CC BY
52
Вакцинация в современном мире
E. Дэвид Дж. Макинтош1’ 2
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Императорский колледж, Лондон
Новое в иммунизации в 2011 г.
Контактная информация:
Дэвид Дж. Макинтош, медицинский директор по инфекционным заболеваниям и вакцинам компании Wyeth (Европа, Ближний Восток и Африка), Почетный профессор Научного центра здоровья детей РАМН, почетный старший клинический лектор Императорского колледжа, Лондон e-mail: [email protected]
Статья поступила: 09.07.2011 г., принята к печати: 11.07.2011 г.
В статье освещаются четыре «горячих» темы из области иммунизации, которые обсуждались специалистами в 2011 г.:
1) вспомогательные средства (адъюванты) — они усиливают иммуногенность, а также могут, например, обеспечить гетерологичность противогриппозных вакцин;
2) иммунокомпрометированный пациент — здесь усилия были сосредоточены, главным образом, на вакцинах против гриппа и цитомегаловируса (ЦМВ);
3) терапевтические вакцины — например, против рака предстательной железы, ДНК-вакцины против бактериальных инфекций, а также ранняя и поздняя защита от туберкулеза;
4) вспышки заболеваний и обеспечение безопасности путешественников: новая стратегия вакцинации против холеры, менингококковой инфекции.
Адъюванты
Некоторыми исследователями продемонстрирована возможность расширения диапазона иммунного ответа в результате добавления адъюванта MF59 в вакцину против гриппа у младенцев и детей младшего возраста (6-59 мес) [1, 2]. В результате изучения двух противогриппозных вакцин, рекомендованных в сезон гриппа 2006-2007 гг., каждая из которых содержит A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)-подобный антиген вируса, соотношение среднегеометрического значения титров (GMT) у маленьких детей, иммунизированных субъединичной противогриппозной вакциной с адъювантом MF59, превышает GMT у подобных субъектов, иммунизированных противогриппозной сплит-вакциной без адъюванта. Достигнуто стойкое усиление для гетерологичного штамма А/New York/55/2004 (H3N2) в сравнении с таковым для гомологичных штаммов A/Wisconsin/67/2005 (H3N2). Тот же эффект достигнут у вакцины, содержащей A/Panama/2007/1999 (H3N2)-подобный антиген вируса, рекомендованный в сезон гриппа 2003-2004 гг., с усилением, достигнутым для гетерологичного штамма A/Wyoming/3/2003 (H3N2)-подобного, что тесно связано со штаммом А/Fujian, циркулировавшим в этом сезоне.
Оказалось, что добавление к противогриппозной вакцине адъюванта MF59 повышает ее эффективность против гетерологичного циркулирующего штамма после применения «несоответствующей» вакцины. Это не означает, что мы должны рекомендовать лишь адъювантные противогриппозные вакцины. Важно проводить противогриппозную вакцинацию той вакциной, которая доступна и рекомендуется к использованию. Теперь, когда пандемичный штамм гриппа A (H1N1) включен в состав вакцин для сезонной противогриппозной вакцинации в связи с продолжающейся циркуляцией этого вируса, важно, как и прежде, проводить плановую иммунизацию против гриппа.
Иммунокомпрометированный пациент
Еще раз по поводу гриппа. Опубликованы данные [3, 4] о частоте гриппа и случаях летального исхода у пациентов
после пересадки гемопоэтических стволовых клеток и у раковых больных (1989-2010 гг.). Эти данные описывают все случаи гриппа за эпидемиологические сезоны 1989-2002 гг. и среди тысяч пациентов. Частота гриппа за весь период наблюдения была от 0 до 33%, как собственно и коэффициент активности (0-33%).
С учетом разных сезонов и категорий пациентов вышеуказанное отражает возможность предотвращения болезни у лиц с высоким риском. В ряде исследований показано, что при соответствующей вакцинации у онкологических пациентов с повышенной степенью риска достигаются высокие уровни сероконверсии, сравнимые с таковыми у здоровых [3, 4].
