Носительство оральных стрептококков, устойчивых к пенициллину и эритромицину, у детей с острыми респираторными инфекциями

Маянский Николай Андреевич; Кварчия Астанда Зауровна; Пономаренко Ольга Александровна; Лазарева Анна Валерьевна; Куличенко Татьяна Владимировна

ORIGINAL ARTICLE

УДК 616.24-002:616.94-022.7]-036.22-053.2

Маянский Н.А., Кварчия А.З., Пономаренко О.А., Лазарева А.В., Куличенко Т.В.

носительство оральных стрептококков, устойчивых к пенициллину и эритромицину, у детей с острыми респираторными инфекциями

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Оральные стрептококки, представленные преимущественно зеленящими стрептококками, являются комменсалами ротоглотки и непатогенны для иммунокомпетентных лиц, хотя могут вызывать тяжелые инфекции у детей групп риска и формировать резервуар детерминант резистентности ко многим группам антибиотиков. Представлены данные анализа распространенности колонизации антибиотикоустойчивыми оральными стрептококками, а также факторы риска носительстваустойчивых бактерий в детской популяции. В исследование включали детей различного возраста с острыми респираторными инфекциями, не получавшими антибактериальную терапию в связи с текущей болезнью, проходившими обследование и лечение в отделении неотложной педиатрии. Интенсивность колонизации оценивали по числу колониеобразующих единиц в мл (КОЕ/мл), полученных при посеве ротоглоточных мазков на селективную стрептококковую среду (ССС) без антибиотиков, с добавлением пенициллина (Пен, 1 мг/л) или эритромицина (Эри, 2 мг/л). Рост расценивали как значимый при >100 КОЕ/мл. Риск носительства устойчивых стрептококков оценивали с помощью отношения шансов (ОШ) с расчетом 95% доверительного интервала (95% ДИ). Всего мазки получили от 290 детей; медиана возраста обследованных составила 5,6 лет (3,4-7,8 лет). На ССС без антибиотиков значимый рост наблюдали во всех 290 образцах. На ССС+Пен и ССС+Эри значимый рост был обнаружен в 232 (79,8%) и 268 (92,3%) образцах соответственно. Значимый рост как пенициллин-устойчивых (Пен-У), так и эритромицин-устойчивых (Эри-У) стрептококков был обнаружен в 224 образцах (77,2%); в 14 образцах (4,8%) на средах с добавлением антибиотиков значимый рост отсутствовал. Медиана доли Пен-У и Эри-У стрептококков составила 5,8% (0,9%; 16,7%) и 17,5% (6%; 49%) соответственно. Интенсивность колонизации Пен-У стрептококками (число КОЕ/ мл на ССС+Пен) имела обратную зависимость с возрастом (r=-0,222; p<0,001). Риск носительства Пен-У стрептококков был выше в группе младше 2 лет (ОШ 6; 95% ДИ 0,8-46; р=0,088) и у пациентов, получавших цефалоспорины в <1 года назад (ОШ 8,3; 95% ДИ 1,1-62; р=0,015). Носительство устойчивых к лактамным и макролидным антибиотикам оральных стрептококков широко распространено в детской популяции, причем интенсивность колонизации имеет обратную зависимость с возрастом. Основным фактором риска носитель-ства Пен-У стрептококков в обследованной когорте является прием антибиотиков цефалоспоринового ряда в течение последнего года.

Ключевые слова: оральные стрептококки; носительство; пенициллин; эритромицин; устойчивость; дети. Для цитирования: Маянский Н.А., Кварчия А.З, Пономаренко О.А., Лазарева А.В., Куличенко Т.В. Носительство оральных стрептококков, устойчивых к пенициллину и эритромицину, у детей с острыми респираторными инфекциями. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(6): 337-344. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-337-344.

Kulichenko T. V.

CARRIAGE OF PENICILLIN- AND ERYTHROMYCIN-RESISTANT ORAL STREPTOCOCCI IN CHILDREN WITH ACUTE RESPIRATORY INFECTIONS

National Medical Research Center of Children's Health, 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation

Oral streptococci, primarily from Viridans group streptococci, composing oropharyngeal commensal microbiota, are not pathogenic for immunocompetent individuals, although they may cause a severe invasive infection in patients at risk. Moreover, oral streptococci compose a reservoir for resistance determinants against many antimicrobial groups. Hereby, we both analyzed the prevalence of resistant oral streptococci and examined risk factors for their carriage in the children population.

