CC BY
242
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
ПРИМЕНЕНИЕ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ
КВ. Воронков а1, АВ. Шевченко1, OA Пылаева1, О.В. Зыкова2
USE OF ANTIEPILEPTIC DRUGS IN MEDICAL PRACTICE
K.V. Voronkovci', AV. Shevchenko1, OA. Pylaeva1, O.V. Zykova2
1 — Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУВПО РГМУРосздрава - — Городская кпиническая бопъница №63, г. Москва
В настоящее время известно, что спектр терапевтической эффективности антиэпилептических препаратов (АЭП) далеко выходит за рамки лечения эпилепсии. В статье обсуждаются .механизмы действия АЭП, лежащие в основе их эффективности влечении «неэпилептическихзаболеваний». Представлен обзор литературы, освещающий результаты применения АЭП в лечении нейропатической боли, .мигрени, тиков и других гиперкинезов, нарушений высших психических функций, алкоголизма, наркомании и других зависимостей. Авторы представили результаты собственного исследования эффективности и переносимости габапентина влечении хронического болевого синдрома.
Ключевые слова: антиэпилептические препараты, нейропатическая боль,.мигрень, гиперкинезы, тревожное расстройство, биполярное расстройство, алкоголизм, наркомания.
Today it is well-known that the scope of therapeutic efficacy of antiepileptic drugs (AED) is far beyond the treatment for epilepsy. The article describes the mechanisms of AED action underlying their efficacy in treatmentfor "non-epilep-tic diseases". A review is given on AED use in treatment of neuropathic pain, migraine, tics and other hyperkinesis, disorders of higher cognitive functions, alcohol dependence, drug- and other addictions. The authors present the results of their study of efficacy of and tolerance togabapentin in treatment of chronic pain syndrome.
Key words: antiepileptic drugs, migraine, hyperkinesis, anxiety disorder, bipolar disorder, alcohol dependence, drug addiction.
Введение
Фармакологический диапазон антиэпилептических препаратов (АЭП) не ограничивается их противосудо-рожным действием. Известно влияние АЭП на высшую психическую сферу включая тревогу шизофрению, фобии, посттравматическое стрессовое расстройство; воздействие на зависимости, расстройство пищевого поведения; эффективность в лечении нейропатических болей и мигрени; нейропротекторные и ноотропные свойства; потенциальный эффект в терапии гиперкинезов (в том числе тиков), миотонии и других неврологических забо-
леваний. Некоторые показания для назначения АЭП в терапии «внеэпилептических синдромов» или «неэпилептических заболеваний» (термины, которые применяются в зарубежной литературе для обозначения применения АЭП в лечении не только эпилепсии) уже официально зарегистрированы, после подтверждения эффективности АЭП в клинических исследованиях, в то время как другие в настоящее время находятся в процессе изучения (проводятся клинические или преклинические исследования).
Эффективность АЭП в отношении эпилепсии основывается на механизмах дей-
© Колпектив авторов, 2009-Воронцова КВ., Шевченко A.B., Пыпаева О А., Зыкова О.В. Применение антиэпилептических препаратов в медицинско й практике.
Рус. жур. дет. невр.: т. IV, вып. 1, 2009■
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ствия препаратов, те же механизмы лежат в основе эффекта АЭП при «внеэпилепти-ческих синдромах» (табл. 1). Так, АЭП, влияющие на кальциевые и натриевые каналы (вальпроаты, окскарбазепин, кар-бамазепин, топирамат, ламотриджин, габапентин, прегабалин, зонисамид), имеют преимущества в лечении нейропатиче-ской боли. Топирамат, усиливая ГАМКерги-ческую и подавляя глутаматергическую нейротрансмиссию, эффективен в профилактике мигрени. АЭП, усиливающие ГАМКергическую нейротрансмиссию (вальпроаты, топирамат, тиагабин, габапентин, зонисамид и, возможно, леветираце-там), могут применяться в лечении эссен-циального тремора и тревожных расстройств. АЭП, влияющие на ионные каналы (вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин), также эффективны в терапии шизофрении и биполярных расстройств. АЭП могут быть эффективны в лечении не только психоневрологических расстройств, но также и других заболеваний, включая онкологические (злокачествен-
Таблица 1. Возможные механизмы влияния АЭП на «неэпилептические заболевания» по данным преклинических исследований (Landmark J.C., 2008)
Механизм/ Нозология Блок N3+, Са++ каналов Потенцирова ние ГАМКергичес кой трансмиссии Подавление глутаматер-гической трансмиссии Интерференция с внутриклеточными медиаторами
Тревожное расстройство ГБП ПГБ ГБП ПГБ ТГБ ВП ТПМ
Эссенциальн ый тремор ЗНС ГБП ТГБ ТПМ ГБП ЗНС ЛЕВ
Шизофрения ЛТГ КБЗ ВП ВП ВП ТПМ ВП
Биполярное расстройство ЛТГ КБЗ ВП ВП ВП ОКЗ КБЗ
Нейропатиче екая боль ГБП ПГБ КБЗ ОКЗ ВП ЛТГ ТПМ ЗНС ФБМ ТПМ ТГБ ФБМ ТПМ
Мигрень ВП ГБП ТПМ ЛТГ ВПТПМ ТПМ ЛЕВ ВП
ГБП — габапентин, ПГБ — прегабалин, ТГБ — тиагабин, ВП — вальпроаты, ТПМ — топирамат, ЗНС — зонисамид, ЛЕВ — леветирацегам, ЛТГ — ламотриджин, КБЗ — карбамазепин, ОКЗ — окскарбазепин, ФБМ — фелбамат
ная нейропатическая боль, цитостатиче-ский эффект), ВИЧ-инфекцию, бронхиальную астму, сахарный диабет. АЭП с комплексным механизмом действия имеют более широкий, поливалентный спектр применения в терапии «внеэпилептиче-ских синдромов». Описываются так же и другие механизмы действия АЭП — интерференция с внутриклеточными медиаторами — аденозинтрифосфат, циклический аденозин монофосфат, инозитол 1,4,5-монофосфат, р-протеинкиназа С и др., модуляция других ней ротрансмиттеров, включая моноамины [1,15,25,26,36,41,51].
История вопроса
О возможностях применения АЭП в психиатрии известно с 1912 года, когда был открыт противосудорож-ный эффект фенобарбитала — препарата, применявшегося в терапии расстройств сна. Однако, выраженный спектр побочных эффектов в дальнейшем ограничил возможности применения этого препарата. В середине 1960-х гг. были опубликованы работы, посвященные успешному применению АЭП в лечении болевых синдромов, в том числе, работы советских исследователей О.Н. Савицкой с соавт. В 1968 г. была доказана эффективность фенитоина в купировании болевого синдрома при диабетической полиневропатии. В 1995 г. МасОиау и соавт. провели масштабное исследование — комплексный анализ всех проведенных рандомизированных контролируемых исследований по применению вальпроатов, фенитоина, карбамазе-пина, клоназепама в лечении хронических болевых синдромов. Были обобщены данные об эффективности этих препаратов в терапии нейропатической боли, тригеми-нальной невралгии и мигрени. В 90-х гг. В.А. Карлов с соавт. представили результаты лечения антиэпилептическими препаратами 500 больных с тригеминальной невралгией. Авторы показали, что основными препаратами в терапии тригеминальной невралгии являются АЭП. В качестве анальгетиков (с целью обезболивания) применяли карбамазепин, этосукси-мид, триметин, клоназепам. У больных, получавших карбамазепин, отмечалось улучшение в 92% случаев. У больных, получавших другие АЭП, улучшение отмечалось в 82-86% случаев. Отмечен так же положительный эффект при применении
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
одного АЭП в сочетание с производным ГАМК — фенибутом (в дозе по 0,05-0,1 г. 3 раза в день) или оксибутиратом натрия (10 мл 20% раствора внутривенно 2 раза в день).
На сегодняшний день наиболее хорошо изучены аспекты применения АЭП в терапии биполярных расстройств и нейропа-тической боли.
Необходимо отметить, что широкий спектр эффективности обсуждается и у АЭП последней генерации, которые ещё не зарегистрированы как препараты для лечения эпилепсии (то есть, основное — проти-восудорожное — действие этих препаратов в настоящее время изучается в клинических исследованиях). К ним относятся бри-варацетам, эсликарбазепин и ликарбазе-пин, флуорофелбамат, вальноктамид и вальроцемид (эффективность последних двух АЭП значительно превышает эффективность применяемых в настоящее время вальпроатов в терапии нейропатической боли и приближается к эффективности габапентина, что может быть связано с особенностями фармакокинетики препаратов) и многие другие. У этих препаратов практически параллельно изучению про-тивоэпилептических свойств исследуется эффективность в терапии «внеэпилептиче-ских синдромов».
АЭП в лечении нейропатической боли
Нейропатическая боль (НБ) вызывается структурным поражением или дисфункцией в периферической или центральной нервной системе (табл. 2).
ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения
Общая характеристика НБ включает следующие составляющие: этиологически обусловлена физическим повреждением или болезнью, носит персистирующий характер, не купируется анальгетиками, характерна большая длительность, многообразное сенсорное вовлечение, сочетание с вегетативной симптоматикой и моторными расстройствами, исчезновение после внутривенного введения лидокаина. Важно отметить, что независимо от уровня поражения в патогенезе НБ участвуют как периферические, так и центральные механизмы контроля боли; таким образом, периферическое повреждение нерва индуцирует изменения в центральной нервной системе.
Выделяют два основных типа нейропатической боли: стимулзависимая и стимул-независимая или спонтанная боль [42, 45]. Для стимул зависимой боли характерна гипералгезия и аллодиния при воздействии механического, температурного или химического раздражителя. Стимулнезависимая боль может быть постоянной или парок-сизмальной и часто описывается пациентами, как стреляющая, острая колющая или жгучая. Парестезии и дизестезия возникают спонтанно или под действием внешних раздражителей.
Стимулзависимая боль характеризуется двумя основными симптомами — гипералгезия и аллодиния. Гипералгезия — это усиленный болевой ответ, вызванный действием слабого болевого раздражителя, в то время как аллодиния — это боль, вызванная неболевым раздражителем, например, легким прикосновением. В основе гипералгезии лежат периферические и/или центральные механизмы. Периферический механизм — сенситиза-ция первичных афферентных ноцицепто-ров (А5 и С волокон) — может быть связан с высвобождением воспалительных медиаторов, таких как брадикинин, гиста-мин, простагландины и субстанция Р, либо с образованием невриномы — объемного образования, состоящего из клубка регенерирующих нервных волокон и соединительной ткани в области рубца, локализующегося в зоне повреждения нерва и играющего роль механического раздражителя. Невриномы служат зоной аккумуляции нормальных и патологически измененных ионных каналов и рецепторов — это приводит к формированию в области невриномы очага гипервозбудимости и
Таблица 2. Уровни поражения и этиология нейропатической боли
Периферический нерв Травмы, туннельные синдромы, моно- и полиневропатии
Корешок и задний рог спинного мозга Компрессия корешка (диском и др.) Тригеминальная невралгия, сирингомиелия
Проводящие пути спинного мозга Компрессия (травма, опухоль, артериовенозная мальформация), рассеянный склероз, дефицит витамина В12, миелопатия, сирингомиелия, гематомиелия
Ствол мозга Синдром Валленберга-Захарченко, рассеянный склероз, опухоли, сирингобульбия, туберкулом а
Таламус ОНМК, опухоли, хирургические операции
Кора ОНМК, опухоли, артериовенозные аневризмы, черепно-мозговая травма
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
патологической активности. Патогенетически боль в данном случае обусловлена изменением свойств мембран афферентных волокон, спровоцированным механическим раздражением. Аллодиния также может быть вызвана действием раздражителей, которые в норме воспринимаются как индифферентные, что обусловлено периферической или центральной сенси-тизацией. Периферическая сенситизация возникает в результате постоянного высвобождения в определенной зоне воспалительных и вызывающих болевой ответ субстанций. В ответ на гиперстимуляцию, в свою очередь, возникают изменения в клетках задних рогов спинного мозга — центральная сенситизация и реорганизация, итогом которой является увеличение размеров сенсорного рецепторного поля, снижение порога восприятия и гиперчувствительность к различным индифферентным раздражителям. На молекулярном уровне происходит взаимодействие возбуждающих аминокислот глу-тамат и аспартат, а также субстанции Р с рецепторами клеток задних рогов спинного мозга, специфические КАША- и не-КЛША рецепторы глутамата усиливают деполяризацию и увеличивают ее продолжительность, что приводит к повышению чувствительности ноцицептивной системы. В настоящее время предполагается, что на всем протяжении ЦНС существуют рецепторы к возбуждающим аминокислотам, ассоциированным с болевыми ощущениями. Активация не-КЛША рецепторов (АМРА, каинатных, нейрокинина-1) способствует сенситизации КАША рецепторов. Другой тип центральных изменений, приводящих к развитию аллодинии — нарушение ингибиторного контроля на уровне задних рогов спинного мозга — наблюдается при нарушении функции сегментарных тормозных интернейронов, действие которых осуществляется при помощи у-аминомаслянной кислоты, глицина и эндогенных опиоидов энкефали-нов. Снижение тормозного влияния повышает вероятность спонтанных или усиленных разрядов нейронов задних рогов в ответ на первичную афферентную информацию. Таким образом, аллодиния может стать результатом любого из трех центральных механизмов, лежащих в основе стимулзависимой боли: центральная сенситизация, реорганизация и нарушение тормозного контроля.
Стимул независимая или спонтанная боль возникает при отсутствии действия провоцирующих факторов внешней среды, поэтому симптомы могут выявляться постоянно или возникать спонтанно. В основе парестезии и дизестезии лежат периферические механизмы, связанные с эктопическими импульсами, проходящими вдоль Ар, А5 и С волокон. Эктопические импульсы возникают как спонтанная активность, вызванная аккумуляцией по ходу афферентных нервных волокон поврежденных натриевых каналов — это приводит к смещению потенциала действия в сторону порогового значения. Стимулнезависимая боль также может возникать в результате снижения тормозных влияний на уровне головного или спинного мозга. Важно отметить, что при большинстве нейропатических болевых синдромов стимулнезависимая боль возникает в сочетании со стимулзависимой. Например, спонтанная жгучая боль и механическая аллодиния сочетаются при комплексном регионарном болевом синдроме. Таким образом, анальгетический эффект АЭП обусловлен влиянием препаратов на многие звенья патогенетического каскадного механизма развития нейропатической боли (ГАМКергический, антиглутаматерги-ческий, влияние на вольтаж-зависимые натриевые и кальциевые канаты, влияние на интрацеллюлярные сигнальные пути и ДР-)-
К заболеваниям, сопровождающимся синдромом нейропатической боли, относят: диабетическую полиневропатию, острую герпетическую невралгию, постгерпетическую невралгию, комплексный регионарный болевой синдром, постпо-лиомиелитический синдром, глоссофарин-геальную невралгию, тригеминальную невралгию, синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирую-щую полиневропатию (ХВДП), рассеянный склероз, таламический синдром Дежерина-Русси, повреждение спинного мозга, постоперационную дизестезическую боль и др. Кроме того, до 60% пациентов со СПИДом предъявляют жалобы на боль (нейропати-ческую), обусловленную дистальной сенсорной полиневропатией, которая связана непосредственно со СПИДом, цитомегало-вирусной инфекцией или с побочными эффектами препаратов, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции. АЭП, эффективные в лечении нейропатической боли, могут уменьшать выраженность боли,
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
вызванной химиотерапией — так называемой злокачественной нейропатической боли, однако до настоящего времени их эффективность не оценивалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у онкологических больных. Экспериментально установлено, что вальпроаты и их производные обладают, кроме обезболивающего эффекта, также и цитотоксическими свойствами в отношении онкоклеток, то есть оказывают онкостатический эффект. Показано, что суточные дозировки АЭП, применяемые в терапии злокачественной нейропатической боли, соответствуют средним суточным дозировкам препаратов, применяемым в лечении эпилепсии.
АЭП были первыми препаратами, эффективность которых была доказана в терапии нейропатической боли. Они остаются препаратами выбора и сегодня. В клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность карба-мазепина, окскарбазепина, вальпроатов, фенитоина, ламотриджина, топирамата, леветирацетама, зонисамида, тиагабина. Однако в настоящее время только габапен-тин (тебантин) и прегабалин считаются препаратами первой линии в терапии нейропатической боли. Это связано как с высокой эффективностью, так и с хорошей переносимостью этих препаратов. Эффективность в терапии нейропатической боли габапентина (тебантина) и прегабалина, которые, по существующим данным, оказывают влияние на al 51 -субъединицу кальциевых каналов (Taylor С.Р., Angelotti Т., Fau-man Е. et al., 2007), служ ит подтверждением того, что в основе механизмов развития патологического процесса лежат нарушения, связанные с ионными натриевыми и кальциевыми каналами (Bialer М., Johannessen S.I., Kupferberg H.J. et al., 2004). Также существенный вклад вносят и механизмы изменения ГАМКергической и глутаматер-гической трансмиссии (Sills G.J. et al., 2006). Необходимо отметить, что применение фелбамата в терапии нейропатической боли должно быть ограничено в связи с высоким риском развития апластической анемии и токсического гепатита.
В лечении нейропатической боли применяются антиэпилептические препараты (табл. 3), антидепрессанты, местные анестетики, опиаты (морфин, фентанил, кето-бемидон), нейростимуляционные методы (чрескожная электрическая стимуляция
Таблица 3. Дозировки АЭП в терапии нейропатической боли
Препарат Доза и режим приема Максимальная суточная доза
Габапентин (тебантин) 900-1200 мг перорально 3 раза в день 4500 мг
Прегабалин 200 мг перорально 3 раза в день 600 мг
Карб ам азепин 200-800 мг перорально 2-3 раза в день 1б00 мг
Окскарбазепин 150-600 мг перорально 2 раза в день 2400 мг
Вальпроевая кислота 10-15 мг/кг/сут перорально 2-3 раза вдень 50 мг/кг/сут
Топирамат 100-200 мг перорально 2 раза в день 400 мг
JI амотриджин (ламолеп) 100-200 мг перорально 2 раза в день 400 мг
нерва, стимуляция спинного мозга, стимуляция двигательной коры головного мозга, иглорефлексотерапия).
