Новые биомолекулярные мишени для создания противоэпилептических препаратов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАН и Министерства здравоохранения Российской Федерации

Российская Противоэпилептическая Лига

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные

состояния

<2 к

X

я а х о

я а

Я

а с

ф о и

К)

К О. С 5

¡5 ¡^

ф ®

EPILEPSY AND PAROXYZMAL CONDITIONS

ISSN 2077-8333 2015 Vol. 7 №4

» _

^ а

® I! М ф

н а

х 0 а о

а

о

к я

Включен в перечень ведущих Ц ^ рецензируемых журналов и изданий ВАК 13 5

© Коллектив авторов,2015

DOI: 10.17749/2077-8333.2015.7.4.059-065

ISSN 2077-8333

НОВЫЕ БИОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

2

Воронина Т.Д.1, Авакян Г.Г.2, Неробкова Л.Н.1, Литвинова С.А.1, Авакян Г.Н.

1ФГБУ «НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова», Москва

2 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет

им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

к

I

я а к о

IS и

IS

а с

ф о ю

* ?

К в-

Е S

* S

* §

S *

Ф ¡V

И

и

§ ¡2

* s

a N

g ©

х £

ц (Л

о 'it

и >

J &■

С О

о о

Е .

о з

к Т

Е <Л

«Б

О .!=

IF ®

V о

т 'S

is ,Е

х . .

is 5

Ч

ф Е

е

Резюме

В обзоре представлены данные о новых антиэпилептических препаратах (АЭП), которые получили применение в лечебной практике в последние годы. Новые АЭП обладают различным спектром фармакологических эффектов и механизмом действия. Представлена классификация АЭП по их способности оказывать влияние на процессы возбуждения и торможения в ЦНС. Приводятся данные об АЭП, блокирующих или модифицирующих ионную проводимость вольтаж-зависимых Na+ и Са++-каналов; АЭП, блокирующих глутаматные рецепторы; АЭП, активирующих ионную проводимость К+-каналов; АЭП, усиливающих тормозное действие ГАМК.

Ключевые слова

Эпилепсия, противоэпилептические препараты.

Статья поступила: 21.10.2015 г.; в доработанном виде: 17.11.2015 г.; принята к печати: 15.12.2015 г. Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации.

Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Для цитирования

Воронина Т. А., Авакян Г.Г., Неробкова Л.Н., Литвинова С.А., Авакян Г.Н. Новые биомолекулярные мишени для создания проти-воэпилептических препаратов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2015; 4: 59-65.

NEW BIOMOLECULAR TARGETS FOR ANTIEPILEPTIC DRUGS

Voronina T.A.1, Avakyan G.G.2, Nerobkova L.N.1, Litvinova S.A.1, Avakyan G.N.2

1 Institute of Pharmacology named V.V. Zakusov, Moscow

2 The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Summary

The review presents data on new antiepileptic drugs (AEDs), which have been applied in medical practice in recent years. New AEDs have different spectrum of pharmacological effects and mechanism of action. The authors presented the classification of AEDs for their ability to influence the processes of excitation and inhibition in the central nervous system. This article contains information about AEDs, blocking or modifying the ionic conductivity of the voltage-dependent Na+ and Ca++-channels; AEDs, blocking glutamate receptors; AEDs, activating the ionic conductivity of K+ channels; AEDs, enhancing the braking effect of GABA.

ф

n

X in ■ «

® S

i ■: 'S E а Ф

H

3 I

U Ф

IS а

X и

I ii

s p

u >

« 5 =

ш 8

^ £

H о

S s

ü Я

£ x

а а

® Е

М ф

н а

х 0

а о

i I

S а о

к

is

и пароксизмальные состояния

Key words

Epilepsy, antiepileptic drugs.

Received: 21.10.2015; in the revised form: 17.11.2015; accepted: 15.12.2015. Conflict of interests

The authors declared that they do not have anything to disclosure regarding funding or conflict of interests with respect to this manuscript.

All authors contributed equally to this article. For citation

Voronina T.A., Avakyan G.G., Nerobkova L.N., Litvinova S.A., Avakyan G.N. New biomolecular targets for antiepileptic drugs. Epilepsiy aiparoksizmal'nyesostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions.2015; 4: 59-65 (in Russian).

Corresponding author

Address: ul. Baltijskaja, 8, Moscow, Russia, 125315. E-mail address: voroninata38@gmail.com (Voronina T.A.).

а о 1978 г. в медицинской практике для лечения эпилепсии использовалось только семь антиэпилептических препаратов (АЭП): фенобарби-енитоин, примидон, этосуксимид, бензодиазе-пины, карбамазепин и вальпроаты. За период с 1978 по 1993 г. в лечебную практику не было внедрено ни одного нового эффективного АЭП. Резкое увеличение исследований по созданию новых АЭП во всем мире произошло после 1993 г. В лечебную практику за период с 1993 по 2013 г были внедрены: ламо-триджин, фосфенитоин, габапентин, прегабалин, топирамат, окскарбазепин, дивальпроат, леветираце-там, фелбамат, тиагабин, зонисамид, вигабатрин, а несколько позднее - руфинамид, перампанел, сти-рипентол, зонампанел,талампанел,эсликарбазепин, эзогабин, бриварацетам, селетрацетам, бензолинид, лакосамид и некоторые другие.

