CC BY
221
Медицинская Иммунология Тпгмггп 3tii>ui/a
2002, Т. 4, №3, стр 483-489 1 U4liU
© 2002, СПб PO РААКИ
НОРМАТИВЫ ПАРАМЕТРОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОТЛИЧАЮТСЯ ОТ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА
Лебедев К.А., Понякина И.Д.
Центр прикладной иммунологии КДЦ Московского государственного медицинского стоматологического университета
Резюме. При благоприятном для организма развитии инфекционного воспалительного процесса в крови выявляются существенные изменения значений показателей субпопуляций лимфоцитов по сравнению с периодом клинического здоровья. Эти сдвиги наблюдаются даже при таком слабом инфекционно-воспалительном процессе, как ОРЗ. Несомненно, они являются отражением активации работы иммунной системы при воспалительном процессе, необходимой для купирования заболевания. Из вышесказанного следует, что при диагностике иммунной недостаточности (иммунодефицита) у пациента в период активного воспалительного процесса необходимо учитывать нормальные сдвиги иммунологических показателей, которые характеризуют активацию иммунной системы при воспалении. Заключение о наличии иммунной недостаточности лишь на основании отклонения уровней любых (неспецифических для данного инфекта) иммунологических показателей от нормативов здоровых лиц зачастую приводит к неправильным выводам, определяющим необоснованное применение иммуностимулирующих препаратов при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Таким образом, для адекватной оценки иммунного статуса больных полезно иметь в виду не только нормативы спокойно функционирующей иммунной системы у клинически здоровых лиц, но и нормативы активно работающей иммунной системы в период нормально развивающегося воспалительного процесса.
Ключевые слова: спокойная и активная норма, здоровый человек, инфекции, воспалительные заболевания, иммунокоррекция. Lebedev К.А., Ponyakina I.D.
IMMUNOLOGIC PARAMETERS VALUES IN INFECTIOUS INFLAMMATION DIFFER FROM IMMUNOLOGIC PARAMETERS OF A HEALTHY INDIVIDUAL
Abstract. In case of a propitious course of an infectious inflammation significant changes in lymphocyte subsets in the blood are registered as compared with those of the period when the organism is clinically healthy. These shifts are observed even if the infectious inflammation is weak, for instance, in acute respiratory disease. They undoubtedly indicate the immune system activation necessary for the reduction of the disease. It follows from the aboresaid that these normal shifts of immunological values indicative of the immune system activation in inflammation should be taken into consideration while diagnosing immunodeficiency in patients with active inflammation. Immunodeficiency diagnostics based exclusively on deviations in levels of any (non specific for the present infect) immunological indices from those typical of
— ^---------------------------------- healthy persons, often leads to the wrong inferences and
Адрес для переписки: c л л г w j
„ С -, r/. , unrounded application oi îmmunostimulatmg remedies m
Лебедев Константин Алексеевич,
infectious inflammatory diseases. Thus, it is useful to take
into account not only the normal immunological parame-Лаборатория клиническои иммунологии . c „ , ... , , . . ,.
Д ^ J ters oi clinically healthy people, but also normal lmmuno-
103 473, Москва, Долгоруковская д.4, к.701
КДЦМГМСУ Тел. (095) 973-04-14, факс/тел. (095) 583-72-98, e-mail - KLebedev@ rambler.m
logic indices in an adequate inflammation development. (Med.Immunol., 2002, vol.4, N 3,pp 483-489)
Введение
Практически для всех систем организма существуют нормативы показателей, характеризующие спокойное и активное их функционирование. Так, показатели электроэнцефалографии у здорового человека, спокойно сидящего с закрытыми глазами, и лица, проводящего умственную работу, принципиально различаются [16]. Для гормональной и иных систем организма имеются принципиально различающиеся нормативные показатели лабораторных тестов в спокойном состоянии системы и при активации ее работы (функциональные тесты) [25].