The study included children of various age presented at our emergency pediatric department symptoms of acute respiratory infection, who had no received antibiotic treatment for the current infection. Oropharyngeal swabs were plated on Petri dishes, and the colonization rate was calculated as a number of colonies-forming units (CFU) grown on streptococcus selective medium (SSS) without antibiotics, with penicillin (Pen, 1 mg/l) or erythromycin (Ery, 2 mg/l). The proportion of Pen- and Ery-resistant streptococci was calculated as a ratio of CFU value on the antibiotic-containing medium to CFU value on the SSS without any addition. The risk of carriage of resistant streptococci was assessed using odds ratio (OR). In total, in 290 children of a median age of 5.6 (3.4-7.8) years, oropharyngeal swabs were taken. A growth of streptococci on SSS without antibiotics was observed in all 290 specimens. On SSS+Pen and SSS+Ery, a growth was detected in 232 (79.8%) and 268 (92.3%) specimens, respectively. In 224 (77.2%) specimens, both Pen- and Ery-resistant streptococci were present; in 14 (4.8%) no growth on antibiotic-containing plates was found. A median proportion (P25; P75) of Pen- and Ery-resistant streptococci was of 5.8% (0.9%; 16.7%) and 17.5% (6%; 49%), respectively. The colonization rate of Pen-resistant streptococci had a strong reverse correlation with the age (r=-0.222; p<0.001). The risk of carrying Pen-resistant streptococci was higher in children younger of 2 years of age (OR=6; 95%, CI: 0.8-46; p=0.088). Moreover, the use of cephalosporins within the previous year predisposed for Pen-resistant bacteria (OR=8/3; 95% CI: 1.1-62; p=0.015). The prevalence of beta-lactam- and macrolide-resistant oral streptococci in

Для корреспонденции: Маянский Николай Андреевич, доктор мед. наук, проф. РАН, зав. лабораторным отделом НИИ педиатрии «НМИЦ здоровья детей», E-mail: [email protected]

338

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

children population is high, especially in younger children. The uptake of a cephalosporin antibiotic with the previous year was a major predisposing factor for the Pen-resistant streptococci carriage

Keywords: oral streptococci; carriage; penicillin; erythromycin; resistance; children.

For citation: Mayanskiy N.A., Kvarchia A.Z., Ponomarenko O.A., Lazareva A.V., Kulichenko T.V Carriage of penicillin- and erythromycin-resistant oral streptococci in children with acute respiratory infections. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(6):337-344. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-6-337-344.

For correspondence: NikolayA. Mayanskiy, MD, Ph.D., DSci., professor, professor of RAS, Head of the Laboratory Department of the National Medical Research Center of Children's Health, 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: [email protected]

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Gratitude. The authors thank extend their gratitude to prof. L.K. Katosova for the assistance provided during the research

Received 21.01.2019 Accepted 12.02.2019

s-ji эробная ротоглоточная комменсальная флора

/I представлена преимущественно зеленящими /Т_ стрептококками (стрептококки группы viri-aans, viridans group streptococci, VGs), которые колонизируют слизистые оболочки верхних дыхательных путей в раннем возрасте и играют важную роль в поддержании баланса местной микробиоты, препятствуя колонизации этой ниши вирулентными организмами [1, 2]. Большинство видов оральных стрептококков не являются патогенными для иммунокомпетентных лиц. Вместе с тем, VGS могут вызывать тяжелые инвазив-ные инфекции в группах риска, включающих пациентов с онкологическими заболеваниями [3], особенно сопровождающимися нейтропенией [4], со структурными аномалиями сердца [5], муковисцидозом [6]. При этом риск VGS-ассоциированных инфекций выше в детской популяции по сравнению с взрослыми

[7, 8].

Рост устойчивости стрептококков к антибиотикам вызывает обеспокоенность как с точки зрения лечения инфекций, связанных с VGS, так и в связи с тем, что эти организмы могут формировать резервуар детерминант резистентности ко многим группам антибиотиков и обмениваться ими с близкородственными видами бактерий [9, 10]. VGS играют важную роль в передаче генов резистентности in vivo главным стрептококковым патогенам streptococcus pneumoniae и streptococcus pyogenes, с которыми они делят экологическую нишу, особенно в условиях селективного давления антибиотиков [11-13].

Влияние приема антибиотиков на резистентность оральных стрептококков документировано в ряде исследований [14-16], в том числе с привлечением здоровых добровольцев, у которых анализировали распространенность резистентных VGS до и после прием антибиотика [17]. Кроме того, была показана прямая взаимосвязь между концентрацией антибиотика в слюне и интенсивностью колонизации ротоглотки резистентными стрептококками [12].

Методом выбора для изучения антибиотикоре-зистентности оральных стрептококков считают посев первичного биоматериала на селективные стрептококковые среды с добавлением интересующих антибиотиков, который отличается высокой чувствительностью [18]. Таких исследований немного, особенно среди детей, хотя именно в педиатрической популяции высока частота применения

антибиотиков, и можно ожидать циркуляцию резистентных VGS.

В настоящем исследовании с использованием селективной среды мы оценили распространенность носительства оральных стрептококков, устойчивых к пенициллину (Пен) и эритромицину (Эри), у детей с острыми респираторными инфекциями, а также исследовали факторы риска колонизации резистентными VGS.