Поиск новых АЭП в настоящее время происходит не эмпирическим путем, как это осуществлялось ранее, а на основании представлений о нейробиохими-ческих мишенях, которые обеспечивают пароксиз-мальную активность. Известно, что деполяризацию нейронов можно предотвратить или путем ослабления возбуждения, которое вызывается токами ионов N8+ и Са++ и нейромедиаторами - глутаматом и аспар-татом, или путем усиления торможения, которое достигается токами ионов С1-и К+и нейромедиатором ГАМК. По этому принципу можно предложить классификацию АЭП, включающую препараты как старого, так и нового поколения.

Классификация АЭП по их способности оказывать влияние на процессы возбуждения и торможения в ЦНС

1. АЭП, ослабляющие возбуждение.

1.1. АЭП, блокирующие или модифицирующие ионную проводимость вольтаж-зависимых N8+ и Са++-каналов (ионы поступают внутрь клетки):

- фенитоин;

-карбамазепин;

- окскарбазепин;

- ламотриджин;

- топирамат;

- зонисамид;

- фелбамат;

- фенобарбитал;

- вальпроаты;

- габапептин;

- этосукцимид;

- леветирацетам и др.

1.2. АЭП, блокирующие возбуждающие глутамат-ные рецепторы ^МОА, АМРА, каинатные), метабот-ропные й-протеин-связанные глутаматные рецепторы):

- ламотриджин;

- габапентин;

- топирамат;

- фелбамат; -талампанел; -перампанел;

- зонисамид и др.

2. АЭП, усиливающие торможение.

2.1. АЭП, активирующие ионную проводимость К+-каналов (ионы поступают из клетки) - открыватели К+-каналов:

- ретигабин;

- бензалинид;

- эзогабин;

- окскарбазепин и др.

2.2. АЭП, усиливающие тормозное действие ГАМК:

- бензодиазепины;

- барбитураты;

- вальпроаты;

- габапентин;

- топирамат;

- тиагабин;

- вигабатрин;

- зонисамид и др.

<2 к

I

я а х о

IS и

IS

а с

ф о ю

* ?

К в-

Е S

* S

* 5

S

Ф ¡V

и

и

§ ¡2

* S

eg (ч

£ ©

1 £

в m

о fc

и >

J £

Е О

О О

Е ■

о з

к V

Е И

«Б

о ±

IF ®

V о

is ,Е X . .

8 ¡н

Ч

ф Е Е С

ф

п

х in ■ «

аЗ

® s i

Т: Е

а Ф

| I

и !

0 Ф IS а X м

1

S т

0 >

« 5

= ^

ш =

* £

I- О

IS S

« я

^ Ё

а а

® is

м Ф

н а

х 0

а о

Н

S я

1 *

Через вольтаж-зависимые натриевые каналы (B3NaK), которые являются основой для потенциала действия, реализуют свои эффекты многие известные препараты, которые блокируют канал, приводя его в неактивированное состояние и подавляют быструю высокочастотную активацию (firing), фазиче-ское напряжение, и далее может произойти уменьшение зависимого от потенциала действия, синапти-ческого выброса глутамата. Через B3NaK реализуют свое действие такие известные препараты, как кар-бамазепин и его аналоги, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал, вальпроаты, а также новые соединения, например, RWJ-333369. Блокада B3NaK является одним из компонентов действия фелбамата и его аналогов, топирамата и зонисамида.

Поиск новых АЭП идет по пути создания веществ, оказывающих более избирательный модулирующий, блокирующий эффект на B3NaK, чем традиционные препараты. Препаратами с таким механизмом действия являются лакосамид, который модулирует B3NaK путем селективного усиления их медленной инактивации, не оказывая влияния на быструю инактивацию канала, руфинамид, который модулирует B3NaK путем пролонгирования инактивированного состояния канала и вызывает ограничение потенциалов действия (руфинамид является также антагонистом 5НТ2 рецептора), зонисамид, который изменяет пороговые значения при быстрой инактивации каналов. Блокатором B3NaK является эсликарбазепина ацетат (ЭКА), который можно рассматривать как про-лекарство S-ликарбазепина. Улучшение свойств ЭКА происходит за счет изменения фармакокинетики: ЭКА быстро метаболизируется в эсликарбазепин и при этом не происходит образования токсических эпоксидных метаболитов. На преклиническом изучении находится препарат под шифром JZP-4, который имеет структурное сходство с ламотриджином, но значительно превосходит его по способности инги-бировать B3Na^

Пресинаптические кальциевые каналы ^ЗСаК) вовлекаются прежде всего в генерацию абсансных судорог. Габапентиноиды (габапентин и прегабалин) реализуют свое противосудорожное и анальгетиче-ское действие через пресинаптические вольтаж-зависимые кальциевые каналы. Блокаторамии модуляторами кальциевых каналов являются фелбамат, левитирацетам, окскарбазепам, топирамат. Зонисамид, наряду с влиянием на натриевые каналы, является блокатором кальциевых каналов Т типа (Biton V., 2004) [13]. Недавно а25-аксилярные субъединицы пресинаптических BЗСаК были определены как потенциальные мишени для поиска эффективных АЭП.