Исключением на сегодняшний день является клиническая иммунология, в которой в качестве нормативов принято рассматривать только показатели, характеризующие иммунную систему в спокойном состоянии, то есть у клинически здоровых лиц, редко болеющих воспалительными заболеваниями [6]. Это оправдывается историческим развитием иммунологии. После открытия гистогенеза иммуноком-петентных клеток в 50-60-е годы прошлого столетия началась активная работа по выявлению врожденных и приобретенных поломок иммунной системы на разных уровнях (первичные и вторичные иммунодефициты). Затем начались исследования по определению лабораторных характеристик людей с клиническими проявлениями иммунной недостаточности (часто болеющих лиц и пациентов с вяло текущими инфекционными воспалительными заболеваниями, а также с тенденцией к хронизации этих заболеваний) [19]. Для всех этих целей людей обследовали в период их клинического здоровья, вне обострения заболеваний. В этой ситуации сравнение полученных значений показателей с нормативами параметров субпопуляций иммунокомпетентных клеток и их функциональной активности у здоровых лиц было полностью оправдано.
Однако в 90-е годы прошлого века клинические иммунологи начали активно изучать иммунный статус больных в период протекания острых и хронических инфекций и развития различных воспалительных процессов с целью выявления недостаточности функционирования иммунной системы. Это было нужно для определения необходимости коррекции работы иммунной системы [6, 10].
Встает вопрос о том, каковы критерии выявления иммунной недостаточности в период текущего воспалительного процесса. По-видимому, при обострении заболевания показатели иммунного статуса некорректно сравнивать с параметрами иммунной системы клинически здорового человека, как это принято сегодня среди большинства клинических иммунологов.
Представим себе, что у клинически здорового человека по тем или иным причинам возникает острое
инфекционное воспалительное заболевание. Начинается воспалительный процесс, который завершается полным выздоровлением. Ясно, что у этого человека иммунная система функционирует нормально и обеспечивает полноценную защиту организма от инфекции, участвуя в развитии воспалительного процесса. В период воспаления значения иммунологических показателей отличаются от их уровней у данного человека в периоде его клинического здоровья, то есть при спокойном функционировании иммунной системы. Но эти сдвиги являются нормальными и отражают активацию работы иммунной системы. Можно сказать, они полезны для организма в плане преодоления данного заболевания. На это указывали ряд иммунологов [18]. В последние годы делались неоднократные попытки выявить нормативы показателей нормальной иммунной системы в период ее активной работы в условиях течения воспалительного процесса [11, 12, 13]. Ряд исследователей, интуитивно понимая необходимость этого, для выявления иммунной недостаточности сравнивают в своих работах показатели иммунного статуса при клинически благоприятном и при тяжелом течении заболевания [1, 3, 4, 22]. Но все эти исследования составляют лишь незначительную часть среди потока работ, в подавляющем большинстве для этих же целей используют норму, выявленную у клинически здоровых лиц.
На сегодняшний день основная масса исследований по выявлению иммунодефицита при инфекционных воспалительных заболеваниях строится на принципе: если при данном заболевании выявляются достоверные отличия уровней параметров иммунной системы от их показателей у здорового человека, то имеется иммунодефицит, и он тем более значим, чем больше эти отличия. На основании этого делается вывод о необходимости иммунокоррекции. Исходя из этих исследований, сегодня трудно найти какое-либо воспалительное инфекционное заболевание, при котором не был бы выявлен иммунодефицит, не говоря уже обо всех хронических воспалительных процессах. Подобный принцип выявления иммунодефицитов при различных заболеваниях отражен даже в учебниках последних лет для студентов медицинских институтов [6]. В качестве иллюстрации вышесказанного сошлемся и на ряд материалов 5-ой Всероссийской научной конференции с международным участием “Дни иммунологии в Санкт-Петербурге” [2, 7, 9, 15, 17, 20, 23, 24, 26]. Сегодня с расширением возможностей иммунологических исследований по этому же принципу начались исследования цитокинового статуса и апоптоза.
Считая данный подход для выявления иммунодефицитов неправомерным, ведущим к неправильной стратегии лечения больных, задачей на-
стоящей статьи явилась попытка на собственных клинических исследованиях показать, что при воспалительных заболеваниях микробного гене-за всегда наблюдаются существенные изменения значений показателей субпопуляций лимфоцитов, что является отражением активации функционирования нормальной иммунной системы на массированную микробную контаминацию организма.
