CC BY
218
Ноотропы - препараты коррекции амнестических и гипоксических нарушений
В. Я. Асметов, Р. А. Ахундов
Азербайджанский Медицинский Университет, г. Баку
Новый класс психорегуляторов, к которому относятся ноотропные препараты, создан в начале 70-х годов прошлого столетия на основе линейной ГАМК. Родоначальником этой группы явился пирацетам (ноотропил), который был получен ОЮгдеа и Skondiа методом циклизации молекулы ГАМК фирмой иСВ, Бельгия [26, 33]. Ими же было предложено назвать новую группу пирролидонов (рацетамов) ноотропами, т.е. препаратами, оказывающими прямое (специфическое) активирующее влияние на высшие ин-тегративные фунции мозга, в том числе, стимулирующие обучение, улучшающие память и умственную деятельность, облегчающие передачу информации между полушариями головного мозга и внутри их, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям (стресс, алкоголь, мозговые травмы и другие) (11, 12, 27, 31].
К настоящему времени класс ноотропных препаратов пополнился целым рядом новых производных, в частности, к ним относят производные диметиламиноэтанола (деанол, деманол-ацеглюмат), пиридоксина (пиритинол, энцефа-бол), оксипиридина (мексидол, эмоксипин), ГАМК (гаммалон, фенибут, натрия оксибутират) (4, 8, 13, 18]. Ряд авторов к ноотропным препаратам относят также холинергические средства (холин, такрин, амиридин), активаторы метаболизма мозга (ацетил-Л-карнитин, фосфадил серин), ксантиновые производные (пентокси-филлин), антиоксиданты (дибунол, меклофенак-сат, эксифон), церебральные вазодилятаторы (винкамин, ницерголин), нейропептиды (АКТГ, соматотропин, вазопрессин), возбуждающие аминокислоты (глутаминовая кислота, глицин, нооглютил), антагонисты кальция (нимодипин, циннаризин, флунаризин) и другие (11, 20, 35]. Необходимо подчеркнуть, что представленная выше классификация ноотропных препаратов в основном соответствует таковым, предложенным зарубежными авторами (24, 32, 34, 37].
Известно, что ноотропы способны улучшать процессы обучения и памяти, интеллектуальные способности, как у здоровых лиц, так и при различных нервных заболеваниях (6, 20, 21]. В настоящее время ноотропные средства широко применяют при нарушениях адаптации и
умственной деятельности человека, возникающих при старении, в том числе, при сенильной деменции, болезни Альцгеймера, при расстройствах мозгового кровообращения различного генеза, остром и хроническом утомлении, астенических и депрессивных состояниях, после черепно-мозговой травмы, нейроинфекции, отравлениях, при нарушениях, вызванных алкоголизмом и др. Широко также используют ноотропы в педиатрии при лечении церебрастении, энцефалопатии, интеллектуальной недостаточности, нарушениях, возникающих у недоношенных детей вследствие внутриутробной гипоксии, при травмах мозга и т.д. (7, 17].
В обобщенном виде основными эффектами ноотропов, по данным ряда авторов (11, 20] являются следующие:
1. улучшение процессов обучения и памяти интактных животных, хорошо и плохо обучающихся при использовании стандартных условнореф-лекторных методов, лабиринтов и оперантного поведения;
2. коррекция нарушений обучения и памяти, вызванных различными воздействиями (электрошок, гипоксия, ишемия, введение химических веществ, депривация сна и т.д.);
3. повышение устойчивости мозга к различным вредным воздействиям (гипоксия, интоксикации, понижение или повышение температуры и т. д.);
4. специфические эффекты на вызванные потенциалы и спектры мощности электроэнцефалограммы (ЭЭГ): увеличение амплитуд транс-каллозальных вызванных потенциалов, усиление спектра мощности ЭЭГ коры и гиппокампа, увеличение доминирующего пика, сглаживание межполушарной асимметрии;
5. коррекция нарушений функции ЦНС и неврологических дефицитов, возникающих при старении и у молодых животных, родившихся от самок, подвергшихся вредным воздействиям (алкоголизация, интоксикация, гипоксия);
6. улучшение специфических гемореологи-ческих показателей и нормализация нарушенного мозгового кровообращения при отсутствии прямого влияния на сосуды;
7. дополнительные, сопутствующие психотропные эффекты; низкая токсичность.