В настоящее время на территории РФ официальные показания к применению для лечения синдрома нейропатической боли зарегистрированы для карбамазепи-на, прегабалина и габапентина (тебантин). Другие АЭП назначаются для лечения нейропатической боли не по показаниям («off-label», «нелегально»), т.е. в аннотациях этих препаратов отсутствуют показания к назначению для лечения нейропатической боли. Известно, что некоторые АЭП, такие как габапентин (тебантин) и прегабалин, чаще назначаются для лечения болевых синдромов, чем эпилепсии. Габапентин (тебантин), широко применяющийся для лечения нейропатической боли, впервые привлек внимание ученых после опубликованного сообщения о случае успешного применения в лечении комплексного регионарного болевого синдрома. Считается, что механизм действия габапентина, который обуславливает его эффективность при нейропатической боли, связан, главным образом, с усилением функции эндогенной системы ГАМК, оказывающей модулирующее влияние на болевую чувствительность. Результаты современных исследований позволяют предположить, что этот механизм не является основным, и, в соответствии с современной теорией, основное внимание уделяется действию габапентина на «синапто-сомы» в области пресинапсов. Кроме того, габапентин может оказывать некоторое ингибирующее действие на функцию возбуждающих аминокислот, таких как глута-мат, а также, наряду с прегабалином, оказывает селективный ингибирующий эффект
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
на al51 -субъединицу вольтаж-зависи-мых Са2+ каналов. В нескольких больших рандомизированных клинических исследованиях габапентин и прегабалин показали выраженную эффективность в лечении постгерпетической невралгии и периферической диабетической невропатии. Габапентин наиболее часто применяется с целью лечения боли в качестве препарата первого выбора из всех антиконвульсантов. Он хорошо переносится, не требует определения концентрации в крови в процессе терапии и редко вступает в лекарственные взаимодействия с другими препаратами. Обычно прием препарата начинается с низкой дозы с дальнейшим ее повышением до достижения терапевтического эффекта. Минимальная терапевтически эффективная доза составляет 900 мг/сут, однако возможно повышение дозы габапентина максимально до 4500 мг/сут. Эффективную аналгезирующую суточную дозу пациенту можно подобрать в один день или в течение трех дней, начиная лечение со стартовой дозы 300 мг/сут и повышая дозу до 900 мг/сут. Прегабалин, как правило, назначается в начальной дозе 25-50 мг перо-рально 3 раза в день.
На клинической базе кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ (заведующий кафедрой — профессор Петрухин A.C.) Зыковой О.В. в 2008 году было проведено исследование, посвященное выбору оптимального способа лечения хронического болевого синдрома пояснично-крестцовой локализации.
Было обследовано 120 больных (68 мужчин и 52 женщины) в возрасте от 32 до 63 лет, страдающих выраженным первичным хроническим болевым синдромом пояс-нично-крестцовой локализации длительностью от 1 года до 7 лет.
Больные были разделены на 4 группы (по 30 пациентов): в 1-й группе проводилось лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (диклофенак) в суточной дозе 150 мг/сут на протяжении 7 дней. Больные 2-й группы получали пара-вертебральные блокады (1 мл (4 мг) декса-метазона, 1 мл витамина В12, 4 мл 2% раствора лидокаина, 1 мл 1% раствора димедрола) — 7 процедур. В 3-й группе больные получали препарат для лечения нейропати-ческих болей — габапентин — в дозе 1800 мг/сут на протяжении двух нед. В 4-й
группе проводилась комбинированная терапия: паравертебральные блокады в сочетании с габапентином в суточной дозе 1800 мг/сут в течение 2 нед.
1-е сутки
2-я 3-я
группа 7-е сутки ■ 6-й месяц
Рис. 1. Динамика интенсивности болевого синдрома у пациентов по результатам обследования с помощью визуальной аналоговой шкалы.
Согласно полученным результатам, выраженность болевого синдрома в значительной мере уменьшилась у пациентов всех 4 групп на 7-е сут терапии (рис. 1).
Наиболее выраженное уменьшение интенсивности болевого синдрома через 1 нед. лечения было зарегистрировано у больных, которым проводилась комбинированная терапия (паравертебральные блокады и габапентин) или паравертебральные блокады в качестве единственного метода лечения. Однако в ходе дальнейшего наблюдения (к 6 мес. исследования) установлена отрицательная динамика выраженности болевого синдрома в группах 1 и 2, однако в 3-й и 4-й группах отмечалась положительная динамика, что демонстрирует высокую эффективность габапентина даже после окончания терапии (длительное сохранение терапевтического эффекта). С учетом субъективных данных и данных объективного неврологического обследования можно сделать вывод о том, что в 3-й группе (монотерапия габапентином) динамика показателей неврологического статуса была более благоприятной, чем у больных, получавших лечение диклофенаком и паравертебральными блокадами; к концу 6 мес. исследования отмечалась положительная динамика, в особенности у больных с рефлекторными синдромами; а в 4-й группе (комбинированная терапия — габапентин + паравертебральные блокады) отмече-
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
на наилучшая динамика — зарегистрированы наиболее выраженные изменения в неврологическом статусе у всех больных.
Уровень жизнедеятельности пациентов оставался более стабильным при применении габапентина, как в монотерапии, так и в сочетании с паравертебральными блокадами, даже после окончания курса лечения пациентов с хроническим болевым синдромом в нижней части спины, что в прогностическом плане весьма благоприятно.
Так же оценивалась динамка психоэмоционального состояния (рис. 2).
баллы
1-я 2-я 3-я 4-я
группа
■ 1-е сутки ■ 7-е сутки ■ 6-й месяц
Рис. 2. Динамика уровня тревожности у обследованных больных по шкале Цунга.
На первой неделе терапии в 1 -й и во 2-ой группах произошло снижение показателя тревоги соответственно на 51,5% и на 62,4%, что указывало на минимальное влияние диклофенака и паравертебральных блокад на психоэмоциональное состояние пациентов. В группах пациентов, получавших габапентин, отмечалась более выраженная положительная динамика — снижение уровня тревоги на 81%. Через 6 мес. исследования во всех четырех группах уровень тревожности у всех больных был ниже исходного.
Эффективность габапентина оказалась значительно выше, чем эффект диклофенака и паравертебральных блокад. При этом терапевтический эффект габапентина существенно не различался в зависимости от того, применялся ли препарат в виде монотерапии или в комбинированном лечении. После
проведенного курса лечения габапентином отмечено значительное улучшение самочувствия, уменьшение уровня тревоги и улучшение настроения пациентов. Габапентин хорошо переносился практически во всех случаях. Высокая терапевтическая эффективность, хорошая переносимость и низкая частота побочных реакций, а также удлинение периода ремиссии и существенное улучшение психоэмоционального состояния позволяют рекомендовать габапентин как препарат для лечения хронического болевого синдрома как в качестве монотерапии, так и в комбинации с традиционными методами терапии.
АЭП в лечении и профилактике мигрени
В настоящее время большое внимание уделяется профилактике мигрени. О существовании взаимосвязи между мигренью и эпилепсией стало известно более 100 лет назад, однако до сих пор этот вопрос не полностью изучен. Известно, что мигрень и эпилепсию объединяют некоторые общие факторы риска, клинические симптомы, методы профилактической и медикаментозной терапии. Кроме того, эпилепсия часто сочетается с мигренью или головной болью другого типа (мигрень—эпилепсия, синдром Панайотопуло-са, синдром Гасто), эпилептические приступы могут проявляться в виде мигренозной головной боли. Оба заболевания характеризуются транзиторными пароксизмаль-ными неврологическими нарушениями; возможно полное наложение клинических проявлений двух заболеваний в случаях, когда мигреноподобная головная боль становится единственным иктальным проявлением эпилептических приступов. На сегодняшний день установлено, что сочетание воздействия факторов внешней среды и генетически детерминированных особенностей (дисбаланс между ГАМКергиче-скими и глутаматергическими механизмами, нарушения функции N а+/К+-ЛТФ аз -ного насоса) приводит к гипервозбудимости нейрональной мембраны, что может проявляться клинической картиной эпилепсии, головной боли/мигрени или их комбинацией. Также доказана эффективность некоторых АЭП в лечении как эпилепсии, так и мигрени (топирамат, валь-проаты, габапентин, леветирацетам, ламо-триджин, клоназепам, прегабалин и зони-самид). В исследовании ЯууеПчеп М. и соавт.