Материалы и методы
Из материалов рутинных иммунологических анализов, проводящихся в нашей лаборатории, были отобраны иммунограммы, сделанные у 27 пациентов с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области, которые после хирургического вскрытия флегмоны и назначения широкоспекторных антибиотиков заканчивались чистой грануляцией и первичным закрытием раны в минимальные сроки без каких-либо осложнений. Возраст больных составлял 27 - 44 года. У всех этих больных в анамнезе отсутствовали клинические признаки иммунной недостаточности. Иммунологическое обследование поводили в течение суток перед хирургическим вскрытием флегмоны.
Контролем служили 25 клинически здоровых мужчин и женщин в возрасте 25 - 42 лет, редко болеющих различными острыми инфекционными воспалительными заболеваниями.
Кроме того, шестеро сотрудников лаборатории или членов их семей, не имевших клинических признаков иммунной недостаточности, были обследованы нами многократно в течение полутора лет в период их клинического здоровья. Рано или поздно у всех у них возникло ОРЗ, в разгар которого они были иммунологически обследованы.
Иммунологическое обследование включало полный клинический анализ крови и фенотипирование лимфоцитов по 4 классам - СБ 3, 4, 8 и 20. Клинический анализ крови проводили по классической
схеме с определением морфологических характеристик нейтрофилов и лимфоцитов, указывающих на наличие интоксикации организма [12]. Фенотипирование лимфоцитов осуществляли с помощью визуального стрептавидин-биотинового метода на препаратах, приготовленных из цельной суспензии лейкоцитов [14].
Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием пакета программ 81аиз1лса. Достоверность различия средних оценивали по I-критерию Стьюдента.
Результаты
У всех больных с флегмонами челюстно-лицевой области в день хирургического вскрытия сформированной флегмоны в периферической крови выявлены существенные изменения субпонуляций лимфоцитов по сравнению с нормой у здоровых лиц (табл. 1). У них был понижен процент Т-лимфоци-тов за счет уменьшения цитотоксических Т-лимфо-цитов, что выражалось в повышении иммунорегуля-торного индекса, резко возрастала субпопуляция нулевых лимфоцитов. Количество лейкоцитов было увеличено за счет нейтрофилов, повышалось соотношение юных и зрелых форм нейтрофилов, резко снижался уровень эозинофилов.
Необходимо подчеркнуть, что степень изменения вышеперечисленных параметров у разных пациентов существенно различалась. Однако интенсивность выявленных сдвигов не влияла на длительность протекания воспалительного процесса, так как сроки выздоровления не различались у больных с максимальными и минимальными сдвигами в субпопуляциях лейкоцитов и лимфоцитов.
Учитывая клинические данные о том, что у всех обследованных пациентов воспалительный процесс завершился в оптимальные сроки и без осложнений, нужно признать, что их иммунная система эффективно участвовала в развитии воспалительного про-
Табл. 1. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОГРАММЫ У БОЛЬНЫХ С ОДОНТОГЕННЫМИ ФЛЕГМОНАМИ В СРАВНЕНИИ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ У КЛИНИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ
Показатели иммунограммы Больные Здоровые
Лейкоциты 109/л 11,3 ±0,62 (6,9-18,8)** 7,2 ± 0,44 (3,7-10,1)
Лимфоциты % 16,3 ± 1,3 1(9 -28)** 29,4 ± 1,12 (17-46)
Моноциты % 10,8 ± 1,17 (6-19)* 6,4 ± 0,6 4(2 -12)
Юные + палочкоядерные нейтрофилы 5,9 ± 0,6 5(3-14)** 1,6 ± 0,22 (1-5)
Сегментоядерные нейтрофилы 66,6 ± 2,72 (49-78) 60,4 ± 1,5 (42-73)