В последние годы было получено много новых данных о механизмах действия и клинических эффектах ноотропных препаратов. Результаты проведенных экспериментов на животных и клинических исследований позволили выявить следующие основные механизмы действия этих препаратов:
- ускорение проникновения глюкозы через гематоэнцефалический барьер и повышение ее усвояемости клетками различных отделов мозга, особенно коры, полосатого тела, гипоталамуса и мозжечка.
- улучшение обмена нуклеиновых кислот в нервных клетках;
- усиление церебральной холинергической проводимости;
- увеличение синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках и эритроцитах (стабилизация клеточных мембран), нормализация жидкостных свойств мембран (этот эффект значительно более выражен у пожилых пациентов);
- ингибирование лизосомальных ферментов и удаление свободных радикалов (защита клеточных мембран);
- улучшение интегративной деятельности мозга.
Кроме того, отмечено, что ноотропные препараты оказывают положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга. Исследование мозгового кровообращения с помощью радионуклидных препаратов показывают улучшение регионального кровотока у пожилых пациентов (в частности, в мозжечке) после приема ноотропных препаратов (3). Это связано с повышением утилизации глюкозы, активизацией метаболических процессов, улучшением микроциркуляции в ишемизированных зонах. Ноотроп-ные препараты восстанавливают гибкость мембраны эритроцитов, нормализуют агрегацию тромбоцитов. Препараты оказывают защитное действие при повреждениях головного мозга, вызываемых гипоксией, интоксикациях, электрошоке (5, 38).
Благодаря способности воздействовать на структуры головного мозга, ноотропные препараты могут использоваться для лечения различных заболеваний центральной нервной системы, при которых поражены функции головного мозга вследствие нарушений церебрального метаболизма и кровотока.
Препараты применяются при следующих первичных и вторичных органических заболеваниях головного мозга:
- расстройства функций головного мозга у пожилых лиц вследствие дегенеративных или сосудистых нарушений;
- цереброваскулярные заболевания, последствия инсульта;
- посттравматические острые и хроничес-
кие поражения функций головного мозга;
- нарушения функций головного мозга при алкоголизме;
- расстройства функций головного мозга у детей с минимальной мозговой дисфункцией; профилактика церебральных нарушений у новорожденных из-за повышенного риска;
- нарушения памяти, головокружение, снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность;
- болезнь Альцгеймера в пожилом возрасте;
- коматозные состояния сосудистого, травматического или токсического генеза.
Ноотропные препараты используются для лечения абстиненции и психоорганического синдрома при хроническом алкоголизме; нарушениях обучаемости у детей, не связанных с неадекватным обучением или особенностями семейной обстановки (в составе комбинированной терапии).
Как известно, действие ноотропов многообразно и точно не определено [10, 27]. Так, например, в основе благоприятного фармакотера-певтического действия производных пирролидо-на лежит их способность влиять на обменные (энергетические) процессы мозга (усиливать синтез макроэргических фосфатов, белков, РНК, обмен фосфолипидов, улучшать утилизацию глюкозы, функции митохондрий с увеличением сопряжения между окислением и фосфорилирова-нием и повышением энергопродукции и т.д.), активность нейрональной и синаптосомальной фосфолипазы А2, мозговой кровоток, феномен длительной потенциации мозга и на другие процессы [14, 15, 36].
В настоящее время в эксперименте широко используют классификацию экспериментальных нарушений памяти [13, 29], в которой выделяют 3 основных типа нарушений памяти: нарушения памяти, характеризующиеся ускорением забывания (I тип - амнестический), его замедлением (III тип - устойчивое патологическое состояние), и промежуточная группа расстройств, где наряду с ускорением процесса забывания отмечается снижение способности к обучению (II тип -старческий). Поскольку в задачи настоящей работы не входило рассмотрение II и III типов нарушений памяти, то в обзоре литературы мы их не обсуждаем.