Новой мишенью при поиске АЭП, особенно для лечения эпилептического статуса, является АМРА подтип глутаматных рецепторов (АМРАр). B настоящее время отсутствуют достаточно эффективные средства лечения эпилептического статуса. Фенобарбитал и бензодиазепины недостаточно эффективны и

имеют существенные побочные эффекты. Производные хиноксалидина (NBQX) - первые конкурентные селективные антагонисты, блокаторы глутамат-зависимых АМПАр - были широко изучены как АЭП, но поскольку вещества оказали выраженное нефро-токсическое действие, они не применяются в лечебной практике. В последние годы появились новые аналоги хиноксалидина - зонампанел (YM872) и ZK-200775, которые являются селективными антагонистами АМПАр, но не вызывают при этом нефроток-сичности. Селективным аллостерическим, неконкурентным антагонистом АМПАр является производное 2,3-бензодиазепина талампанел и его аналоги (Е2007, АМР397 и NVP-BJB221), а также NGX-424, NS1209. В лечебную практику в России внедряется высокоселективный неконкурентный антагонист АМПАр перампанел.

Нобелевская премия по химии за 2012 г. была присуждена Роберту Лефковицу и Брайану Кобилке за изучение рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCRs), GPCR называют серпентинами, поскольку они структурно представляют собой «извивающуюся змею», делающую семь поворотов. Серпентины передают поступивший к ним сигнал извне клеток внутрь с участием своего внутриклеточного «партнера»- G-белка. G-протеин-связанные метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR, мГлуР) являются новой мишенью при поиске новых АЭП. Известны восемь подтипов мГлуР, которые разделяются на три группы (типа): I- мГлу1Р и мГлу5Р, которые связаны с фосфолипазой С; группа II - мГлу2Р и мГлу3Р; группа III- мГлу4Р и мГлубР, мГлу7Р и мГлу8Р связаны с аденилатциклазой. Показано, что агонисты мГлуР II и III типов, ингибируя аде-нилатциклазу, вызывают снижение содержания цАМФ. Наибольший интерес при поиске АЭП представляют рецепторы I типа (мГлу1Р и мГлу5Р). Показано, что мГлу5Р экспрессированы в областях мозга (гиппокамп, лимбическая кора, префронтальная кора, миндалина), ответственных за эпилептогенез, а лиганды мГлу5Р участвуют в регуляции внутриклеточного кальция через G-белок. Антагонисты мГлу рецепторов I типа (мГлу1Р и мГлу5Р) ослабляют гидролиз фосфоинозитида, ведущий к образованию инозитол-3-фосфата и ослабляют связанную с этим процессом мобилизацию ионов Са2+ из внутриклеточных пулов. Антагонистом мГлу5Р является топи-рамат, который наряду с воздействием на эту мишень, оказывает влияние на другие мишени; он является антагонистом глутаматных АМПА/каинатных рецепторов, а также блокатором B3NaK, кальциевых каналов и агонистом ГАМК.

Вольтаж-зависимые калиевые каналы (Kv-каналы) - востребованная мишень при поиске АЭП новой генерации, поскольку они являются основой для репо-ляризации и гиперполяризации, за которой следует пароксизмальная деполяризация (paroxysmal depolarization shifts (PDSs). Мутация каналов - суб-

к

I

я а к о

IS и

IS

а с

ф о ю

* ?

К в-

Е S

* S

* §

S *

Ф ¡V

и

и

§ in

* S

eg (ч

£ ©

1 £

в m

о fc

и >

J £

Е О

О О

Е ■

о з

к V

Е <Л

«Б

о ±

IF ®

V о т 'S is ,Е X . .

8 ¡s

Ч

ф Е Е С

ф

п

х in ■ «

г*

аЗ

® i i

T: E а Ф

I I

и !