Однако, вирус гриппа — лишь один из многих, способных провоцировать заболеваемость и смертность у онкологических больных. Еще одним опасным вирусом является ЦМВ. До сих пор не существует лицензированных вакцин для профилактики ЦМВ-инфекции. Большие надежды возлагаются на иммуноглобулин и противовирусные препараты (например, ганцикловир) с целью профилактики и лечения ЦМВ-инфекции. Ряд разработанных антиЦМВ-вакцин проходят I и II фазу клинических исследований, причем не только у здоровых лиц, но и онкологических больных. Результаты на данном этапе многообещающие, демонстрирующие хороший имунный ответ и профиль безопасности [5].
Терапевтические вакцины
Sipuleucel-T (известная под торговым названием «Provenge») — эффективная вакцина, или, вернее, препарат аутогенной клеточной иммунотерапии, вызывающий иммунную реакцию против кислой фосфатазы простаты (PAP). PAP, как правило, выявляется в большинстве случаев рака простаты. Sipuleucel-T показана для лечения некоторых типов рака предстательной железы. Хотя это далеко не педиатрическая проблема, важно понять связь иммунной системы организма с выживаемостью лиц с онкопатологией. Первичный эффект Sipuleucel-T проявляется в снижении отношения рисков (ОР) с 1,0 до 0,78 (р = 0,03), с ОР для общей выживаемости — 0,65 (р = 0,009) [6, 7]. Учитывая большую значимость инфекционных болезней, для защиты от них разрабатываются ДНК-вакцины [8]. Эти вакцины предполагают введение ДНК-плазмида, содержащего трансген, который кодирует последовательность целевого белка возбудителя, под контролем эукариотического промотера. Это вызывает как длительный гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Существует множество методов усиления иммуногенно-сти ДНК-вакцин, включая оптимизацию кодона, молекулярные адъюванты и электропорацию.
Четыре ДНК-вакцины для крупных животных лицензированы для применения в ветеринарии. ДНК-вакцины имеют преимущества по сравнению с существующими основными вакцинами, благодаря чему они могут быть более эффективны для контроля бактериальных инфекци-
онных заболеваний в эру резистентности к антибиотикам. Разработка пептидов, имитирующих углеводные антигены, открыла возможность стимулирования Т-зависимого иммунитета путем введения ДНК-вакцины. Обнадеживающие результаты получены при тестировании ДНК-вакцин против таких бактериальных патогенов, как Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, сибирская язва. В настоящее время находятся в стадии разработки ДНК-вакцины против Streptococcus pneumoniae, стрептококки группы А и В, Haemophilus influenzae тип b, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Salmonella typhi, Neisseria meningitidis, Vibrio cholerae, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, стафилококки, хламидии, микоплазма, иерсиния и сибирская язва. Противотуберкулезная вакцина, находящаяся в фокусе особенно пристального внимания среди других терапевтических вакцин, была создана не только для борьбы с болезнью на ранней стадии, но и для защиты от латентной персистирующей инфекции и реактивации болезни [9, 10]. Вакцина содержит антигены, которые обнаруживаются на разных стадиях развития туберкулеза; проявляет способность к борьбе на поздней стадии инфекции (как до, так и после воздействия).
Указанная вакцина (H56) произведена из гибридного белка (Ag85B-ESAT6-Rv2660c) с добавлением адъюванта и:
• ESAT6, который является ранним целевым секреторным антигеном (6 kDa);
• Ag85B и ESAT6 — хорошо известные антигены микобактерий туберкулеза, которые выделяются на начальной стадии инфекции;
• Rv2660c — белок, связанный с латентностью инфекции, является одним из факторов, выделяющимся на различных этапах туберкулезной инфекции.
H56 контролирует реактивацию и значительно снижает микобактериальную нагрузку у мышей в сравнении с адъювантным контролем. Наконец, появилась надежда, что туберкулезная вакцина нового поколения станет доступной и придет на смену вакцинам БЦЖ.
Вспышки инфекций и путешествия
Учеными внесено предложение о разработке новой стратегии по борьбе со вспышками холеры [11, 12]. Доступные в настоящее время пероральные убитые цельноклеточные вакцины способны предотвратить 50-60% эпизодов холеры в течение первых двух лет после первичной вакцинации. Вклад и экономическая эффективность пероральных противохолерных вакцин, используемых в рамках рутинной вакцинации в эндемичных странах, зависят от распространенности заболевания, частоты эпидемий и доступности быстрой регидратации.