(2007) было показано, что унилатеральные головные боли могут служить признаком латерализации при фокальной эпилепсии; эпилептические приступы нередко провоцируют постиктальные боли, имеющие характеристики мигренозных головных болей, часто ассоциирующиеся с интерик-тальной мигренью; а мигренозные головные боли, в ряде случаев трансформируются в эпилептические приступы. По данным авторов, сочетание мигрени и эпилепсии требуют внимательного отношения клинициста, так как может оказывать влияние на выбор антиэпилептического препарата. Кроме того, головные боли в таких случаях требуют специфического лечения. Официальными показаниями к профилактическому лечению мигрени являются: высокий уровень дезадаптации больных, наличие коморбидных расстройств, осложнений мигрени (мигренозный статус, мигреноз-ный инфаркт, хроническая мигрень), высокий риск хронизации заболевания и, что немаловажно, предпочтение пациентов снизить частоту приступов мигрени (U.S. Headach Consortium Guidelines, 2000).
Применение антиэпилептических препаратов при мигрени базируется преимущественно на том, что эти препараты снижают болевую чувствительность рецепторов сосудистой стенки, подавляют проведение болевых импульсов и усиливают действие антиноцицептивных систем, особенно при ассоциированных формах мигрени. АЭП широкого спектра с комплексным механизмом действия наиболее эффективны в профилактике и лечении мигрени.
Вальпроаты — первые АЭП, которые были разрешены к применению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в качестве препаратов для профилактики мигрени. Препараты вальпроевой кислоты усиливают ингиби-торные влияния в головном мозге, находящемся при мигрени в гипервозбудимом состоянии, через систему ГАМК с последующим влиянием на состояние кальциевых и натриевых мембранных каналов, а также противодействуют глутамат-активирую-щим аминокислотам. Дополнительно анти-мигренозный эффект может усиливаться за счёт «выключения» серотонинергических нейронов в дорзальном шве посредством влияния на ГАМК-рецепторы, супрессии нейрогенных факторов и субстанции Р, а
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
также ослабления ноцицептивной нейро-тринсмиссии. Эффективность вальпроатов в лечении мигрени доказана в нескольких клинических исследованиях (Erdemolu А.К., Ozbakir S., 2000; Bartolini M. et al., 2005). Начальная доза составляет 20-30 мг/кг/сут с повышением дозы каждые 3-4 дня, максимальная доза — 50 мг/кг/сут.
Топирамат — нейромодулятор, который был разрешен к применению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в качестве препарата для профилактики мигрени в 2004 году. Топирамат имеет различные механизмы действия, включая усиление тормозной активности ГАМК, ингибирование глутаматерги-ческой нейротрансмиссии, блокирование кальциевых каналов и ингибирование кар-боангидразы. Предполагается, что топирамат оказывает ингибирующее влияние на аномальную нейрональную активность, инициирующую приступы мигрени и кластерные головные боли. Топирамат блокирует патофизиологический цикл при мигрени благодаря изменению кортикальной гипервозбудимости, приводящей в свою очередь к распространяющейся корковой депрессии (РКД) и снижению регионального кровотока. Предполагаемые дополнительные механизмы: усиление ГАМКергической активности, влияние на вольтаж-зависимые кальциевые каналы, модулирование АМРА (а-амино-3-гидро-кси- 5 -метил-4-гидроксазил) -индуцированной возбуждающей нейротрансмиссии (White H.S., 2005), ингибирование глутама-тергических сигналов афферентных волокон тройничного нерва и модулирование ноцицептивных импульсов через ГАМК-рецепторы хвостатого ядра тройничного нерва (Czapinski P., Blaszc2yk В., Czuczwar S.J., 2005). Эффективность и переносимость топирамата в профилактике мигрени была показана в нескольких рандомизированных, двойных слепых плацебо-контроли-руемых исследованиях (Silberstein S. et al., 2004). Лечение начинают с 25 мг/сут, затем доза повышается еженедельно до 100 мг и выше.
Ламотриджин (ламолеп) в настоящее время применяется реже, т.к. блокирует избыточный выброс активирующих аминокислот, патогенетическое участие которых при мигрени имеет экспериментальное значение. Суточная дозировка
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
эквивалентна дозам, применяемым при лечении эпилепсии. Эффективность ламо-триджина при мигрени (сокращение частоты мигренозных аур и атак) была продемонстрирована в открытом контролируемом 3-летнем исследовании (Lampl С. et al., 2005).
Габапентин и прегабалин оказывают модулирующее влияние на функцию глута-мата и ГАМК, а также регулируют приток кальция в клетку. Эффективность габапен-тина в качестве препарата для профилактики мигрени изучалась в рандомизированном контролируемом исследовании, средняя терапевтическая доза препарата составляет 2400 мг/сут.
Зонисамид — производный сульфона-мида. Имеются отдельные сообщения об эффективности препарата в профилактике мигрени, однако, рандомизированных контролируемых исследований не проводилось. По механизму действия и режиму дозирования зонисамид напоминает топи-рамат и применяется у пациентов, у которых отмечена эффективность топирамата. Доказательные исследования по эффективности при мигрени других новейших АЭП в настоящее время отсутствуют.
Леветирацетам также может быть эффективен в профилактике мигрени и резистентной головной боли (Lynch В. et al., 2004). Этот эффект препарата может быть связан либо с подавлением глутама-тергической трансмиссии, либо с модуляцией SV2A рецепторов.
АЭП в лечении гиперкинетических расстройств
В основе тиков лежит единый патогенетический механизм — функциональная или органическая дисфункция подкорковых образований и их многочисленных связей, объединяющих анатомические структуры различной локализации с помощью нейромедиаторов (глутамат, аспартат, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), дофамин, серотонин, норадрена-лин). Эффективность АЭП в лечении хронических тикозных расстройств базируется преимущественно на потенциировании ГАМКергической нейротрасмиссии. АЭП, применяемые в лечении хронических тикозный расстройств: топирамат, валь-проат, тиагабин, габапентин и леветираце-
там. Сообщается также об эффективности кабамазепина и окскарбазепина в лечении тиков. На сегодняшний день показано, что АЭП, усиливающие ГАМКергическую ней-ротрансмиссию, эффективны в лечении эссенциального тремора — вальпроаты, габапентин, тиагабин, прегабалин, топирамат, вигабатрин; возможно положительное влияние зонисамида и леветирацетама. Более того, доказана эффективность многих АЭП в лечении пароксизмальных дискинезий и гиперкинезов.
Эссенциальный тремор (ЭТ) — прогрессирующее неврологическое заболевание, развитие которого связывают с дефицитом al субъединиц ГАМК-рецепторов. Этот механизм объясняет эффективность бензо-диазепинов, которые являются агонистами ГАМК-рецепторов, в терапии эссенциального тремора. В настоящее время результаты многочисленных исследований подтверждают, что все АЭП, которые усиливают ГАМКергическую нейротрансмиссию, потенциально эффективны в терапии эссенциального тремора — тиагабин, вигабатрин, прегабалин, топирамат (Kralic J.E., Cri-swell Н.Е., Osterman J.L., et al. 2005; Pathwa R, Lyons K.E., 2003). Эффективность топирамата в терапии ЭТ доказана в серии клинических исследований (Pathwa R., Lyons К.Е. et al., 2003; Connor O.S., 2002). Габапентин также эффективен в лечении этого расстройства, прежде всего за счет модулирования ГАМКергической активности (Zesiewicz Т.А., Elbe R., Louis E. et al., 2008). Эффективность зонисамида основана на модуляции воль-таж-зависимых ионных каналов (Morita S., MiwaH., Kondo T. et al., 2005). Леветирацетам показал эффективность в терапии как эссенциального, так и мозжечкового тремора, что обусловлено его «двойным эффектом» — потенциирующим действием на ГАМКергическую и ингибирующим на глутаматергическую нейротрансмиссию (Kralic J.E., Criswell Н.Е., Osterman J.L., et al., 2005; Coyle J.T., Duman R.S., 2005).
Применение АЭП с целью нейропро-текции
В настоящее время активно изучаются вопросы эксайтотоксичности и апо-птоза. Особая роль придается глутама-ту, как ключевому медиатору, приводящему к гибели нейронов при целом ряде различных по этиологии процессов, таких как эпи-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
лепсия, инсульт, ЧМТ, гипогликемия, болезнь Альцгеймера и др. Нейропротек-тивный эффект АЭП основан на способности препаратов воздействовать на глутама-тергические рецепторы (Wallis R.A., Paniz-zon K.L., Niquet J., et al., 2000). Основанием для применения АЭП при инсультах служит сходство патогенетических механизмов при церебральной ишемии и эпилепсии — значительное увеличение в условиях церебральной ишемии содержания возбуждающих аминокислот — L-глутамата и L-аспартата — может приводить к тяжелому функциональному дефекту и гибели нейронов. Доказана прямая зависимость между тяжестью ишемического повреждения и степенью увеличения концентрации глута-мата. К АЭП, обладающим нейропротектив-ным действием, относят вальпроаты, топи-рамат, ламотриджин и леветирацетам (Costa С., Martella G., Picconi В., et al., 2006). По данным различных исследователей, АЭП применялись с целью нейропротекции в комплексной терапии: хронической ишемии мозга, при посттравматических синдромах, дегенеративных и метаболических заболеваниях нервной системы, нервно-мышечных заболеваниях (прогрессирующие мышечные дистрофии, спинальные амиотрофии, врожденные миопатии) и др.