U Ф

IS a

X и

i

S P

u >

« 5 =

ш =

* £

H О

IS s

ä ^

£ x

a a

» is

м Ф

h a

x 0

а о

S я

I I

страт для неонатальной эпилепсии и эпизодической атаксии типа 1. Показано, что Kv-каналы ответственны за различные функции и токи: Kv1 - за А-ток, Kv2 выполняет роль отставленного выпрямителя, Kv3 вовлекается в высоковольтажное активирование и жесткую кинетику, Kv4 вовлекается в соматоден-дритные А-токи и Kv7 - в реализацию М-тока. Установлено, что калиевые каналы K(v)7 регулируют возбуждение нейронов в областях мозга, важных для эпилепсии (неокортекс и гиппокамп). Мишенью поиска АЭП новейшей генерации являются калиевые каналы Kv7.2-7.5 /KCNQ/M, которые медиируют под-пороговый калиевый ток М-типа (выход К+ из клетки), что обеспечивает процесс торможения. K(V)7.2-7.5/KCNQ2-5KCNQ-каналы генерируют подпороговый калиевый ток (М-ток), который стабилизирует мембранный потенциал. АЭП, оказывающие влияние на K(V)7.2-7.5/KCNQ2-5KCNQ-каналы называют «открывателями» калиевых каналов (KCNQ- potassiumchan-nelopener). К препаратам с таким механизмом действия относят Ретигабин и Бензалинид. Кроме того, на различных стадиях преклинического изучения находятся соединения под шифрами D23129, ICA-105665 и ICA-27243. АЭП - «открыватели» К+-каналов

- подавляют быструю активацию (firing) и импульса-цию (burstgeneration), в результате чего происходит стабилизация мембранного потенциала и контроль нейрональной возбудимости (происходит процесс торможения).

Классической мишенью при поиске АЭП остается система ГАМК, с которой связан механизм действия известных АЭП первого поколения: бензодиазепи-нов, барбитуратов, вальпроатов. Препараты бензо-диазепинового и барбитурового рядов имеют собственные сайты на ГАМК-А-рецепторе (ГАМК-Ар) и являются прямыми агонистами лиганд-управляемого ГАМК-Ар. Результатом взаимодействия барбитурата с ГАМК-Ар является пролонгирование открытия хлорного канала, а бензодиазепина - увеличение частоты открытия хлорного канала. На ГАМК-Ар оказывают влияние топирамат и фелбамат. Вигабатрин и вальпроаты ингибируют на пресинаптическом уровне ГАМК-трансаминазу, участвующую в метаболизме ГАМК, и, таким образом, способствуют увеличению ее содержания. Кроме того, вальпроаты оказывают влияние и на последующее звено метаболизма ГАМК. Новое направление связано с поиском АЭП, избирательно влияющими на отдельные субъединицы ГАМК-Ар. Установлено, что противосудорожный эффект связан, прежде всего, с а3 и р2/р3-субъединицами ГАМК-Ар, а также с а5, а1,а2-субъединицами, анксиолитический - с а2 и а3, седа-тивный и снотворный - с а1, миорелаксантный - с а2, а3, толерантность и когнитивные функции - с а5-субъединицей. На преклиническом изучении находятся ELB139 -селективный агонист а3 и лореклезол

- избирательный лиганд р2/р3-субъединиц ГАМК-Ар. В качестве АЭП развиваются нейроактивные нейро-

и пароксизмальные состояния

стероиды, для которых избирательной мишенью является 5-субъединица ГАМК-Ар, которая связана с тоническим торможением.

Везикулярные и плазменные мембранные транспортеры ГАМК (GAT), перемещающие нейромедиатор против градиента концентрации и удаляющие синап-тически выбрасываемую ГАМК (ограничение ее тормозного действия), являются мишенями при поиске АЭП. Транспортер ГАМК - GAT-1 - является основным переносчиком ГАМК как в нейронах, так и в астроци-тах и изменение его функционирования вызывает фазические ответы и продлевает IPSCs. Вигабатрин и габапентин изменяют транспорт GAT-1 в плазменной мембране, а тиагабин является высокоселективным блокатором GAT-1 в нейронах и глии в одинаковой степени. На переносчики ГАМК оказывает влияние зонисамид, вызывая повышение ее концентрации [20]. На преклиническом исследовании находятся новые потенциальные АЭП: EF1502- селективный блокатор GAT-1 и GAT-2 и SNAP-5114 - селективный блокатор GAT-3.

Транслокаторный протеин (18 kDa) - TSPO - новая терапевтическая мишень для поиска средств лечения пароксизмальных и тревожных состояний [19]. TSPO локализован на внешней митохондриальной мембране и связан с другими трансмембранными протеинами, в частности, вольтаж-зависимым анион-каналом и транспортером аденин нуклеотида.TSPO участвует в различных митохондриальных процессах: дыхании, проницаемости, апоптозе, клеточной пролиферации и транспорте холестерола. TSPO с высоким аффинитетом связывает холестерол и транспортирует его с внешней на внутреннюю сторону мембраны, где он при участии цитохрома Р450 превращается в прегненолон, что является первым шагом в биосинтезе других стероидов [16,18]. Таким образом, TSPO обеспечивает синтез стероидных гормонов (нейростероидогенез). Нейростероиды являются сильными, эндогенными позитивными алло-стерическими модуляторами ГАМК-А-рецептора через свой сайт, особенно метаболиты прогестерона и дезокси-кортикостерона,и,таким образом, осуществляется модуляция ГАМК-А-рецептора.