Материалы и методы

В исследование включали детей различного возраста с острыми респираторными инфекциями, проходивших обследование и лечение в отделении неотложной педиатрии, не получавших антибактериальную терапию в связи с текущей болезнью. У родителей пациентов была собрана информация о предшествующих назначениях антимикробных препаратов детям.

Ротоглоточные мазки получали при помощи сухих стерильных зондов с велюр-тампоном (Copan, Италия) с поверхности миндалин и задней стенки ротоглотки, избегая касания зубов и десен. Рабочую часть зонда помещали в пробирку, содержащую 1 мл транспортной среды (2 г сухого обезжиренного молока, 3 г сухого триптозного соевого бульона, 10 мл глицерина на 100 мл дистиллированной воды [19]), и обрезали его конец. Полученные образцы сразу помещали в холодильник (+4 °С) и в течение 24 ч замораживали и хранили при -70 °С до исследования.

Материал засевали на колумбийский кровяной агар, включавший 5% дефибринированной бараньей крови (E&O Laboratories Ltd, Шотландия), 3% лошадиной сыворотки (Микроген, Россия) и селективную стрептококковую добавку (COBA Medium,Oxoid, Великобритания), содержавшую колистин и оксолиновую кислоту для подавления роста грамотрицательной флоры и нестрептококковых грамположительных бактерий. Использовали три вида такой селективной стрептококковой среды (ССС): (1) ССС без антибиотиков; (2) ССС с добавлением 1 мг/л Пен (Sigma-Aldrich, США; среда ССС+Пен); (3) ССС с добавлением 2 мг/л Эри (Sigma-Aldrich; среда ССС+Эри). Выбранные концентрации антибиотиков обеспечивали селектив-

339_

ORIGINAL ARTicLE

ный рост стрептококков, устойчивых к Пен и Эри (Пен-У и Эри-У).

Посев производили следующим образом. Образец размораживали при комнатной температуре, встряхивали на вортексе в течение 30 с и наносили по 100 мкл материала на один квадрант чашки Петри с ССС, ССС+Пен и ССС+Эри. Затем одноразовой петлей (10 мкл) распределяли материал по всем четырем квадрантам среды, используя отдельную петлю для каждого квадранта. Чашки инкубировали при 37 °С в атмосфере с 5% СО2 в течение 24 ч. Интенсивность роста оценивали по числу колониео-бразующих единиц (КОЕ) в 1 мл. Для этого подсчитывали число колоний в последнем квадранте, где наблюдался рост, и умножали его на соответствующий коэффициент разведения: квадрант 1 - х10 (т. к. использовали 1/10 мл при первичном посеве); квадрант 2 - х100; квадрант 3 - х1000; квадрант 4 -х10 000. Значимым считали рост >100 КОЕ/мл. При числе КОЕ <100 в мл интенсивность роста условно принимали за 1. Долю стрептококков, устойчивых к Пен и Эри, рассчитывали как отношение числа КОЕ на соответствующей среде к числу КОЕ на ССС и выражали в процентах. Образцы условно распределяли по категориям c низкой (0-10%), средней (11-50%) и высокой (>50%) частотой встречаемости (долей) устойчивых стрептококков.

Статистическую обработку осуществляли с помощью пакета программ SPSS v. 22.0 (IBM SPSS Statistics, США). Количественные переменные описывали с использованием значения медианы (25-й; 75-й перцентили). Для проверки равенства медиан нескольких независимых выборок применяли критерий Краскела-Уоллиса. Корреляцию между призна-

ками оценивали с помощью коэффициента г Спирме-на. Отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ) рассчитывали с использованием четырехпольных таблиц. Значимость ОШ, а также взаимосвязи между возрастной группой и приемом антибиотиков оценивали при помощи критерия с2. Значимыми считали р<0,05.

Результаты

Всего мазки получили от 290 индивидов (46,3% мальчиков, 53,7% девочек). Медиана возраста обследованных составила 5,6 лет (3,4; 7,8 лет). Девочки были старше мальчиков (6,1 года против 5,2 года; р=0,013).

На ССС без добавления антибиотиков значимый рост наблюдали во всех 290 образцах; его медиана составила 27,5х103 КОЕ/мл (табл. 1, колонка «Всего»).

На ССС+Пен значимый рост был обнаружен в 232 образцах (79,8%; медиана 1,4х103 КОЕ/мл), а на ССС+Эри значимый рост выявили в 268 образцах (92,3%; медиана 4*Ш3 КОЕ/мл) (табл. 1, столбец «Всего»). Интенсивность роста на ССС и средах с добавлением антибиотиков выраженно коррелировали между собой. Значимый рост как Пен-У, так и Эри-У стрептококков был обнаружен в 224 образцах (77,2%); в 14 образцах (4,8%) на средах с добавлением антибиотиков значимый рост отсутствовал.

Затем мы рассчитали долю стрептококков, устойчивых к Пен и Эри (табл. 1, столбец «Всего»). Медиана доли Пен-У стрептококков составила 5,8%, тогда как доля Эри-У бактерий была выше (медиана 17,5%; р<0,001).