Применение АЭП для коррекции нарушений в высшей психической сфере
А —эффективны в лечении
/\ 1 I I таких нарушений, как тре-А. Авожные расстройства, шизофрения, шизоаффективные расстройства, биполярные расстройства, зависимости, посттравматические стрессорные расстройства, послеродовые депрессии, аутизм и первазивные расстройства, поведенческие нарушения, в том числе молодежная агрессия [2, 5, 6,16, 29].
Отталкиваясь от классификации нарушений высших психических функций у больных с эпилепсией (влияние на когнитивные функции, аффективно-личностную сферу), рассмотрим вопрос о влиянии антиэпилептической терапии на отдельные её составляющие. Нужно отметить, что отрицательное воздействие АЭП на высшую психическую сферу было подробно разобрано в предыдущих публикациях, и этот вопрос не является предметом обсуждения в настоящем обзоре.
М. Trimble et al. (2002) отмечают, что сук-цинимиды могут оказывать положительное специфическое воздействие на когнитивную сферу в виде улучшения контроля программирования действий [48]. По данным многих авторов, карбамазепин, вальпроаты и ламотриджин (ламолеп) вызывают улучшение когнитивных функций и/или применяются как корректоры настроения [3, 5, 21,22]. Другие исследователи также пришли к выводу о том, что карбамазепин не оказывает существенного влияния на процессы памяти и другие когнитивные функции или вызывает их улучшение; в том числе, выявлено улучшение зрительной памяти и улучшение когнитивных функций, снижение которых наблюдалось ранее у пациентов с эпилепсией. Вероятно, эти явления всё же связаны с редукцией приступов и подавлением чрезмерных нейронных разрядов, то есть наступают вторично. Окскарбазепин, как и его предшественник карбамазепин, вторично способствует улучшению когнитивных функций при редукции частоты приступов. Несомненно, карбамазепин, окскарбазепин и вальпроаты не являются препаратами — стимуляторами когнитивной деятельности пациентов.
Последние исследования, посвященные изучению влияния на когнитивную сферу препаратов из группы новых АЭП, показали, что выраженным позитивным влиянием на когнитивную сферу обладает ламотриджин (ламолеп) за счёт купирования приступов и субклинической эпилепти-формной активности на ЭЭГ. Aldencamp А.Р. (2002) отметил, что ламотриджин также обладает независимым положительным действием на когнитивные функции и аффективно-личностную сферу, поскольку было продемонстрировано, что у пациентов с недостаточной эффективностью ламотриджина в отношение эпилептических приступов, тем не менее, отмечались позитивные изменения в функционировании высшей психической сферы. Позитивное воздействие ламотриджина на высшие психические функции здоровых добровольцев и больных эпилепсией доказано в слепых плацебо-контролируемых исследованиях (Hamilton et al, 1993, Meador et al., 2000, Aldenkamp et al, 2001, Smith et al., 1993).
Многие авторы отмечают позитивное влияние леветирацетама на когнитивные функции [3, 4, 34]. В исследовании
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
Neuwirth М. et al. (2006) позитивный эффект леветирацетама на высшую психическую сферу был зарегистрировану 30% пациентов [33]. Так же сообщается об эффективности габапентина в отношении когнитивных функций.
Влияние АЭП на аффективно-личностную сферу может быть позитивным или отрицательным практически у всех антиэпилептических препаратов. В основе эффективности АЭП в коррекции аффективных нарушений — особенности патогенетических каскадов, приводящих к развитию расстройств, и возможности влияния АЭП на эти процессы. Дисфункция ГАМК заложена в патогенезе развития тревожных расстройств. В связи с этим накоплен большой опыт применения бензодиазепиновых производных, а также имеются данные об эффективности новых АЭП (габапентин, прегабалин, тиагабин, вальпроаты, вигаба-трин) в терапии тревоги. Причём эффективность в купировании генерализованной тревоги в рандомизированном клиническом исследовании была показана только для тиагабина, который наряду с вигаба-трином влияет на постсинаптическую биодоступность ГАМК. Однако вигабатрин может вызывать повреждение фоторецепторов (этот побочный эффект наблюдается в 30% случаев), и, соответственно, нарушение полей зрения, что значительно ограничивает возможность применения этого препарата в терапии «внеэпилептических заболеваний». По данным Keck P. et al. (2005), прегабалин также эффективен при генерализованной тревоге [22]. В рандомизированном клиническом исследовании была продемонстрирована эффективность габапентина и прегабалина в лечении социофобии; Van Ameringen М. et al. (2004) также доказали эффективность топирамата в лечении этого расстройства в рамках открытого исследования [49]. Все перечисленные АЭП влияют на трансмиссию ГАМК. В настоящее время, несмотря на предполагаемый потенциал эффективности, не проводилось рандомирированных контролируемых исследований по применению вальпроатов при тревожных расстройствах.
В основе патогенетической терапии шизофрении заложено, преимущественно, влияние, на трансмиссию ГАМК и обмен глутамата. Важное значение имеет также обмен моноаминов, дофамина и серотони-
на. Изучается эффективность у больных с резистентной шизофренией АЭП, терапевтический эффект которых был продемонстрирован в терапии биполярных расстройств (ламотриджин, карбамазепин, окскарбазепин, вальпроаты). Результаты исследования Иа^'а М.е1 а1. (2003) показали, что окскарбазепин более эффективен, по сравнению с вальпроатами, в лечении негативных симптомов при шизофрении [40]. В рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании была продемонстрирована эффективность топирамата в качестве дополнительного препарата в лечении психопатологических симптомов у пациентов с резистентной шизофренией [47]. Этот эффект связывают с механизмом антагонистического действия топирамата на глутаматергические каинатные рецепторы.
В основе биполярных расстройств — дисфункция дофаминергических нейронов; воздействие на внутриклеточные медиаторы и сигнальные пути, подавление глутаматергической нейротрансмиссии и воздействие на ионные каналы так же имеют большое значение. Особое внимание уделяется изучению обмена инозитола и процессов киндлинга. Наибольшее количество исследований посвящено вопросам применения вальпроатов, карбамазепина, окскарбазепина и ламотриджина в терапии биполярных расстройств; наиболее часто эффективность этих АЭП сравнивалась с первым препаратом, который применялся для этих целей — литием. Причём, эффективность вальпроатов, карбамазепина, окскарбазепина изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. Ламотриджин (ламолеп) купирует симптомы мании/гипомании, эутимии, смешанных расстройств. Препарат наиболее эффективно стабилизирует настроение у пациентов, особенно страдающих биполярным расстройством с быстрой цикличностью (ЗИекоп М.Э. е1 а1., 2002), а также применяется для профилактики депрессии в рамках биполярного расстройства II и I типов (Calabre.se е1 а1., 1999). Однако антиманиакальная активность ламотриджина не была доказана в клинических исследованиях. Проводились исследования, продемонстрировавшие потенциал топирамата и зонисамида как стабилизаторов настроения (Мс1п1уге II. е1 а1. 2005; Мгшпа е1 а1., 2005). Предпринимались попытки назначения фенобарбитала больным манией, одна-
ко, выраженный седативный, снотворный эффект препарата и его негативное влияние на когнитивные функции, структуру личности, тяжёлый синдром отмены, возникновение парадоксального возбуждения, особенно у детей, или депрессии резко ограничили его применение. В целом для АЭП из группы «новейших» в настоящее время отсутствуют показания к применению и данные об эффективности при биполярных расстройствах.
В России из группы бензодиазепинов для лечения психических нарушений назначаются клоназепам, лоразепам, кло-базам, диазепам. Первые два препарата широко применяются в лечении мании и диссомнии, а также панических, тревожных и фобических расстройств. В своих работах P. Wolf (1991) рекомендовал назначение препаратов бензодиазепинового ряда при появлении препсихотической дисфории [50].
Габапентин эффективен в лечении обсессивно-компульсивного синдрома и депрессий, однако, как и фелбамат, может вызывать поведенческие расстройства и диссомнию.
Отдельного внимания требует рассмотрение вопроса о лечении эпилептических энцефалопатий. В настоящее время в лечении описанных форм применяют валь-проаты, бензодиазепины, этосуксимид, фенитоин, сультиам, клобазам, топирамат, ламотриджин, кортикостероиды.