ГАМК-В G-протеин-связанные рецепторы, расположенные на постсинаптических ГАМКергических синапсах, вызывают позднюю гиперполяризацию в ответ на синаптический выброс ГАМК путем усиления ^-проницаемости через GIRKs (Югё.х)-каналы. ГАМК-В-агонисты (баклофен и др.) вызывают разряды спайк-волна, а антагонисты (факлофен) подавляют разряды на моделях абсанса. На различных стадиях изучения находятся антагонист ГАМК-В2р - соединение CGP 36742 и позитивный аллостерический модулятор ГАМК-В2р - соединение CGP7930, которые разрабатываются как АЭП для применения при генерализованных абсансных судорогах.

В последние годы был раскрыт механизм противо-судорожного действия леветирацетама и его анало-

<2 к

I

я а х о

IS и

IS

а с

ф о ю

* ?

К в-

Е S

* S

* 5

S

Ф ¡V

и

и

§ ¡2

* S

eg (ч

£ ©

1 £

о fc

и >

J £

Е О

О О

Е ■

о з

к V

Е <Л

«Б

о ±

IF ®

V о

is ,Е X . .

8 ¡н

Ч

ф Е Е С

ф

п

X in ■ «

аЗ

® s

i ■: Т: Е а Ф

Н

S I

0 Ф IS а

х eg

1 iS

S р

0 >

« 5

= ^

ш 8

* £

I- о

IS S

« Я

^ X

а а

® is

м Ф

н а

х 0 а о

S я

1 I

х4

IS X EIS

гов бриварацетама и селетрацетама. Показано, что эти препараты являются селективными лигандами синаптического везикулярного гликопротеина SV2A и ингибируют пресинаптическим путем через внутриклеточные пути кальциевый гомеостаз (каналы) [15,17,21]. SV2A имеет структурное сходство с мембранными переносчиками, участвует в процессах эк-зоцитоза, играет роль в поддержании синаптическо-го гомеостаза кальция. SV2A взаимодействует с си-наптотагмином, который является кальциевым датчиком клетки [14]. Мыши с нокаутом только протеина SV2A, а не других протеинов семейства SV2 демонстрируют судорожные разряды.

Большинство АЭП были открыты при изучении их противосудорожных эффектов на моделях судорог у экспериментальных животных, а механизм их действия был установлен позже, и классические АЭП мало влияют или вообще не влияют на процесс развития эпилепсии. B связи с этим возникает необходимость создания препаратов, влияющих на процесс эпилеп-тогенеза и вызывающих модификацию болезни -веществ, которые при системном введении животным или человеку непосредственно после поражения мозга предупреждают или уменьшают последствия поражения мозга, включая развитие эпилепсии, нейроде-генерации, когнитивных и поведенческих нарушений.

B России в медицине широко применяется 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (ЭМ-3ОП-С), обладающий широким спектром фармакологических эффектов. Он в настоящее время в связи с востребованностью ЭМ-3ОП-С (группировочное название) выпускается разными фирмами, под различными товарными названиями (более 15), с различными наборами дополнительных компонентов в лекарственной форме. 2Э6М-3ОП-С является препаратом с мультитаргет-ным (Multi-targets) механизмом действия, основными компонентами которого являются: антиоксидантный [2,3,6,12] и мембранотропный [1,3,4] эффекты, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксич-ность [5,10], модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов [9,22], повышать энергетический статус клетки [7,8,11]. Наличие 3-гидроксипиридина в структуре ЭМ-3ОП-С обеспечивает комплекс его антиоксидантных и мембранотроп-ных эффектов, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов, что принципиально отличает ЭМ-3ОП-С от других препаратов, содержащих янтарную кислоту. Bещества с антиоксидантным действием широко разрабатываются в настоящее время в качестве лекарственных препаратов (Yunbo Li., 2011). Наличие сукцината в структуре ЭМ-3ОП-С отличает его от эмок-сипина и других производных 3-оксипиридина, поскольку сукцинат функционально значим для многих процессов, протекающих в организме и, в частности, является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке.

ЭМ-3ОП-С с успехом применяется при лечении

острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, сопровождающихся нейродегенерацией, в т.ч. инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии, а также при черепно-мозговых травмах, сердечно-сосудистых расстройствах, нарушениях функций мозга при старении и атеросклерозе, лечении невротических и неврозо-подобных расстройств и других заболеваниях. ЭМ-3ОП-С (группировочное название) входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) на 2015 г. (распоряжение Правительства РФ от 30 декабря 2014 г. N 2782-р). ЭМ-3ОП-С обладает широким спектром фармакологических эффектов, в т.ч. противосудорожным, ней-ропротекторным, ноотропным, противогипоксиче-ским. Наличие такого набора эффектов позволяет полагать возможность применения ЭМ-3ОП-С в комплексной терапии эпилептических состояний.