В октябре 2009 г. Стратегическая консультативная группа экспертов (SAGE) по иммунизации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) издала пилотную рекомен-
дацию, согласно которой пероральные вакцины следует рассматривать в качестве экстренной стратегии для регионов, где могут развиться вспышки. Это стало дополнением к действующей рекомендации о том, что пероральные противохолерные вакцины используются в эндемичных районах, и должны применяться во всех регионах с высоким риском возникновения вспышек в сочетании с другими стратегиями профилактики и контроля.
Ранее ВОЗ не рекомендовала пероральную противохолерную вакцинацию, если вспышка уже началась, поскольку «требуется время для достижения защитного действия и в связи с высокой стоимостью и значительными логистическими трудностями». Ситуацию нужно было экстренно менять в связи с возникновением крупных и длительных вспышек, особенно в странах Африки — к югу от Сахары. Например, крупная вспышка холеры в Зимбабве — одна из последних таких катастроф. По информации ВОЗ, к 2008 г. отмечено 179 323 (94%) смертельных исхода из 190 130 случаев заболевания холерой в мире и 5074 (99%) из 5 143, соответственно, — в Африке.
Кроме того, переходя на новые рекомендации по использованию четырехвалентной менингококковой конъюгированной вакцины (охватывающей серогруппы А, С, W135 и У), Департамент здравоохранения Великобритании планирует тщательно информировать путешественников о степени риска пребывания в стране с учетом их маршрута, длительности проживания и планируемой деятельности. Туристы, путешествующие «дикарями», и лица, проживающие или работающие с местным населением, относятся к особой группе риска.
Существуют следующие рекомендации по использованию четырехвалентной менингококковой вакцины для путешественников:
• для улучшения иммунного ответа и снижения риска развития гиперчувствительности вакцинировать грудных детей и детей младше 5 лет;
• для обеспечения лучшей и более длительной защиты проводить иммунизацию детям от 5 лет и старше.
Надеемся, что в скором будущем станет доступна менинго-кокковая вакцина, распространяющаяся на серогруппу В.
Заключение
В настоящее время существует целый ряд разработок в области вакцин, включая создание новых адъювантов и исследования терапевтических вакцин. Применение новых вакцин стало возможным в некоторых особых группах пациентов, например, иммунокомпрометирован-ных, для создания более эффективной защиты от инфекций. Лица, подвергающиеся риску заражения менингококковой инфекцией в туристических и других поездках в скором времени получат возможность защититься от абсолютного большинства серогрупп менингококка.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. O'Hagan et al. MF59 adjuvant: the best insurance against influenza // Expert Review of Vaccines. — 2011; 10: 447-462.
2. Vesikari T., Pellegrini M. F., Karvonen A. et al. Enhanced immu-nogenicity of seasonal influenza vaccines in young children using MF59 adjuvant // Pediatr. Infect. Dis. J. — 20O9; 28: 563-571.
3. Sommer A. L., Wachel B. K., Smith J. A. Evaluation of vaccine dosing in patients with solid tumors receiving myelosuppressive chemotherapy // J. Oncol. Pharm. Pract. — 2006; 12: 143-154.
4. Decker W. K., Safdar A. Dendritic cell vaccines for the immunocompromised patient: prevention of influenza virus infection // Expert Review of Vaccines. — 2010; 9: 721-730.
5. Sung H., Schleiss M. R. Update on the current status of cytomegalovirus vaccines // Expert Review of Vaccines. — 2010; 9: 1303-1314.
6. Kantoff P W., Higano C. S., Shore N. D. et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer // N. Engl. J. Med. — 2010; 363: 411-422.
7. Madan R. A., Gulley J. L. Sipuleucel-T: harbinger of a new age of therapeutics for prostate cancer // Expert Review of Vaccines. — 2011; 10: 141-150.
8. Ingolotti et al. DNA vaccines for targeting bacterial
infections // Expert Review of Vaccines. — 2010; 9:
747-763.
9. Aagaard et al. A multistage tuberculosis vaccine that confers efficient protection before and after exposure // Nature Medicine. — 2011; 17: 189-194.
10. Tse M. T. Early and late protection from TB // Nature Reviews Drug Discovery. — 2011; 10.
11. Reyburn et al. The case for reactive mass oral cholera vaccinations // PLoS neglected Tropical Diseases. — 2011; 5 (1): 952.
12. Sinclair et al. Oral vaccines for preventing cholera // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2011; 3: CD008603.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 4