Особую актуальность приобретает изучение применения АЭП в лечении разного рода зависимостей. В последние годы появились данные о том, что некоторые АЭП могут играть «двойную роль» в лечении эпилепсии при хроническом алкоголизме: они не только обладают противосудорожным действием, но также уменьшают выраженность патологического влечения к алкоголю [14,18, 27, 38,46, 52]. АЭП эффективны в лечении алкогольной зависимости и синдрома алкогольной абстиненции. В настоящее время существуют многочисленные доказательства, что многие АЭП могут быть эффективны у пациентов с хроническим алкоголизмом, даже при отсутствии эпилептических приступов. Хроническое применение алкоголя оказывает воздействие на ГАМКергическую передачу. Бензодиазе-пиновые производные долгое время служили препаратами выбора в лечении острой
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
алкогольной абстиненции, в том числе, для профилактики и лечения таких тяжелых осложнений абстинентного синдрома, как судороги или алкогольный делирий (Morris J.C. et al., 2000). Однако известно, что бензо-диазепиновые препараты имеют многочисленные побочные эффекты, при длительном применении способствуют формированию зависимости, а после прекращения их приема возможно развитие синдрома отмены. Поэтому большинство авторов рекомендует при лечении абстинентного синдрома вводить препараты бензодиазепинового ряда не более 7 дней. В настоящее время активно ведется поиск других ГАМК-ергических препаратов, не относящихся к группе бензодиазепиновых производных, а также препаратов с другими механизмами действия, которые могли бы служить равноценно эффективной альтернативой бен-зодиазепинам, но отличаться лучшей переносимостью, менее выраженными побочными эффектами. В конце прошлого века практические врачи отметили благоприятный эффект карбамазепина, вальпроатов и фенитоина при алкоголизме. А в последние годы появляется все больше публикаций об эффективности новых АЭП в лечении алкогольной зависимости.
Однако, планируя назначение АЭП на длительный период у пациентов с алкоголизмом, следует выбирать препарат с учетом особенностей метаболизма и соматических осложнений у этих больных. Хронический алкоголизм часто служит причиной нарушения функции печени. Большинство АЭП метаболизируется в печени и оказывает влияние на ферменты печени: индукция или ингибирование. В связи с этим метаболизм АЭП при алкоголизме может быть изменен, что может послужить причиной недостаточной эффективности или токсического действия АЭП. Поэтому, длительную антиэпилептическую терапию следует назначать только после полноценного исследования функции печени и в сочетании с гепатопротекторной терапией. На фоне лечения необходимо контролировать как показатели функции печени, так и концентрацию АЭП в плазме. Назначение АЭП, обладающих гепатотоксическими побочными эффектами (прежде всего, вальпроатов), может быть опасным для пациентов с хроническим алкоголизмом и поражением печени. Поэтому, перспективным представляется применение АЭП, не имеющих выраженного гепатотоксическо-
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
го действия и практически не влияющих на ферменты, например, ламотриджин (ламо-леп), топирамат, леветирацетам. Кроме того, следует отдавать предпочтение АЭП, оказывающим положительный эффект на настроение и поведение, таким как ламотриджин (ламолеп), карбамазепин, окскар-базепин. В связи с этим, применение АЭП нового поколения в настоящее время представляется наиболее перспективным у данной категории пациентов.
Эффективность АЭП в лечении алкоголизма подтверждается как данными, полученными в исследованиях наживотных, так и в клинических исследованиях.
Топирамат относится к нейромодулято-рам, действие этого препарата реализуется посредством нескольких различных механизмов, которые могут играть роль не только в лечении эпилепсии, но и при алкогольной зависимости — оказывает ингиби-рующее действие на ЦНС, включая усиление ГАМКергической ингибиторной сина-птической передачи и торможение глута-матергических путей в кортикомезолимби-ческой системе. Эффективность топирама-та в лечении алкогольной зависимости изучалась в исследованиях наживотных, а также у людей в нескольких открытых и двойных слепых исследованиях [7, 8, 17, 19, 20, 31]. Miranda F.J. и соавт. (2007), проводили 12-месячное обсервационное, проспективное и многоцентровое исследование эффективности и переносимости топира-мата в качестве дополнительного препарата у 64 пациентов, получающих стандартное лечение по поводу алкогольной зависимости. На фоне терапии топираматом было отмечено достоверное снижение влечения к алкоголю и показателей по шкале степени тяжести алкогольной зависимости, количества дней запоя в месяц, а также снижения уровня трансаминаз. Полученные данные позволили авторам утверждать, что топирамат — эффективный и хорошо переносимый препарат в лечении пациентов с неблагоприятным течением алкоголизма и резистентной к стандартной терапии алкогольной зависимостью [31]. В.А. Johnson и соавт. (2007) опубликовали результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого 14-недельного исследования, включавшего 371 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с диагностированной алкогольной зависимостью. Результаты исследования показали, что
топирамат, по сравнению с плацебо, уменьшал количество дней запоя и тяжесть всех других проявлений алкогольной зависимости. Побочные реакции, которые чаще встречались при приеме топирамата, по сравнению с плацебо, включали парестезии, изменение вкуса, анорексию и трудности концентрации внимания [19, 20].
Существуют также данные об эффективности окскарбазепина в лечении алкогольной зависимости [9, 10, 23, 28]. Однако подобных исследований к настоящему времени проведено не много, и их результаты достаточно противоречивы. Препарат блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы, его метаболиты уменьшают воль-таж-зависимые потоки кальция в нейронах коры и стриатума, что приводит к уменьшению глутаматергической передачи в корти-ко-стриарных синапсах (препарат может препятствовать усилению глутаматергической передачи, спровоцированной острой отменой алкоголя). Предполагается, что этот механизм может играть роль в лечении алкогольной зависимости. Martinotti G. и соавт. (2007), провели рандомизированное открытое исследование продолжительностью 90 дней для сравнения эффективности и безопасности окскарбазепина и налтрек-сона в профилактике рецидивов с участием 84 пациентов с алкогольной зависимостью. Воздержание от приема алкоголя и редукция сопутствующих психических нарушений наблюдались у пациентов, получавших более высокие суточные дозировки окскарбазепина 1500-1800 мг. Терапевтический эффект низкой дозы препарата 600-900 мг был менее выражен, однако он был сходным с эффектом налтрексона. Авторы предполагают, что механизм, лежащий в основе эффективности окскарбазепина в лечении алкогольной зависимости, связан не только с уменьшением влечения, но и с коррекцией сопутствующих психиатрических расстройств и редукцией длительно сохраняющихся симптомов отмены алкоголя [28]. Croissant В. и соавт. (2006), опубликовали результаты пилотного 24-недельного рандомизированного параллельно-группового клинического исследования, сравнивающего эффективность окскарбазепина и акампросата в профилактике рецидивов после прекращения приема алкоголя. Окскарбазепин был не менее эффективен, чем акампросат и значительно превосходил по эффективности плацебо. Авторы отметили хорошую переносимость окскар-
базепина, даже в тех случаях, когда пациенты, находящиеся на терапии этим препаратом, употребляли алкоголь [9].
Получены данные, позволяющие предположить эффективность леветирацетама в лечении алкоголизма. Целью открытого пилотного исследования Sarid-Segal О. и соавт. (2008) явилась оценка эффективности и безопасности леветирацетама в лечении алкогольной зависимости. В исследовании участвовало 20 пациентов, страдавших алкоголизмом. Препарат вводился в течение 10 дней. Максимальная суточная доза леветирацетама составила 2000 мг. Лечение леветирацетамом приводило к статистически достоверному уменьшению количества употребляемого алкоголя, в большинстве случаев препарат хорошо переносился [24, 37, 43].
Существуют данные об эффективности габапентина в лечении алкогольной зависимости [13]. Габапентин уменьшает количество употребляемого алкоголя и степень патологического влечения к алкоголю, что может помочь пациентам воздерживаться от употребления алкоголя. Подчеркивается также хорошая переносимость габапентина и благоприятный профиль побочных эффектов, что играет важную роль у пациентов с соматическими осложнениями алкоголизма.
Успешное применение АЭП в лечении различных зависимостей является важным доказательством существования связи между наркоманией и эпилепсией — эффективность некоторых АЭП в лечении наркотической зависимости (включая как алкоголизм, так и злоупотребление другими психоактивными веществами). Препараты для лечения эпилепсии могут быть эффективны в лечении пациентов с наркотической зависимостью, даже в тех случаях, когда эпилептические приступы отсутствуют. Одной из актуальных тем является лечение кокаиновой зависимости, приобретающей в развитом экономическом обществе большое значение. Несмотря на значительный прогресс в изучении неврологических основ злоупотребления психоактивными веществами и наркотической зависимости в последние 20 лет, эффективные методы лечения кокаиновой наркомании в настоящее время отсутствуют. Применяемые препараты для лечения кокаиновой зависимости не достаточно эффективны, что обуславливает необходимость внедрения новых
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
методов лечения [30, 35, 39].
Как сказано выше, АЭП могут оказывать положительный терапевтический эффект при алкоголизме и наркомании посредством различных механизмов. Это предположение основано на том, что в лечении патологического влечения к психоактивным веществам и в процессе детоксикации с успехом применялись препараты разных групп с различными механизмами действия: например, блокаторы натриевых каналов, одновременно снижающие глута-матергическую возбудимость, такие как карбамазепин, окскарбазепин, ламотрид-жин, и ГАМКергические препараты — бен-зодиазепины. Исходя из этих фактов, можно предположить, что препараты с множественным механизмом действия, т.е. сочетающие несколько различных механизмов действия, могут быть наиболее перспективны в лечении алкогольной и наркотической зависимости. Существуют работы, посвященные применению ламо-триджина (ламолепа) — АЭП, сочетающего антиглутаматергический механизм и блокаду натриевых каналов, и леветирацетама — АЭП, представляющего производное препарата ноотропного ряда пирацетама, механизм действия которого в настоящее время недостаточно изучен, у пациентов с наркотической зависимостью. Также накоплен больной опыт применения топи-рамата у больных с наркотической зависимостью. В последние годы уделяется особое внимание роли возбуждающей аминокислоты глутамат и нарушений глутаматерги-ческой передачи в развитии наркомании. Отмечен выраженный эффект некоторых лекарственных препаратов, имеющих антиглутаматергический механизм действия, включая ламотриджин (ламолеп), топирамат и габапентин.