Распределение по категориям частоты встречаемости устойчивых стрептококков показало, что

Таблица 1

Колонизация стрептококками, в том числе устойчивыми к пенициллину и эритромицину, по выборке в целом

и в зависимости от возраста

Среда Показатель Всего Возраст (n=287)

(n=290) <2 лет (n=23) 2; 6 лет (n=137) >6 лет (n=127) р а

ССС Значимый рост, п (%) образцов 290 (100%) 23 (100%) 137 (100%) 127 (100%) 1

КОЕ'Шмл, Ме (Р25; Р75) 27,5 (9,8; 70) б 25 (12; 45) 20 (9,5; 60) 30 (9; 90) 0,680

ССС+Пен Значимый рост, п (%) образцов 229 (79,8%) 22 (96%) 108 (78,8%) 99 (78%) 0,140

КОЕхШмл, Ме (Р25; Р75) 1,4 (0,2; 5) в 4 (0,8; 10) 2 (0,2; 6) 0,8 (0,2; 4) 0,006

Доля Пен-У КОЕ, Ме (Р25; Р75) 5,8% (0,9; 16,7%) 13,3% (5; 44%) 7,5% (1,3; 20%) 3,9% (0,3; 11,6%) 0,001

ССС+Эри Значимый рост, п (%) образцов 265 (92,3%) 22 (96%) 128 (93,4%) 115 (90,6%) 0,560

КОЕхШмл, Ме (Р25; Р75) 4,0 (1; 19) 8 (3; 14) 4 (1; 14) 3,3 (0,8; 20) 0,336

Доля Эри-У КОЕ, Ме (Р25; Р75) 17,5% (6; 49%) 23,8% (10; 52%) 17,7% (6,7; 50%) 16,6% (5; 44,4%) 0,347

Примечание. ССС - стрептококковая селективная среда; Пен - пенициллин; Эри - эритромицин; КОЕ - колониеобразую-щие единицы; Доля Пен-У и Эри-У - процент КОЕ, устойчивых к соответствующему антибиотику, рассчитанный как число КОЕ ССС/число КОЕ ССС+Пен или ССС+Эри; Ме (Р25; Р75) - медиана (25-й; 75-й перцентили).

а Значения р для критерия Краскела-Уоллиса при сравнении медиан показателей между возрастными группами; б г=0,415 между ССС и ССС+Пен; г=0,681 между ССС и ССС+Эри (р<0,001 в обоих случаях); в г=0,465 между ССС+Пен и ССС+Эри (р<0,001).

оригинальная статья

Таблица 2

Отношения шансов носительства пенициллиноустойчивых стрептококков в зависимости от возраста и предшествующего

приема антибиотиков

Фактор а Фактор Да Фактор Нет ОШ (95% ДИ) Р

Пен-У Да Всего Пен-У Да Всего

Возраст, <2 года (287) 22 23 207 264 6 (0,8-46) 0,088

Возраст, <6 лет (287) 130 160 99 127 1,2 (0,7-2,2) 0,490

Аб, <1 мес. назад (286) 27 31 201 255 1,8 (0,6-5,4) 0,279

Аб, <3 мес. назад (286) 68 81 160 205 1,5 (0,8-2,9) 0,263

Аб, <1 год назад (286) 140 177 88 109 1,1 (0,6-2) 0,738

Аб, >3 курсов за последний год (285) 15 16 212 269 4 (0,5-32) 0,149

Аб, >10 курсов за жизнь (280) 37 48 46 232 0,8 (0,4-1,8) 0,629

Цефалоспорины, <1 год назад (254) 31 32 175 222 8,3 (1,1-62) 0,015

Амоксициллин, <1 год назад (254) 65 83 141 171 0,8 (0,4-1,5) 0,429

Макролиды, <1 год назад (254) 19 27 187 227 0,5 (0,2-1,2) 0,132

Примечание. Пен-У - пенициллиноустойчивые; ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; Аб - антибиотик любой группы. а В скобках указано общее число индивидов, для которых оценивали фактор. б Значения р для критерия с2 четырехпольной таблицы для вычисления ОШ.

Таблица 3 Взаимосвязь колонизации стрептококками, в том числе устойчивыми к пенициллину и эритромицину, с возрастом

Показатель Возраст

г р

ССС, КОЕ/мл 0,091 0,124

ССС+Пен, КОЕ/мл -0,222 <0,001

ССС+Эри, КОЕ/мл -0,025 0,671

Пен-У % -0,281 <0,001

Эри-У % -0,109 0,069

Примечание. г - значение коэффициента корреляции Спирмена, р - его значимость; ССС - стрептококковая селективная среда; Пен - пенициллин; Эри - эритромицин; КОЕ - колониеобразующие единицы; Пен-У и Эри-У -доля КОЕ, устойчивых к соответствующему антибиотику, рассчитанная как число КОЕ ССС/число КОЕ ССС+Пен или ССС+Эри.