Эозинофилы 0,4 ± 0,2 0(0-3)** 2,2 ± 0,2 8 (1-5)
Т-лимфоциты 50,9 ± 2,50 (36-60)** 70,1 ± 1,6 9(51-82)
В-лимфоциты 14,4 ± 1,33(3-26) 15,21 ± 0,9 (8-30)
0-лимфоциты 35,6 ± 2,1(21-48)** 15,2 ± 0,9 (8-30)
Т-хелперы 45,0± 3,03 (11-80) 41,9 ± 1,11 (33-60)
Т-цитотоксические 15,0 ± 1,3 6(5-18)* 25,9 ± 2,2 0(10-33)
Табл. 2. СРАВНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНОГРАММЫ У ОТДЕЛЬНЫХ ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ И СРЕДНИХ ГРУППОВЫХ ЗНАЧЕНИЙ
Показатели иммунограммы Ф-а С-н Здоровые
Лейкоциты 109/л 5,8 (4,8-6,8) 6,9 (6,0-7,7) 7,2 (3,72-10,1)
Лимфоциты % 30,0 (24-38) 27,4 (22-36) 29,4 (17-46)
Моноциты % 5,4 (4-7) 4,9 (3-5) 6,4 (2 -12)
Юные + палочкоядерные 1,3 (1-2) 2,9 (2-4) 1,6 (1-5)
нейтрофилы
Сегментоядерные 60,8 (49-64) 64,8 (52-68) 60,4 (42-73)
нейтрофилы
Эозинофилы 2,5 (2-3) 3,6 (4-5) 2,2 (1-5)
Т-лимфоциты 72,3 (68-75) 69,2 (66-73) 70,1 (51-82)
В-лимфоциты 14,7 (12-16) 10,6 (8-13) 15,2 (8-30)
О-лимфоциты 13,0 (10-19) 20,2 (18-22) 15,2 (8-30)
Т-хелперы 40,5 (37-46) 46,5 (40-50) 41,9 (33-60)
Т-цитотоксические 27,7 (16-29) 13,4 (10-15) 25,9 (10-33)
Табл. 3. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОГРАММЫ У БОЛЬНЫХ С ОРЗ НА 3 СУТКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ В СРАВНЕНИИ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ У ЭТИХ ЖЕ ЛЮДЕЙ В ПЕРИОД ИХ ЗДОРОВЬЯ.
Показатели иммунограммы С-н П-а Ф-а Н-н П-в Л-в Средние
Лейкоциты 109/л 118 125 119 121 111 127 119,5*
Лимфоциты % 146 120 122 117 137 105 124,5*
Моноциты % 61 108 116 84 105 111 97,5
Юные + палочкоядерные 95 104 108 105 98 106 102,7
нейтрофилы
Сегментоядерные 90 95 95 103 84 91 93
нейтрофилы
Эозинофилы 0 45 40 75 62 57 45,6*
Т-лимфоциты 74 86 84 78 82 79 80,5*
В-лимфоциты 106 98 110 94 96 86 98,3
0-лимфоциты 76 84 89 72 80 75 79,3*
Т-хелперы 95 102 104 92 110 106 101,5
Т-цитотоксические 75 96 90 88 83 97 88
Примечание: Показатели иммунограммы у больных представлены как процент от среднего значения показателя у этого же человека в стадии здоровья. Звездочка - достоверность отличий р< 0,05 в группе больных; по сравнению с показаниями в садии здоровья
цесса борьбы с инфектом. Выявленные сдвиги субпопуляций лимфоцитов в крови в этот период по сравнению со значениями иммунологических показателей у клинически здорового человека отражают состояние иммунной системы в период ее активной работы. Видимо, сила этих сдвигов является лишь отражением интенсивности реакции иммунной системы на различное количество микроорганизмов, разную их патогенность.
У шестерых клинически здоровых лиц с редкими острыми воспалительными заболеваниями в анамнезе в течение 1,5 лет повторно (не менее 5 раз) проводили иммунологическое обследование, что дало возможность сформировать у них индивидуальные нормативы значений показателей субпопуляций лимфоцитов и лейкоцитов. Они имели существенно более низкие разбросы значений, нежели усреднен-
ные уровни по групповой норме (табл. 2). Исходя из таких индивидуальных нормативов, мы проанализировали изменения уровней показателей субпопуляций клеток на 3-и сутки после развития у этих людей ОРЗ (табл. 3).
Суммарно у всех шестерых обследованных в период разгара ОРЗ по сравнению индивидуальными нормативами в период клинического здоровья были выявлены статистически достоверные изменения значений показателей иммунограммы. Они заключались в снижении процента Т-лимфоцитов, увеличении уровня нулевых лимфоцитов. Кроме этого, отмечено увеличение общего количества лейкоцитов за счет нейтрофилов, достоверное снижение процента эозинофилов.