Таким образом, поиски новых АЭП ведутся в русле наиболее выдающихся достижений мировой науки в области химии и биохимии. Перспективными мишенями при поиске высокоэффективных АЭП новейшего поколения являются следующие: а субъединица вольтаж-зависимых Na-каналов (ВЗNaK), а(2)дельта-субъединиц а-пресинаптических ВЗ-кальциевых каналов (ВЗСаК), АМПА/каинатные рецепторы, К(У)/ KCNQ калиевые каналы, а3 и р2/р3 субъединицы ГАМК-Ар, й-ГАМК-В2р, везикулярные транспортеры ГАМК (ЭДТ-1, йДТ-2, ЭДТ-3), синаптический везикулярный протеин БУ2А. Поиски новых АЭП ведутся также среди веществ, оказывающих влияние на пуриновые Р2Х рецепторы, а3, р2 никотиновые рецепторы, ней-ротрофические факторы (BDNF и др.). Вместе с тем, следует отметить, что существенное увеличение доступных АЭП, кроме дополнительных возможностей, создает и проблему выбора наиболее подходящего АЭП, а неправильный выбор АЭП является одной из причин возникновения фармакорезистентности.

Оценивая в целом перспективность применения новых АЭП, следует отметить, что они лучше переносятся, чем старые АЭП, имеют меньше побочных эффектов, не вызывают серьезных осложнений при передозировке, некоторые из них, например,леветира-цетам и габапентин могут быть использованы при заболеваниях печени. Вместе с тем, несмотря на некоторые преимущества, новые АЭП пока не являются более эффективными, чем старые АЭП, и не могут их заменить. Вальпроаты, несмотря на их побочные эффекты (в частности, повышение веса и тератоген-ность), пока остаются АЭП первой линии при терапии генерализованных судорог, а карбамазепин является препаратом первой линии при терапии парциальных судорог. Хороший лечебный эффект можно получить при комбинированном применении АЭП старого и нового поколения. В определенных подгруппах пациентов, где необходимо учитывать возраст, ко-медикацию и коморбидность, новые АЭП могут быть препаратами первой линии.

к

I

я а к о

IS и

IS

а с

ф о ю

* ?

К в-

Е S

* S

* 5

S

Ф ¡V

и

и

§ ¡2

* S

eg (ч

£ ©

1 £

в m

о fc

и >

J £

Е О

О О

Е ■

о з

к V

Е <Л

«Б

о ±

IF ®

V о

is ,Е X . .

8 ¡н

Ч

ф Е Е С

ф

п

х in ■ «

аЗ

® s

i ■: Т: Е а Ф

| I

и л

0 Ф

is а

х eg

1 *

S т

0 >

« 5 =

ш =

* £

I- О

IS S

« Я

£ х

а а

» is

м Ф

н а

х 0

а о

S я

1 I

Литература:

Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов. Бюлл. экспер. биол. и мед. 1985; ХС1Х (5): 519-522.

Воронина Т.А. Мексидол. Основные ней-ропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека. 2009; 180 (6): 1-4. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М. 1995; 271 с. Еременко А.В. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте. Автореф. дисс. канд. биол. наук. М. 1988; 22 с. Мотин В.Г., Калашников Н.В., Резник Е.В. Яснецов В.В., Ходоров Б.И.Ноотропмексидол блокирует ШЭА подтипглутаматных рецепторов/каналов. Тез.докл. XI конгресса «Человек и лекарство». М. 2004; 261-262. Новиков В.Е., Кулагин К.Н., Ковалева Л.А., Активность липидной пероксидации в динамике черепно-мозговой травмы и ее коррекция мексидолом. Труды 4-й научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиок-сиданты и здоровье человека». Смоленск. 2005; 283-284.

Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы анти-гипоксического действия сукцинатсодер-жащего производного 3-оксипиридина. Бюл. экспер. биол и мед. 1993; 3: 259-260.

References:

1.

Voronina T.A., Smirnov L.D., Dyumaev K.M. Byull. eksper. biol. i med. 1985; XCIX (5): 519-522.

Voronina T.A. Farmateka. 2009; 180 (6): 1-4. Dyumaev K.M., Voronina T.A., Smirnov L.D. The antioxidants in the prevention and treatment of pathologies of the central nervous system [Antioksidanty v profilaktike i terapiipatologii TsNS (in Russian)]. Moscow. 1995; 271 s. Eremenko A.V. Role membranotropnyh properties of 3-hydroxypyridine in the pharmacological effect. PhD Diss. [Rol' membranotropnykh svoistv proizvodnykh 3-oksipiridina v farmakologicheskom effekte (in Russian)]. Moscow. 1988; 22 s. Motin V.G., Kalashnikov N.V., Reznik E.V. Yasnetsov V.V., Khodorov B.I. Nootropil mexidol block the NMDA subtype of glutamate receptors / channels. Proc. rep. IX Congress "Man and Medicine" [Nootrop meksidol blokiruet NMDA podtip glutamatnykh retseptorov/kanalov. Tez. dokl. XI kongressa «Chelovek i lekarstvo» (in Russian)]. Moscow. 2004; 261-262. Novikov V.E., Kulagin K.N., Kovaleva L.A. Activity of lipid peroxidation in the dynamics of traumatic brain injury and its correction

8. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии. Вестник РАМН. 2000; 9: 3-12.

9. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Влияние мембраномо-дулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание НЗ-диазепама в мозге ин-бредных мышей. Химико-фармалоги-ческий журнал. 1987; 2: 134-137.

10. Щулькин А.В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов invitro. Журнал неврологии и психиатрии. 2012; 2: 35-39.

11. Яснецов В.В. Влияние некоторых нейро-тропных веществ на дыхание митохондрий клеток головного мозга крыс. Вестник ВолГМУ. 2009; 2: 72-73.

12. BashkatovaV., Narkevich V., VitskovaG., et al. The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures.Biol. Psychiatry. 2003; 27: 487-492.

13. Biton V. Zonisamide: newer antiepileptic agent with multiple mechanisms of action. Exper. Rev. Neurother. 2004; 4 (6): 935-943.

14. Gillard M., Chatelain P., Fuks B. Binding characteristics of levetiracetam to synaptic vesicle protein 2A (SV2A) in human brain and CHO cells expressing the human recombinant protein. Eur J Pharm. 2006; 256: 102-108.

15. Meehan A. et al. A new mechanism for antiepileptic drug action: vesicular entry may mediate the effects of levetiracetam. J Neurophysiol. 2011; 106(3): 1227-1239.

16. NothdurfterC.,Baghai T.C., SchuleC., Rupprecht R., Translocator protein (18 kDa)

meksidolom. Proceedings of the 4th scientific conference with international participation "Reactive oxygen species, nitric oxide, antioxidants and human health" [Aktivnost' lipidnoi peroksidatsii v dinamike cherepno-mozgovoi travmy i ee korrektsiya meksidolom. Trudy 4-i nauchno-prakticheskoi konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem «Aktivnye formy kisloroda, oksid azota, antioksidanty i zdorov'e cheloveka» (inRussian)]. Smolensk. 2005; 283-284.

7. Luk'yanova L.D., Atabaeva R.E., Shepeleva S.Yu. Byul. eksper. biolimed. 1993; 3: 259260.

8. Luk'yanova L.D. VestnikRAMN. 2000; 9: 3-12.

9. Seredenin S.B., Blednov Yu.A., Voronina T.A., Smirnov L.D. Khimiko-farmalogicheskii zhurnal. 1987; 2: 134-137.

10. Shchul'kin A.V. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. 2012; 2: 35-39.

11. Yasnetsov V.V. Vestnik VolGMU. 2009; 2: 72-73.

12. Bashkatova V., Narkevich V., Vitskova G., et al. The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures. Prog.

и пароксизмальные состояния

(TSPO) as a therapeutic target for anxiety and neurologic disorders Eur Arch Psychiatry ClinNeurosci. 2012; 262 (2): 107112.

17. NowackA., Levetiracetam Reverses Synaptic Deficits Produced by Overexpression of SV2A.PLoS 0ne.2011; 6(12): 155-158.

18. Papadopoulos V., Baraldi M., Guilarte T.R., Knudsen T.B., Lacapere J.J., Lindemann P. Translocator protein (18 kDa): new nomenclature for the peripheral-type benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function. Trends Pharmacol Sci. 2006; 27: 402-409.

19. Rupprecht R., Papadopoulos V., Rammes G., Baghai T.C., Fan J., Akula N., Groyer G., Adams D., Schumacher M. Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for neurological and psychiatric disorders. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9: 971-988.

20. Ueda Y., Doi T., Tokumaru J., Willmore L. Effect of zonisamide on molecular regulation of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures. Mol Brain Res. 2003; 116 (1-2): 77-80.

21. Vogl C. et al.The synaptic vesicle glycoprotein SV2A ligand levetiracetam inhibits presynaptic Ca2+ channels through an intracellular pathway. Mol. Pharmacol. 2012; 82(2):199-208.

22. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative.Ann. Ist. Super. Sanita.1988; 24: 461-466.

23. Yunbo Li. Antioxidants in biology and Medicine. Nova Science Publishers. 2011; 423 p.

Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003; 27: 487-492.

13. Biton V. Zonisamide: newer antiepileptic agent with multiple mechanisms of action. Exper. Rev. Neurother. 2004; 4 (6): 935-943.

14. Gillard M., Chatelain P., Fuks B. Binding characteristics of levetiracetam to synaptic vesicle protein 2A (SV2A) in human brain and CHO cells expressing the human recombinant protein. Eur J Pharm. 2006; 256: 102-108.

15. Meehan A. et al. A new mechanism for antiepileptic drug action: vesicular entry may mediate the effects of levetiracetam. J Neurophysiol. 2011; 106 (3): 1227-1239.

16. Nothdurfter S., Baghai T.S., Schule S., Rupprecht R., Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for anxiety and neurologic disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2012; 262 (2): 107-112.

17. Nowack A., Levetiracetam Reverses Synaptic Deficits Produced by Overexpression of SV2A. PLoS One. 2011; 6 (12): 155-158.