большинство образцов (п=184; 63,4%) относились к категории с низкой частотой Пен-У бактерий, где их доля не превышала 10%. Высокая частота Пен-У стрептококков (>50%) наблюдалась в 19 образцах (6,6%), в то время как Эри-У стрептококки встречались с высокой частотой в 67 образцах (23,1%). В 75 образцах (25,9%) наблюдалась низкая частота встречаемости как Пен-У, так и Эри-У бактерий. Семь образцов (2,4%) относились к категории высокой частоты встречаемости стрептококков, устойчивых к обоим антибиотикам.

Далее мы провели анализ влияния возраста и предшествующего приема антибиотиков на риск но-сительства антибиотикоустойчивых стрептококков (табл. 2).

Носительство Пен-У бактерий было выше в воз-

расте <2 лет (ОШ 6; 95% ДИ 0,8-46; р=0,088), а также среди обследованных, принимавших цефалоспорины в последний год (ОШ 8,3; 95% ДИ 1,1-62; р=0,015). Прием амоксициллина или макролидов, как и сам по себе факт приема любого антибиотика в течение последнего года, не был ассоциирован с риском носи-тельства Пен-У стрептококков (табл. 2). Ни один из исследованных факторов риска значимо не влиял на ОШ носительства Эри-У стрептококков.

Затем с учетом полученных результатов мы изучили интенсивность колонизации устойчивыми к Пен и Эри стрептококками и частоты их встречаемости в зависимости от возраста обследованных (табл. 1, столбцы «Возраст»; табл. 3).

Данные о возрасте были известны у 287 из 290 обследованных (99%). Уровень общей колонизации оральными стрептококками не зависел от возраста. Об этом свидетельствовало отсутствие значимой корреляции между возрастом и интенсивностью роста на ССС без антибиотиков, а также незначимые различия между медианами КОЕ в выбранных возрастных группах (табл. 1). Кроме того, возраст не был значимо связан ни с числом Эри-У стрептококков, ни с их частотой (табл. 3). Напротив, как интенсивность колонизации Пен-У стрептококками, выраженная в КОЕ/мл, так и частота Пен-У стрептококков обладали обратной корреляцией с возрастом, т. е. меньший возраст предполагал более интенсивную колонизацию Пен-У стрептококками (табл. 3). Эта взаимосвязь нашла отражение в значимых различиях между медианами числа Пен-У КОЕ в возрастных группах (табл. 1, колонки «Возраст»). Так, если в возрасте <2 лет это показатель составил 4*103 КОЕ/мл при частоте Пен-У стрептококков 13,3%, то к возрасту >6 лет оба значения сократились до 0,8*103 КОЕ/мл и 3,9% соответственно. Похожим образом частота образцов, в которых присутствовал значимый рост Пен-У стрептококков, была выше в самой младшей возрастной группе по сравнению с двумя другими груп-

ORIGINAL ARTicLE

Таблица 4

Использование различных групп антибиотиков в зависимости от возраста

Антибиотик, <1 год назад Всего Возраст p а

<2 лет 2-6 лет >6 лет

Любой 177 (62,5%) б 13 (59,1%) 83 (61,0%) 81 (64,8%) 0,772

Группа:

Амоксициллин (+/- клавуланат) 83 (57,2%) 5 (41,7%) 38 (58,5%) 40 (58,8%) 0,522

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Цефалоспорины 1-Ш 32 (22,1%) 6 (50%) 17 (26,2%) 9 (13,2%) 0,010

Макролиды 27 (18,6%) 1 (8,3%) 9 (13,8%) 17 (25%) 0,162

Аминогликозиды 3 (2,1%) 0 1 (1,5%) 2 (2,9%) 0,741

Итого: 145 (100%) в 12 (100%) 65 (100%) 68 (100%)

Примечание. а - значение р критерия с2 при оценке значимости взаимосвязи между возрастной группой и приемом антибиотиков. б - данные о возрасте и приеме антибиотика были известны у 283 из 290 (97,6%) обследованных. в - группа антибиотика была известна у 145 из 177 (81,9%) принимавших антибиотики <1 года назад.

пами участников исследования (96% против 78,4%, р=0,056). Число и доля Эри-У бактерий также имели тенденцию к снижению с возрастом, однако эти изменения не были статистически значимыми (табл. 1, колонки «Возраст»).