Как видно, набор и выраженность этих сдвигов были в этом случае менее резко выражены, нежели
при челюстно-лицевых флегмонах. На это указывает и отсутствие достоверных различий большинства показателей иммунограммы при ОРЗ по сравнению со значениями среднестатистической нормы группы здоровых лиц.
Таким образом, сила сдвигов в субпопуляцион-ном составе лимфоцитов и лейкоцитов при воспалительном процессе инфекционного происхождения зависит от интенсивности процесса. Так как ОРЗ завершилось у обследованных в течение 4 - 6 дней (оптимальные сроки для данного заболевания) и без каких- либо осложнений, можно считать, что иммунная система у них эффективно справилась с данной инфекцией. Выявленные же сдвиги уровней субпопуляций лимфоцитов отражают активную работу нормально функционирующей иммунной системы при данном заболевании.
Обсуждение
Полученные данные указывают на то, что при воспалительных процессах инфекционного генеза в условиях благоприятного для организма его развития имеются существенные сдвиги как в показателях классической лейкограммы, так и в субпопуляциях лимфоцитов. Об изменении значенией показателей лейкограммы при воспалительных инфекционных процессах широкому кругу клиницистов хорошо известно, и эти изменения расцениваются ими как отражение нормального развития воспаления. Неблагоприятный характер развития процесса отражается в появлении в лейкограмме неадекватных сдвигов, выявляемых в той или иной фазе воспаления [8]. К сожалению, изменение значений параметров в субпопуляционном составе лимфоцитов при благоприятном развитии воспалительного процесса не ассоциируется у большинства иммунологов с показателем нормальной работы иммунной системы в условиях воспалительного процесса.
Несомненно, что у клинически здорового человека иммунная система находится в состоянии постоянной работы, ибо через эпителиальные и кожные покровы в организм постоянно попадает большое количество различных микроорганизмов, которые онадолжнауничтожить [5,12]. Редуцированный иммунный статус безмикробных животных указывает на это же [27]. Однако, когда по тем или иным причинам начинается инфекция или инфекционный воспалительный процесс, в контаминированном органе скапливается неизмеримо большее количество патогенных микроорганизмов в результате их размножения в очаге, на которые возникает соответственно более мощная иммунная реакция. В регионарной к очагу поражения лимфоидной ткани из малого числа клеток-предшественников путем диф-ференцировки и нескольких последовательных делений образуется большая армия специфических к
антигенам данного микроорганизма лимфоцитов и плазматических клеток. Лимфоциты через лимфо-и кровоток поступают к месту контаминации микроорганизмами, где и формируется очаг воспаления [12]. Резко меняются активность хемотаксиса и выхода лимфоцитов через сосудистую стенку кровеносных капилляров. Так как кровь является транспортной системой различных клеток, в том числе имму-нокомпетентных, эти нормальные процессы активной иммунной реакции при воспалении не могут не повлиять на уровни лимфоцитов различных субпопуляций, выявляемые в периферической крови, что и было еще раз показано вышеприведенными исследованиями.
Именно поэтому различия, выявленные в значениях показателей субпопуляций лимфоцитов у больного с острым или обострением хронического воспалительного процесса в сравнении с их уровнями в периоде его клинического здоровья не могут однозначно свидетельствовать о дефиците функционирования иммунной системы. То же касается цитокинового статуса и других неспецифических для данного инфекта показателей иммунной системы. Однако такой подход, к сожалению, остается до сих пор популярным среди иммунологов. На его основе появились, например, высказывания о том, что иммунокорригирующая терапия нужна фактически при всех острых и обострении хронических инфекционных воспалительных заболеваний [10].
Развитие и течение любого воспалительного инфекционного заболевания основывается на контра-действии двух активирующихся компонентов: с одной стороны, это микроорганизм, его патогенность и пролиферативный потенциал, а с другой стороны
- иммунная система, ее активность и быстрота реакции [5].
Следовательно, при нормальной активности иммунной системы, особенно если инвазия данного микроорганизма произошла впервые, при высокой патогенности и большой дозе инфицирующего агента воспалительный процесс может развиваться достаточно тяжело. В этой ситуации успешному разрешению инфекционного процесса могут помочь эффективные антибактериальные препараты и в первую очередь антибиотики, хирургическая санация гнойного очага воспаления, неспецифическая и специфическая детоксикация организма [21].