18. Papadopoulos V., Baraldi M., Guilarte T.R., Knudsen T.B., Lacapere J.J., Lindemann P. Translocator protein (18 kDa): new nomenclature for the peripheral-type benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function. Trends Pharmacol Sci. 2006; 27: 402-409.

<2 к i is a x о

IS а is a

E

Ф

u u

* ?

К В-

E S

* s

* §

s i

ф ¡V

H

Ü*

§ in

* S

eg (4

£ ©

1 £

в rn

о fc

И s*

J £

E О

О О

E ■

о з

к V

Е И

«Б

о ±

IF ®

V о

т 'S

is ,Е

X . .

8 Е

Ч

ф Е

Е С

ф

п

X in ■ «

г*

ä3

® S

i ■: -Й Е а Ф

Н

S I

0 Ф IS a X eg

1 ii s p

u >

« 5 =

ш s

* £

H о

ss

ё Я

£ x

a a

® E

M ф

h a

x 0

a о

H

S I

I i

x4

IS X EIS

1.

2

3

4

5

6

7.

4

5

6

19. Rupprecht R., Papadopoulos V., Rammes G., Baghai T.C., Fan J., Akula N., Groyer G., Adams D., Schumacher M. Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for neurological and psychiatric disorders. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9: 971-988.

20. Ueda Y., Doi T., Tokumaru J., Willmore L. Effect of zonisamide on molecular regulation

of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures. Mol Brain Res. 2003; 116 (1-2): 77-80.

21. Vogl C. et al. The synaptic vesicle glycoprotein SV2A ligand levetiracetam inhibits presynaptic Ca2+ channels through an intracellular pathway. Mol. Pharmacol. 2012; 82 (2): 199-208.

22. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative. Ann. 1st. Super. Sanita. 1988; 24: 461-466.

23. Yunbo Li. Antioxidants in biology and Medicine. Nova Science Publishers. 2011; 423 s.

Сведения об авторах

Боронина Татьяна Александровна - д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель лаборатории психофармакологии ФГБНУ «НИИ Фармакологии им. B.B. Закусова». Адрес: Балтийская ул., д. 8, Москва, Россия, 125315. Тел.: +7(495)6012414. E-mail: voroninata38@gmail.com.

Авакян Георгий Гагикович - к.м.н., ассистент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ BllO РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: ул. Островитянова, д. 1, Москва, 117997, Россия.

Неробкова Любовь Николаевна - к.б.н., старший научный сотрудник ФГБНУ «НИИ Фармакологии им. B.B. Закусова». Адрес: Балтийская ул., д. 8, г. Москва, Россия, 125315. Тел.: +7(495)6012414. E-mail: Ln_Nerobkova@mail.ru.

Литвинова Светлана Александровна - к.б.н., ведущий научный сотрудник ФГБНУ «НИИ Фармакологии им. B.B. Закусова». Адрес: Балтийская ул., д. 8, г. Москва, Россия, 125315. Тел.: +7(495)6012414. E-mail: sa_litvinova@mail.ru.

Авакян Гагик Норайрович - д.м.н., заслуженный деятель науки РФ, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ BI!O РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: ул. Островитянова, д. 1, Москва, Россия, 117997. E-mail: gavakyan@yandex.ru.

About the authors

Voronina Tat'yana Aleksandrovna - MD, Honored Scientist of Russia, professor , head of the Laboratory of Psychopharmacology, FSBSI "Zakusov Institute of Pharmacology". Address: Baltiiskaya str., 8, Moscow, 125315, Russia. Tel.: +7(495)6012414. E-mail: voroninata38@gmail.com.

Avakyan Georgii Gagikovich - MD, PhD, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov. Address: Ostrovityanova str., 1, Moscow, 117997, Russia.

Nerobkova Lyubov' Nikolaevna - Ph.D., Senior Research Fellow, FSBSI "Zakusov Institute of Pharmacology". Address: Baltiiskaya str., 8, Moscow, 125315, Russia. Tel.: +7(495)6012414. E-mail: Ln_Nerobkova@mail.ru.

Litvinova Svetlana Aleksandrovna - Ph.D., Leading Researcher FSBSI "Zakusov Institute of Pharmacology". Address: Baltiiskaya str., 8, Moscow, 125315, Russia. Tel.: +7(495)6012414. E-mail: sa_litvinova@mail.ru.

Avakyan Gagik Norairovich - MD, Honored Scientist of Russia, Professor of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov. Address: ul. Ostrovityanova, 1, Moscow, Russia, 117997. E-mail: gavakyan@yandex.ru.

к i is a к о

IS и

IS

a

E

«

u u

* ?

К В-

E S

* S

* S

S Ê

Ф ¡V

H

H

S ¡n

* s

a N

£ ©

1 £

в m

о fc

и >

J £

E О

О О

E ■

о з

к T

Е <Л

«S

о ±

ï ® V о

r "S is ,E X . .

<s ¡s

4

« E E С

«

n

x Ifl ■ «

S*

® i S i"

i ■:

"S E

a «

s

is S a

о »

х