Поскольку возраст <2 лет и прием цефалоспори-нов повышали шансы носительства Пен-У стрептококков, мы исследовали возможную связь между этими двумя факторами. Данные о возрасте и использовании антибиотиков в течение последнего года были известны у 283 из 290 обследованных (97,6%). Всего антибиотики <1 года назад получили 62,5% индивидов (177/283), причем между возрастными группами эта частота отличалась незначимо (табл. 4, строка «Любой»). У 145 из 177 (81,9%) пациентов, получивших антибиотик, была известна группа препарата. Использовались четыре группы антибиотиков, причем амоксициллин (+/-клавуланат) занимал лидирующую позицию по выборке в целом (табл. 4). Его применили в 57,2% случаев, далее следовали це-фалоспорины (22,1%) и макролиды (18,6%). Частота использования конкретной группы антибиотиков менялась в зависимости от возраста. Так, цефалоспори-ны чаще назначали в детям <2 лет (50%), в старшем возрасте их доля снижалась (табл. 4). Напротив, использование макролидов имело тенденцию к повышению в старшей возрастной группе. Частота применения амоксициллина (+/- клавуланат) в исследованных возрастных группах совпадала (табл. 4).

О бсужде ние

В представленной работе мы исследовали распространенность и интенсивность колонизации устойчивыми к Пен и Эри оральными стрептококками в педиатрической популяции. Стрептококки были выделены из ротоглотки у всех обследованных. Универсальное рото-глоточное носительство стрептококков наблюдали и в других исследованиях, в том числе с участием здоровых детей [15, 20], что подтверждает физиологичность стрептококковой колонизации этой ниши организма.

Носителями Пен-У и Эри-У стрептококков являлись

79,8% и 92,3% индивидов соответственно. Данные о частоте носительства резистентных стрептококков у детей довольно ограничены. В доступной литературе нам встретилось лишь две работы одной группы авторов, в которых исследовали частоту носительства Пен-У стрептококков у детей с острым средним отитом с использованием посева на селективную среду, содержавшую данный антибиотик [14, 20]. В одной из них было показано, что частота носоглоточного носительства Пен-У стрептококков варьировала от 9% (до приема антибиотиков) до 36% (через 2 мес после приема антибиотиков) [14]. В другой работе была исследована распространенность носительства Пен-У стрептококков в ротовой полости, которая составила 84% [20].

Частота ротоглоточного носительства резистентных стрептококков во взрослой популяции документирована лучше. По данным ряда исследований доля носителей Эри-У стрептококков у взрослых колебалась от 20-30% до >90% [2, 17, 21, 22]. Но-сительство оральных стрептококков, устойчивых к бета-лактамам, встречалось реже. Так, при использовании селективной среды с добавлением амокси-циллина стрептококки со сниженной чувствительностью к этому антибиотику были обнаружены у 21-24% индивидов [22, 23].

Наши данные показали обратную зависимость между интенсивностью колонизации Пен-У стрептококками и возрастом, а также повышение риска носительства Пен-У бактерий в младшей возрастной группе (до 2 лет). В исследовании, проведенном в Швеции, было показано, что риск носительства Пен-У пневмококков снижался с возрастом [24], что согласуется с полученными нами данными. В нашей когорте это, вероятно, было связано с возрастными особенностями назначения антибиотиков, когда пациенты младше 2 лет значительно чаще получали цефалоспорины по сравнению с детьми другого возраста. При этом прием цефалоспоринов в течение последнего года являлся значимым фактором риска носительства Пен-У стрептококков. Установлено, что препараты из этой группы могут выраженно влиять на состав микробиоты верхних дыхательных

оригинальная статья

путей и способствовать отбору устойчивых бактерий [25, 26].

Применение антибиотиков рассматривают как один из ведущих факторов, способствующих развитию резистентности микроорганизмов [27]. Повышение частоты носительства резистентных стрептококков после приема антибиотиков было продемонстрировано как у пациентов, получавших курс лечения в связи с бактериальной инфекцией, так и у здоровых добровольцев после однократно приема антимикробного препарата [2, 14, 17, 20, 22, 23]. Косвенное подтверждение было представлено в исследовании из Великобритании, где авторы сравнили частоту устойчивости VGS, выделенных от пациентов разных возрастов в амбулаториях с высокой и низкой частотой назначения антибиотиков [16]. Оказалось, что практика более частого назначения бета-лактамов сочеталась с более высокой частотой выделения Пен-У стрептококков. При этом длительность персистенции резистентных бактерий может зависеть от группы антибиотика. Например, после приема пенициллина устойчивость снижалась через 1 мес, тогда как после использования макролида она сохранялась как минимум в течение 3 мес [28].

Наше исследование показало высокую частоту носительства оральных стрептококков, устойчивых к Пен и Эри, у детей. Одним из факторов риска но-сительства Пен-У бактерий явилось использование цефалоспоринов, особенно часто в у детей младшего возраста. Это указывает на необходимость избегать необоснованного назначения данной группы антибиотиков при терапии бактериальных инфекций у детей.