Результаты исследований показали целесообразность применения АЭП как в схеме детоксикации, так и в качестве препаратов для профилактического лечения (снижающих патологическое влечение к наркотикам). Хотя детоксикация не может, сама по себе, рассматриваться как метод лечения наркомании, эта фаза лечения имеет наиболее важное значение. Облегчая переход к программе реабилитации и/или ускоряя выздоровление, метод детоксикации достаточно прост и безопасен для пациента. В связи с многочисленными недостатками применяемых стандартных
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
методик, представляет значительный интерес развитие альтернативных фармакологических стратегий. Обоснованием для применения АЭП в лечении пациентов, злоупотребляющих психоактивными веществами, служит отсутствие у этих препаратов наркогенного потенциала. Кроме того, существующие доказательства подтверждают роль механизмов киндлинга при синдроме отмены (абстиненции), и многочисленные исследования подтверждают эффективность АЭП при сопутствующих психиатрических расстройствах.
Некоторые предварительные данные позволяют предположить, что ламотрид-жин (ламолеп) может быть эффективен при опиоидной и кокаиновой зависимости. В работе Brown E.S. и соавт. (2003) представлен опыт применения ламотриджина в лечении наркомании у пациентов, также страдающих биполярным расстройством [6]. Таким образом, наркотическая зависимость представляла собой сопутствующее расстройство у больных с психическим заболеванием. Известно, что из всех психических заболеваний именно биполярное расстройство ассоциируется с наиболее высокой частотой злоупотребления психоактивными веществами. Таким образом, разработка методов лечения, которые стабилизируют настроение, снижают патологическое влечение к наркотикам и подавляют желание принимать наркотики, представляет большой интерес. Эффективность ламотриджина изучалась в открытом исследовании с участием 30 пациентов, получавших амбулаторное лечение, у которых биполярное расстройство сочеталось с кокаиновой зависимостью. После проведенного лечения ламотриджином наблюдалось значительное улучшение показателей по психиатрическим шкалам HAM-D, YMRS, и BPRS. Отмечено также значительное уменьшение патологического влечения. Ламотриджин хорошо переносился и ни в одном из случаев не был отменен в связи с побочными эффектами, а также способствовал статистически значимому улучшению настроения и уменьшению патологического влечения. Авторы подчеркивают необходимость проведения более масштабных контролируемых исследований ламотриджина в популяции пациентов, страдающих наркоманией [6].
Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают целесообразность примене-
ния карбамазепина в процессе детоксика-ции у пациентов с выраженными симптомами интоксикации бензодиазепиновыми производными, алкоголем и опиоидными анальгетиками, а также в качестве эффективного препарата, способного уменьшить количество потребляемого кокаина.
В работе Croissant В., Grosshans M., Mann К. (2008), описано успешное применение окскарбазепина с целью детоксика-ции у пациента, страдающего наркотической зависимостью и злоупотребляющего трамадолом [10]. Авторы делают вывод о том, что благодаря хорошей переносимости и позитивному влиянию на аффективную сферу (препарат является стабилизатором настроения) применение окскарбазепина эффективно и целесообразно у пациентов с синдромом отмены трамадола. Применение окскарбазепина позволило значительно сократить период стационарного лечения по сравнению с предыдущими эпизодами детоксикации. Результаты лечения, включая стабилизацию настроения, также были значительно лучше, чем после ранее проводимых курсов терапии. Авторы предполагают, что окскарбазепин можно рассматривать в качестве альтернативного метода лечения при наркомании.
Вальпроаты хорошо зарекомендовали себя при алкогольной детоксикации, и, по-видимому, являются перспективным методом лечения для уменьшения объема употребляемого кокаина. Однако результаты исследований показали, что вальпроаты не эффективны в лечении симптомов абстиненции после отмены препаратов бензо-диазепинового ряда. Имеются так же данные отдельных исследовательских групп об эффективности вальпроатов при лекарственной зависимости.
Габапентин продемонстрировал потенциальную эффективность в лечении кокаиновой зависимости, и некоторые исследования (описания отдельных случаев) раскрывают перспективы применения габа-пентина при проведении детоксикации у пациентов с алкоголизмом и интоксикацией бензодиазепиновыми производными
[13].
Имеются данные отдельных исследовательских групп об эффективности вигаба-трина при метамфетаминовой и кокаиновой наркомании.
Обнаружена эффективность топирама-
та при детоксикации после опиоидной и, возможно, бензодиазепиновой интоксикации, а также теоретический потенциал этого препарата для превентивной терапии.
В статье Chiu Y.H. и соавт. (2007) представлены результаты лечения топираматом 46 пациентов, злоупотребляющих различными психоактивными веществами. Топи-рамат также применялся в этом исследовании для лечения патологического пищевого поведения. Результаты исследования показали, что топирамат в дозе около 100 мг/сут может быть эффективен в лечении пациентов, страдающих алкоголизмом и наркоманией, а также вызывать выраженное уменьшение веса и контролировать вес тела у пациентов с нарушением пищевого поведения [8]. Авторы показали также эффективность топирамата в лечении злоупотребления таким психоактивными веществами, как героин/амфетамины, мепери-дин и никотин. В литературе имеются данные об эффективности топирамата в лечении кокаиновой зависимости [8, 27]. Dan-non P.N. и соавт. (2007), проводили 12-месячное катамнестическое исследование
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
медикаментозного лечения топираматом патологической игровой зависимости (патологического влечения к игре, игрома-нии). Эффективность топирамата оказалась не ниже, чем эффект других применяемых препаратов — флувоксамина, бупропиона 811 или налтрексона. Таким образом, топирамат может рассматриваться как один из методов лечения игромании [11].
Таким образом, исторически сложившееся представление об АЭП, заложенное в их названии, как о средствах лечения эпилепсии и эпилептических синдромов, за последние годы коренным образом переоценивалось и трансформировалось. На сегодняшний день, широко известен огромный потенциал и обширный опыт применения АЭП при «внеэпилептиче-ских» синдромах, основанные, прежде всего, на многогранных и комплексных механизмах действия АЭП. Изучение новых точек приложения и механизмов действия АЭП обосновывает их применение не только эпилептологами, но и врачами многих других специальностей.
Библиография
1.Ahmad S., Fowler L.J., Whitton P.S. Lamotrigine, carbamazepine and phenytoin — share common pathophysiological pathways // Epilepsy Res. — 2005. — V. 63- — P. 141-149-
2.Aldenkamp P. et al. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function // Acta neurol scand. — 1996. — V. 93- — P. 253-259-
3-Ben-Menachem E. Levetiracetam: treatment in epilepsy // Expert Opin Pharmacother. — 2003- — V. 4(11). — P. 2079-2088.
4-Bergey G.K. Initial treatment of epilepsy: special issues in treating the elderly // Neurology. — 2004- — V. 63(10 Suppl 4) — P. 40-48.
5-Besag F.M. Behavioural effects of the newer antiepileptic drugs: an update // Expert Opin Drug Saf. — 2004- — V.3. — № 1.— P. 1-8.
6.Brown E.S., Nejtek V.A., Perantie D.C., Orsulak P.J., Bobadilla L. Lamotrigine in patients with bipolar disorder and cocaine dependence //J Clin Psychiatry. — 2003- — V. 64(2). — P. 197-201.
7.Cagetti E., Baicy K.J., Olsen R.W. Topiramate attenuates withdrawal signs after chronic intermittent ethanol in rats //Neuroreport. — 2004- — V. 15(1). — P. 207-210.
8.Chiu Y.H., Lee T.H., Shen W.W. Use of low-dose topiramate in substance use disorder and bodyweight control // Psychiatry Clin Neurosci. — 2007. — V. 61(6). — P. 630-633-
9-Croissant B., Diehl A., Klein O., Zambrano S., Nakovics H., Heinz A., Mann K. A pilot study of oxcarbazepine versus acamprosate in alcohol-dependent patients // Alcohol Clin Exp Res. — 2006. — V. 30(4). — P. 630-635-
10. Croissant B., Grosshans M., Mann K. [Rapid inpatient tramadol-detoxification using oxcarbazepine] // Psychiatr Prax. — 2008. — V. 35(3). — P. 146—148.
11 .Dannon P.N., Lowengrub K., Musin E., Gonopolsky Y., Kotler M. 12-month follow-up study of drug treatment in pathological gamblers: a primary outcome study //J Clin Psychopharmacol. — 2007. — V. 27(6). — P. 620-624-
12.Ettinger A.B., Argoff C.E. Use of antiepileptic drugs for nonepileptic conditions: psychiatric disorders and chronic pain // Neurotherapeutics. — 2007. — V. 4- — P. 75-83-
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
13-Furieri F.A., Nakamura-Palacios Е.М. Gabapentin reduces alcohol consumption and craving: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial //J Clin Psychiatry. — 2007. — V. 68(11). — P. 1691-1700.