Суммировав многочисленные литературные данные [1], приводим следующие ингибиторы памяти: ингибиторы кратковременной памяти-ЭСШ, коммоция, м-холиноблокаторы, КС1, ЛиСл, Л-пролин, Л-глутамат; ингибиторы относительно ограниченной во времени памяти - ингибиторы АТфазы, альфа-аминоизобутират, углекислый газ, гипоксия, гипотермия, ингибитор протеаз, ЭГТА (при микроинъекции в некоторые участки гиппокампа); ингибиторы относительно ограни-
ченной во времени памяти и консолидации долговременной памяти - неспецифичные или малоспецифичные ингибиторы (анизомицин, цикло-гексимид, пуромицин, камптотецин, актиномицин Д, 8-азагуанин, РНКаза) и относительно специфичные ингибиторы (антитела к вазопрессину, к белку С-100 и некоторым другим нейроспеци-фичным белкам, дезтирозин-гамма-эндорфин, окситоцин и др.); в отношении долговременной памяти неизвестны ингибиторы, необратимо ее нарушающие, однако временное частичное подавление этого вида памяти возможно атропином, скополамином и дизопропилфлюорофос-фатом.
В эксперименте амнестический тип мнести-ческих расстройств, или I тип нарушений памяти (14], проявляется феноменом ретроградной амнезии, т.е. отсутствием или значительным снижением воспроизведения условной реакции после нанесения повреждающего агента. В качестве последних используют различные факторы (физические, химические, биологические), в том числе, и экспериментальные, нарушающие нормальное функционирование условно-рефлекторной деятельности (24, 26]. Наиболее распространенными из них являются следующие: ЭСШ (33], распространяющаяся депрессия, вызванная аппликацией на кору головного мозга алюминиевой пасты или КС1 (37], газовые смеси, содержащие в большом количестве углекислый газ, азот, хлор (16], перегрузки (15], чрезмерный шум, вибрация, гипоксия, ишемия мозга, низкие и высокие температуры (22], черепно-мозговая травма, разрушения ряда отделов головного мозга, кастрация, радиационное поражение головного мозга, геморрагический шок, деприва-ция парадоксальной фазы сна, ингибиторы синтеза белка и РНК-циклогексимид, пуромицин, ацетоксициклогексимид, актиномицин Д, ингибиторы биосинтеза катехоламинов - альфа-метил-р-тирозин и диэтилдитиокарбамат, 6-оксидофа-мин-нейротоксин, избирательно разрушающий катехоламинергические нейроны в мозге (22, 23, 28].
Перейдем теперь к подробному рассмотрению влияния ноотропов на нарушенные различными экстремальными воздействиями процессы обучения и памяти.
Многие фармакологические вещества, в том числе и ноотропы, способны в той или иной степени предупреждать или устранять мнести-ческие расстройства, обусловленные ЭСШ, хотя литературные данные в этом отношении весьма противоречивы. Так, например, у крыс на электрошоковой модели амнезии условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с проверкой сохранения навыка через 24 ч после обучения было обнаружено, что следующие соединения (в/б введение непосредственно после
действия ЭСШ) обладают высокой антиамнести-ческой активностью: фенамин (2,5 мг/кг) и его производные с ^замещенными гетероциклическими и обьемными радикалами (ИЭМ-1370, ИЭМ-1401, ИЭМ-1400, и ИЭМ-1379 в дозах 5-10 мг/кг), а также с ^фенилалкильными (ИЭМ-1398, ИЭМ-1376, ИЭМ-1294, ИЭМ-1455, ИЭМ-1295, ИЭМ-1292 и ИЭМ-817 в дозах 4-6 мг/кг) и И-ме-токсифенилалкильными заместителями (ИЭМ-1377, ИЭМ-1411 и ИЭМ-1402 в дозах 0,5-6 мг/кг). Совершенно иную картину наблюдали исследователи при оценке способности веществ с ноот-ропным типом действия уменьшать амнезию навыка пассивного избегания, вызванную ЭСШ. Так, из 13 производных имидазолди- и монокар-боновой кислот лишь 2 соединения изменяли характер УРПИ после ЭСШ: ИЭМ-1270 (10 мг/кг) уменьшал, а ИЭМ-1368 (10 мг/кг), напротив, потенцировал амнезию навыка. В группе производных пиразолдикарбоновой кислоты из 8 соединений только 2 (ИЭМ-476 и ИЭМ-373 в дозе 10 мг/кг) обладали антиамнестической активностью (9]. Среди 4-х эталонных препаратов (пи-рацетам в дозах 100-200 мг/кг, ГАМК в дозе 200 мг/кг, кофеин в дозе 5 мг/кг и этимизол в дозе 3 мг/кг) лишь ГАМК оказалась способна уменьшать амнезию УРПИ, вызванную ЭСШ. Следовательно, вещества с ноотропным типом действия обладают невысокой антиамнестической активностью на электрошоковой модели амнезии (13,25, 30].
