Gibbons R.J., Balady G.J., Bricker J.T. et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article. Are port of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40(8): 1531—40.
100. Stavropoulos-Kalinoglou A. et al. Individualised aerobic and resistance exercise training improves cardiorespiratory fitness and reduces cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72: 1819—25.
101. Solomon D.H. et al. Subgroup analyses to determine cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and coxibs in specific patient groups. Arthr. and Rheum. 2008; 59: 1097—104.
102. Roubille C. et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and cortico-steroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann. Rheum. Dis. 2015; 74: 480—9.
Поступила 06.06.16 Принята в печать 21.06.16