14-Gass J.T., Olive M.F. Glutamatergic substrates of drug addiction and alcoholism // Biochem Pharmacol. — 2008.
— V. 75(1).— P. 218-265.
15-Golden A.S., Haut S., Moshe S.L. Nonepileptic Uses of Antiepileptic Drugs in Children and Adolescents // Ped Neurol. — 2006. — V. 34. — P. 421 -32.
16.Goodnick P.J. Anticonvulsants in the treatment of bipolar mania // Expert Opin Pharmacother. — 2006. — V. 7.
— P. 401-410.
17.Hargreaves G.A., McGregor I.S. Topiramate moderately reduces the motivation to consume alcohol and has a marked antidepressant effect in rats //Alcohol Clin Exp Res. — 2007 — V. 31(11). — P. 1900-1907.
18.Hillbom M., Pieninkeroinen I., Leone M. Seizures in alcohol-dependent patients: epidemiology, pathophysiology and management // CNS Drugs. — 2003- — V. 17(14). — P. 1013-1030.
19Johnson B.A., Ait-Daoud N., Akhtar F.Z., Ma J. Oral Topiramate Reduces the Consequences of Drinking and Improves the Quality of Life of Alcohol-Dependent Individuals: A Randomized Controlled Trial // Arch Gen Psychiatry. — 2004. —V. 61. — P. 905-912.
20.Johnson B.A., Rosenthal N., Capece J.A. et al. Topiramate for Treating Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Trial //JAMA. — 2007. —V. 298. — P. 1641-1651.
21.Kalogjera-Sackelldies D., Sackellares J.C. Improvement in depression associated with partial epilepsy in patients treated with lamotrigine. // Epilepsy Behav. — 2002. — V. 3- — P 510-516.
22.Keck P.E., Strawn J.R, McElroy L.R. Pharmacologic treatment considerations in co-occurring bipolar and anxiety disorders //J Clin Psychiatry. — 2005. — V. 67. — P. 8-15.
23-Koethe D., Juelicher A., Nolden B.M. et al. Oxcarbazepine-efficacy and tolerability during treatment of alcohol withdrawal: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter pilot study // Alcohol Clin Exp Res.
— 2007. — V. 31(7). — P. 1188-1194.
24-Krebs M., Leopold K., Richter C., Kienast Т., Hinzpeter A., Heinz A., Schaefer M. Levetiracetam for the treatment of alcohol withdrawal syndrome: an open-label pilot trial //J Clin Psychopharmacol. — 2006. — V. 26(3). — P-347-349.
2 5-Landmark C.J. Antiepileptic Drugs in Non-Epilepsy Disorders: Relations between Mechanisms of Action and Clinical Efficacy // CNS Drugs. — 2008. — V. 22(1). — P. 27-47.
26. Landmark C.J. Targets for antiepileptic drugs in the synapse // Med Sci Monit. — 2007 — V. 13(1)- — P. 1-7.
27.Macedo D.S., Santos R.S., Belchior L.D., Neto M.A., Vasconcelos S.M., Lima V.T., Fonteles M.M., Viana G.S., de Sousa F.C. Effect of anxiolytic, antidepressant, and antipsychotic drugs on cocaine-induced seizures and mortality // Epilepsy Behav. — 2004. — V. 5(6). — P. 852-856.
28.Martinotti G., Di Nicola M., Romanelli R., Andreoli S., Pozzi G., Moroni N., Janiri L. High and low dosage oxcar-bazepine versus naltrexone for the prevention of relapse in alcohol-dependent patients // Hum Psychopharmacol. — 2007. —V. 22(3). — P. 149-156.
29-McIntyre R.S., Riccardelli R, Binder C., et al. Open-label adjunctive topiramate in the treatment of unstable bipolar disorder // Can J Psychiatry — 2005. —V. 50. — P. 415-422.
30.Minozzi S., Amato L., Davoli M., Farrell M., Lima Reisser A.A., Pani P.P., Silva de Lima M., Soares В., Vecchi S. Anticonvulsants for cocaine dependence // Cochrane Database Syst Rev. — 2008, Apr 16;(2):CD006754-
31-Miranda F.J., Gonzalez M., Perez M.M., et al. Topiramate as add-on therapy in non-respondent alcohol dependant patients: a 12 month follow-up study //Actas Esp Psiquiatr. — 2007. — V. 35(4) — P. 236-242.
32.Muzina D.J., Elhaj O., Gajwani P., et al. Lamotrigine and antiepileptic drugs as mood stabilizers in bipolar disorder //Acta Psychiatr Scand — 2005. — V. 111. — P. 21-28.
33-Neuwirth M., Saracz J., Hegyi M., Paraicz E., Kollar K., Moser J., Rosdy В., Herczegfalvi A., Fogarasi A. [Experience with levetiracetam in childhood epilepsy] // Ideggyogy Sz. — 2006. — V. 59(5-6). — P. 179-182.
34-Opp J., Tuxhorn I., May Т., Kluger G., Wiemer-Kruel A., Kurlemann G., Gross-Selbeck G., Rating D., Brandl U., Bettendorf U., Hartel C., Korn-Merker E. Levetiracetam in children with refractory epilepsy: a multicenter open label study in Germany // Seizure. — 2005. — V. 14(7) — P. 476-84.
35-Peng X.Q., Li X., Li J., Ramachandran P.V., Gagare P.D., Pratihar D., Ashby C.R Jr, Gardner E.L., Xi Z.X. Effects of gabapentin on cocaine self-administration, cocaine-triggered relapse and cocaine-enhanced nucleus accum-bens dopamine in rats // Drug Alcohol Depend. — 2007. — V.3- — P. 207-215-
36.Регисса E. An introduction to antiepileptic drugs // Epilepsia. — 2005- — V. 46 (Suppl. 4). — P. 31-7.
37.Pietrzak В., Czarnecka E. Pharmaco-EEG-based assessment of interaction between ethanol and levetiracetam // Alcohol. — 2008. — V. 42(2). — P. 115-22.
38.Potschka H., Friderichs E., Loscher W. Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its Ml metabolite in the rat kindling model of epilepsy // Br J. Pharmacol. — 2000. —V. 131(2). — P. 203-212.
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
39-Preti A. New developments in the pharmacotherapy of cocaine abuse // Addict Biol. — 2007. — V. 12(2). — P. 133-151.
40.Raja M., Azzoni A. Oxcarbazepine vs. valproate in the treatment of mood and schizoaffective disorders // Int J Neuropsychopharmacol — 2003- — V. 6. — P. 409-14.
41-Rogawski M.A. Molecular targets versus models for new antiepileptic drug // Epilepsy Res. — 2006. — V. 68. — P. 22-8.
42.Rogawski M.A., Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs for the treatment of nonepileptic conditions // Nat Med. — 2004. — V. 10. — P. 685-692.
43-Sarid-Segal O., Piechniczek-Buczek J., Knapp C., Afshar M., Devine E., Sickles L., Uwodukunda E., Richambault C., Koplow J., Ciraulo D. The effects of levetiracetam on alcohol consumption in alcohol-dependent subjects: an open label study // Am J Drug Alcohol Abuse. — 2008. — V. 34(4). — P. 441-447.
44-Smith J., T. Fernando, N. McGrath, and R. Ameratunga. Lamotrigine-induced common variable immune deficiency // Neurology — 2004. — V. 62 — P. 833-834.
45-Spina E., Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy // Epileptic Disord. — 2004- — V. 6. — P. 57-75.
46.Stefan H., Lopes da Silva F.H., Loscher W., et al. Epileptogenesis and rational therapeutic strategies // Acta Neurol Scand. — 2006. — V. 113- — P. 139-155.
47.Tiihonen J., Halonen P., Wahlbeck K., et al. Topiramate add-on in treatment-resistant schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial //J Clin Psychiatry — 2005 — V. 66. — P. 1012-1015.
48.Trimble M.R, Schmitz B. Seizures, Affective Disorders and Anticonvulsant Drugs. — Clarus Press Ltd, Guildford, UK, 2002. — 199 p.
49-Van Ameringen M., Mancini C., Pipe В., et al. An open trial of topiramate in the treatment of generalized social phobia //J Clin Psychiatry. — 2004. — V. 65 — P. 1674-1678.
50.Wolf P. Acute behavioral symptomatology at disappearance of epileptiform EEG abnormality. Paradoxical or «forced» normalization //Adv. Neurol. — 1991- —V. 55. — P. 127-142.
5 l.Zaremba P.D., Bialek M., Blasczcyk В., et al. Non-epilepsy uses AEDs // Pharmacol Rep.— 2006. — V. 58. — P. 1-12.
52.Zullino D.F., Khazaal Y., Hattenschwiler J., Borgeat F., Besson J. Anticonvulsant drugs in the treatment of substance withdrawal // Drugs Today (Bare). — 2004. — V. 40(7). — P. 603-619-