Результаты нашего исследования приобретают особое значение при сопоставлении с реальной практикой антибиотикотерапии в стационарах и амбулаторном звене. Так, анализ назначений врачей-педиатров в 17 городах РФ показал, что антибиотики назначаются 68-94% пациентов с острыми респираторными инфекциями, несмотря на то, что в подавляющем большинстве случаев этиология этих болезней вирусная, и болеют преимущественно дети раннего возраста [29]. Антибиотики назначаются не менее чем в 2/3 случаев госпитализации детей с острой патологией [30]. В большинстве детских инфекционных больниц антибиотики получают 90-100% пациентов вне зависимости от диагнозов. Анализ клинический практики в детских стационарах в различных регионах РФ показал, что стартовым антибиотиком в 95% случаев являются цефало-спорины III поколения [30].

Таким образом, носительство устойчивых к бета-лактамным и макролидным антибиотикам оральных стрептококков широко распространено в детской популяции, причем интенсивность колонизации имеет обратную зависимость с возрастом. Основным фактором риска носительства пенициллин-устойчивых стрептококков в обследованной когорте является прием антибиотиков цефалоспоринового ряда в течение последнего года.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Благорарность. Авторы выражают благодарность проф. Л.К. Катосовой за помощь, оказанную при проведении исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов А.А., Брико Н.И., Намазова-Баранова Л.С., Ряпис Л.А. Стрептококки и пневмококки. Ростов н/Д: Феникс, 2013.

2. Malhotra-Kumar S, Lammens С, Martel A, Mallentjer С, Chapelle S, Verhoeven J. et al. Oropharyngeal carriage of macrolide-resistant viridans group streptococci: a prevalence study among healthy adults in Belgium. J Antimicrob Chemother. 2004; 53(2): 271-6.

3. Simon A, Furtwängler R, Graf N, Laws HJ, Voigt S, Piening B. et al. Surveillance of bloodstream infections in pediatric cancer centers - what have we learned and how do we move on? GMS Hyg Infect Control. 2016; 11:Doc11. doi: 10.3205/dgkh000271.

4. Nielsen MJ, Claxton S, Pizer B, Lane S, Cooke RP, Paulus S. et al. Viridans Group Streptococcal Infections in Children After Chemotherapy or Stem Cell Transplantation: A 10-year Review From a Tertiary Pediatric Hospital. Medicine (Baltimore). 2016; 95(9): 2952.

5. Beteille E, Guarana M, Nucci M. Infective endocarditis in neutropenic patients with viridans streptococci bacteraemia. Clin Microbiol Infect. 2018; 24(8): 916-7.

6. Maeda Y, Elborn JS, Parkins MD, Reihill J, Goldsmith CE, Coulter WA et al. Population structure and characterization of viridans group streptococci (VGS) including Streptococcus pneumoniae isolated from adult patients with cystic fibrosis (CF). J Cyst Fibros. 2011; 10(2): 133-9.

7. Doern CD, Burnham CA. It's not easy being green: the viridans group streptococci, with a focus on pediatric clinical manifestations. J Clin Microbiol. 2010; 48(11): 3829-35.

8. Tan LK, Lacey S, Mandalia S, Melzer M. Hospital-based study of viridans streptococcal bacteraemia in children and adults. J Infect. 2008; 56(2): 103-7.

9. Balsalobre L, Ferrandiz MJ, Linares J, Tubau F, de la Campa AG. Viridans group streptococci are donors in horizontal transfer of topoisomerase IV genes to Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(7): 2072-81.

10. Jensen A, Valdörsson O, Frimodt-M0ller N, Hollingshead S, Kilian M. Commensal streptococci serve as a reservoir for ß-lactam resistance genes in streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59(6): 3529-40.

11. Bryskier A. Viridans group streptococci: a reservoir of resistant bacteria in oral cavities. Clin Microbiol Infect. 2002; 8(2): 65-9.

12. Soriano, F. & Rodriguez-Cerrato, V. Pharmacodynamic and kinetic basis for the selection of pneumococcal resistance in the upper respiratory tract. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2002; 50(Suppl.2): 51-8.

13. Brenciani A, Tiberi E, Tili E, Mingoia M, Palmieri C, Varaldo PE. et al. Genetic determinants and elements associated with antibiotic resistance in viridans group streptococci. J Antimicrob Chemother. 2014; 69(5): 1197-204.

14. Ghaffar F, Friedland IR, Katz K, Muniz LS, Smith JL, Davis P. et al. Increased carriage of resistant non-pneumococcal alpha-hemolytic streptococci after antibiotic therapy. J Pediatr. 1999; 135(5): 618-23.

15. Rozkiewicz D, Daniluk T, Sciepuk M, Zaremba ML, Cylwik-Rokicka D, Luczaj-Cepowicz E. et al. Prevalence rate and antibiotic susceptibility of oral viridans group streptococci (VGS) in healthy children population. AdvMedSci. 2006; 51(1): 191-5.

16. Goldsmith CE, Hara Y, Sato T, Nakajima T, Nakanishi S, Mason C. et al. Comparison of antibiotic susceptibility in viridans group streptococci in low and high antibiotic-prescribing General Practices. J Clin Pharm Ther. 2015; 40(2): 204-7.

17. Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S, Van Herck K, Goossens H. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. lancet. 2007; 369(9560): 482-90.

18. Lester, S., M. Del Pilar Pla, F. Wang, I. Perez Schaeli, and T. O'Brien.

ORIGINAL ARTicLE

The carriage of Escherichia coli resistant to antimicrobial agents by healthy children in Boston, Caracas, Venezuela, and in Qin Pu, China. N. Engl. J. Med. 1990; 323: 285-9.

19. O'Brien KL, Bronsdon MA, Dagan R, Yagupsky P, Janco J, Elliott J. et al. Evaluation of a medium (STGG) for transport and optimal recovery of Streptococcus pneumoniae from nasopharyngeal secretions collected during field studies. J Clin Microbiol. 2001; 39(3): 1021-4.

20. Ghaffar F, Muniz LS, Katz K, Smith JL, Shouse T, Davis P. et al. Effects of large dosages of amoxicillin/clavulanate or azithromycin on nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, nonpneumococcal alpha-hemolytic streptococci, and Staphylococcus aureus in children with acute otitis media. Clin Infect Dis. 2002; 34(10): 1301-9.

21. Perez-Trallero E, Vicente D, Montes M, Marimon JM, Pineiro L. High proportion of pharyngeal carriers of commensal streptococci resistant to erythromycin in Spanish adults. J Antimicrob Chemother. 2001; 48(2): 225-9.

22. Cremieux AC, Muller-Serieys C, Panhard X, Delatour F, Tchimich-kian M, Mentre F et al. Emergence of resistance in normal human aerobic commensal flora during telithromycin and amoxicillin-cla-vulanic acid treatments. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47(6): 2030-5.

23. Khalil D, Hultin M, Rashid MU, Lund B. Oral microflora and selection of resistance after a single dose of amoxicillin. Clin Microbiol Infect. 2016; 22(11): 949.

24. Tyrstrup M, Melander E, Hedin K, Beckman A, Mölstad S. Children with respiratory tract infections in Swedish primary care; prevalence of antibiotic resistance in common respiratory tract pathogens and relation to antibiotic consumption. BMC Infect Dis. 2017; 17(1): 603.

25. Cohen R, Navel M, Grunberg J, Boucherat M, Geslin P, Derriennic M. et al. One dose ceftriaxone vs. ten days of amoxicillin/clavulanate therapy for acute otitis media: clinical efficacy and change in nasopharyngeal flora. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18(5): 403-9.

26. Heikkinen T, Saeed KA, McCormick DP, Baldwin C, Reisner BS, Chonmaitree T. A single intramuscular dose of ceftriaxone changes nasopharyngeal bacterial flora in children with acute otitis media. Acta Paediatr. 2000; 89(11): 1316-21.

27. Chatterjee A, Modarai M, Naylor NR, Boyd SE, Atun R, Barlow J. et al. Quantifying drivers of antibiotic resistance in humans: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2018; 18(12): 368-78.

28. Bakhit M, Hoffmann T, Scott AM, Beller E, Rathbone J, Del Mar C. Resistance decay in individuals after antibiotic exposure in primary care: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2018; 16(1): 126. doi: 10.1186/s12916-018-1109-4.

29. Рачина С.А., Козлов Р.С., Таточенко В.К., Жаркова Л.П., Дудни-кова Э.В., Сакулина И.Б. и др. Анализ подходов к применению антибиотиков при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов у детей: результаты опроса участковых педиатров. Клиническая фармакология и терапия, 2016; 2: 20-7.

30. Куличенко Т.В., Байбарина Е.Н., Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Пискунова С.Г., Беседина Е.А. и др. Оценка качества стационарной помощи детям в регионах Российской Федерации. Вестник РАМП. 2016; 71(3): 214-23.

REFERENCES

1. Baranov A.A., Briko N.I., Namazova-Baranova L.S., Ryapis L.A. Streptococci and pneumococci. [Streptokokki i pnevmokokki]. Rostov n /D: Fenix, 2013. (in Russian)

2. Malhotra-Kumar S, Lammens C, Martel A, Mallentjer C, Chapelle S, Verhoeven J. et al. Oropharyngeal carriage of macrolide-resistant viridans group streptococci: a prevalence study among healthy adults in Belgium. J Antimicrob Chemother. 2004; 53(2): 271-6.

3. Simon A, Furtwängler R, Graf N, Laws HJ, Voigt S, Piening B. et al. Surveillance of bloodstream infections in pediatric cancer centers - what have we learned and how do we move on? GMS Hyg Infect Control. 2016; 11:Doc11. doi: 10.3205/dgkh000271.

4. Nielsen MJ, Claxton S, Pizer B, Lane S, Cooke RP, Paulus S. et al. Viridans Group Streptococcal Infections in Children After Chemo-

therapy or Stem Cell Transplantation: A 10-year Review From a Tertiary Pediatric Hospital. Medicine (Baltimore). 2016; 95(9): 2952.