Классические опыты иммунологов по гипериммунизации животных указывают что, добавочная стимуляция активно работающей иммунной системы может привести к ее частичной блокаде [5]. Поэтому неправильное диагностирование иммунодефицита при инфекционном воспалительном процессе, являющееся основанием для назначения иммуномодуляторов, в целом ряде случаев может повредить больному.
Заключение
Итак, мы показали, что нормальное функционирование иммунной системы подразумевает возможность двух принципиально различных ее состояний: относительно спокойной работы в периоде клинического здоровья организма и активной работы при воспалительных инфекционных заболеваниях. Это отражается в различных значениях показателей иммунограммы периферической крови. В настоящей работе мы ставили лишь одну задачу - попытаться обосновать принципиальное положение о наличии двух различных норм полноценной работы нормальной иммунной системы. Конечно, иммунологические показатели нормы здорового человека существенно колеблются от множества различных причин - это и индивидуальные особенности человека, в том числе и генетические, и гормональный статус, и физическая нагрузка, и влияние стресса, и воздействие окружающей среды и многое другое. Однако несомненно, что при текущем воспалительном процессе уровень активности иммунной системы принципиально иной, когда она активируется для подавления массированного проникновения чужеродного в организм, когда имеется очаг воспаления, и нормативы иммунологических показателей в такой ситуации будут существенно иными. Заметим, что норма активно функционирующей иммунной системы является и существенно более сложным понятием, ибо оценивается в динамике идущего воспалительного процесса, имеющего конкретные вполне определенные фазы своего развития, которые определяются комплексом реакций иммунной системы как направляющего специфического сигнала. Именно поэтому каждой фазе воспалительного заболевания будет соответствовать свои нормативы иммунограммы. Несомненно, что при различных воспалительных инфекционных заболеваниях в зависимости от особенностей инфек-та нормативы иммунограммы могут существенно различаться. И в этом плане предстоит большая исследовательская работа.
Но сейчас необходимо еще раз подчеркнуть, что нормативы активно работающей иммунной системы - это не только и не столько теоретический вопрос, а важнейший клинический показатель, дающий возможность правильно и своевременно назначать иммунокоррекцию. Иммуномодуляторы, как и всякие иные лекарственные препараты, могут принести вред организму при неправильном и несвоевременном их назначении.
Благодарность
Авторы выражают искреннюю благодарность проф. Т. Г. Робустовой за предоставление клинической характеристики обследованных нами стоматологических больных.
Список литературы
1. Васякина Л. И., Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.В., Павленко H.A., Попова H.A., Бехтерева М.К., Кветная A.C., Железова Л.И.. Иммунологические критерии затяжного течения иерсиниозной инфекции у детей. // Мед.Иммунология. - 2001.Т.З. -№2. - С.215.
2. Гавриш И.В., Гавриш Т.В., Журавлева Т.В. Дисбактериоз кожи, популяционный состав лимфоцитов периферической крови у больных рецидивирующим фурункулезом. // Мед. Иммунология. - 2001.Т.З. - №2.
- С.216-217.
3. Гусев Д.А., Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Симбирцев А.С. Сравнительный анализ некоторых показателей иммунитета при желтушных формах гепатитов В, С и В+С. //Мед.Иммунология. - 2001.т.З. - №2. - С.217.
4. Журавлева Т.В., Долгушин И.И., Гавриш Т.В. Изучение иммунологических показателей у больных лямблиозом. // Мед.Иммунология. - 2001.Т.З. - №2. -С.220-221.
5. Здродовский П.Ф. Проблемы инфекции, иммунитета и аллергии - М.: Медицина. - 1969. - 344 с.
6. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. - М: МИА. - 1999. - 603 с.
7. Иваненко Т.В, Москалец О.В., Терещенко С.Г. Влияние лечебной эндоскопии с использованием лазера на показатели статуса больных с заболеваниями ассоциированными с инфекцией H. Pylori. // Мед. Иммунология. - 2001.Т.З. - №2. - С.221.
8. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Болезни крови и кроветворной системы. - М.: Медгиз. - 1948. - 699 с.
9. Кидрей Л.Е., Кидрей Е.Г. Особенности иммунного статуса у детей с бронхиальной астмой. // Мед. Иммунология. - 2001. - т.З. - №2. - С. 163-164.
10. Кузнецов В.П., Чихладзе М.В., Сепиашвили Я.Р. Тактика иммунокорригирующего лечения при инфекциях. // Аллергология и иммунология. - 2001. -т.2. - №1. - С.92-104.
11. Лебедев К.А., Понякина И.Д., Козаченко Н.В. Понятие нормы в оценке иммунного статуса человека. // Физ.человека. - 1989. - т.15. - №6. -С.34-45.
12. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. - М.: Наука. - 1990. - 224 с.
13. Лебедев К.А., Понякина И.Д., Авдеева B.C. Системное представление о спокойном и активном функционировании иммунной системы. // Успехи со-вр.биологии. -1991. - т.111 - вып.2. - С.229-245.
14. Лебедев К.А., Понякина И.Д., Козаченко Н.В. Новый этап в постановке иммунограммы человека -визуальный стрептавидин - биотиновый метод. // Физ. Человека. - 2001. - т.27, - № 1. - С 134-139.
15. Леплина О.Ю., Агеев Н.Л., Овечкин A.B., Захарова H.A., Стрельцова Е.И., Черных Е.П., Останин А.А. Характеристика иммунных нарушений у больных с гнойно-хирургической патологией. // Мед.Иммунология. - 2001.Т.З. - №2. - С.197-198.
16. Майорчик В..E., Гавриков Ю.Н., Утямышев Р.И.. Электроэнцефалография. М. БМЭ. - 1986, - т.28. -С. 120-128
17. Мартынова Г.П., Савченко A.A., Котова Я.А. Особенности клеточного и гуморального иммунитета при острых кишечных инфекциях у детей. // Мед. Иммунология. - 2001.Т.З. - №2. - С.227-228.
18. Петров Р.В. Проблемы иммунологии, перспективы ее развития. БМЭ, - 1988,т.29 - С. 282-291.
19. Петров Р. В., Орадовская И. В. Эпидемиология иммунодефицитов. Медицина и здравоохранение ВНИИМИ, Серия. Медицинская генетика и иммунология. М., - 1988, - С. 56-78.
20. Полонская Ж.Г., Куртасова Л.М., Двоеконко А.А., Ольховский И.А., Дорохина H.A., Савченко A.A. Оценка функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов у тубинфицированных детей. // Мед. Иммунология. - 2001.Т.З. - №2. - С.234.
21. Понякина И.Д.., Робустова Т.Г., Лохвицкий С.В., Осокина М.И, Соколова Н.Д.. Активация работы иммунной системы при острых воспалительных заболеваниях. // Физ человека. - 2001. - т27. - №4. -С.172-178.
22. Рыженков В.Г., Шилов Ю.И. Изменение отдельных звеньев иммунной системы в зависимости от клинической формы острого клещевого энцефалита. // Мед.Иммунология. - 2001.Т.З. - №2. - С.236.
23. Раев А.Б., Бахметьев Б.А., Кеворков H.H., Падруль М.М. Динамика функционального состояния иммунной системы на фоне традиционного лечения больных с обострением хронического ад-нексита. // Мед. Иммунология. - 2001. т.З. - №2. -С.199.
24. Самохина Э.А. Клинико-иммунологические особенности детей, больных вирусным гепатитом А. // Мед.Иммунология. - 2001.Т.З. - №2. - С.236-237.
25. Справочник по функциональной диагностике в педиатрии . /Под ред. Вельтищева Ю.Е., Кисляк Н.С./ - М.:Медицина,1979. - 624 с.
26. Студнева H.A., Гавриш Т.В., Подобед О.В. Формирование иммунокомплексной иммунопатологии у больных хроническим неспецифическим лимфаденитом подросткового возраста. // Мед. Иммунология. -2001.Т.З. - №2. - С.163-164.
27. Чахава О.В. Гнотобиология. - М.:Медицина. -1972.-317с.
поступила в редакцию 20.02.2002 принята к печати 03.09.2002