Исследователи установили, что различные ноотропные вещества, в том числе, нейропепти-ды, их аналоги и фрагменты, обладают отчетливой антиамнестической активностью на электрошоковой модели амнезии. Так, например, обнаружили, что у крыс пирацетам в дозе 200 мг/кг и его производные П-24 (150 мг/кг) и П-27 (200 мг/кг) заметно снижают амнестический эффект ЭСШ, который наносили сразу после окончания обучения животных УРПИ (ее сохранность проверяли через 24 ч после сеанса обучения), а затем через 15-20 сек. в/б вводили изучаемые соединения (18]. Наиболее эффективным в указанных условиях оказался П-28, полностью устраняющий отрицательное действие ЭСШ уже в дозе 100 мг/кг. В дальнейшем в аналогичных экспериментальных условиях показали наличие ан-тиамнестических свойств у производных линейной формы ГАМК: натрия оксибутирата (50 мг/кг), лития оксибутирата (44 мг/кг), фенибута (100 мг/кг) и цетилового эфира ГАМК (10 мг/кг) (17]. По выраженности антиамнестического действия названные соединения не уступают пи-рацетаму (200 мг/кг) или даже несколько превосходят его. Напротив, дифенилгидантоин (60 мг/кг) и сама ГАМК (150 мг/кг) не проявили достоверного антиамнестического влияния.
Наличие у пирацетама при разных путях вве-
дения способности существенно ослаблять или устранять у крыс и мышей амнестический эффект, вызванный ЭСШ, было подтверждено в многочисленных работах зарубежных исследователей с использованием различных методик условных рефлексов пассивного и активного избегания [16, 17]. При этом препарат (предварительное хроническое введение на протяжении 14 суток или однократное в/б введение в дозе 300 и 1000 мг/кг до или сразу после ЭСШ), как, впрочем, и другие ноотропы - пиритинол (300 мг/кг), ацефен (300 мг/кг), метилглюкамина оро-тат (225 мг/кг) и винпоцетин (30 мг/кг), не влияли на двигательную депрессию, наблюдаемую у крыс наряду с амнезией после тонико-клони-ческих судорожных припадков, вызванных ЭСШ (3). Более того, необходимо подчеркнуть, что в литературе также имеются сведения об эффективности пирацетама у больных при лечении мнестических расстройств, вызванных электросудорожной терапией.
На электрошоковой модели амнезии выраженная антиамнестическая активность была выявлена у многих аналогов пирацетама: оксира-цетама (крысы, УРПИ, в/б 10 и 100 мг/кг). По мнению ряда авторов (3, 15), у ноотропов существует хорошая корреляция между антиамнестичес-ким и противогипоксическим действием.
Однако, позднее, в опытах на мышах провели детальное сравнительное исследование ан-тиамнестического действия препаратов разных групп с использованием теста УРПИ на модели нарушений памяти, обусловленных ЭСШ, а также предприняли попытку выявить корреляционную связь между антиамнестической и проти-вогипоксической активностью веществ (13, 14). Оказалось, что наиболее выраженный антиам-нестический эффект дают ноотропные средства: пирацетам, клерегил, пиридитол и центро-феноксин. С повышением их доз антиамнести-ческая активность усиливалась, но при дальнейшем увеличении - снижалась, т.е. для этих веществ характерна куполообразная кривая зависимости доза-эффект. Антиоксиданты мексидол и ионол обладали активностью, близкой к таковой у ноотропов (2).
Многочисленные работы посвящены фармакологической коррекции нарушений процессов обучения и памяти, вызванных разрушением различных отделов головного мозга. Так, например (24, 27) обнаружили, что у крыс повреждение хвостатого ядра каиновой кислотой ухудшает выработку условно-рефлекторных ответов при отрицательном подкреплении.
В некоторых работах дана детальная сравнительная характеристика влияния пирацетама и его пептидных аналогов на восстановление условно-рефлекторной деятельности животных после повреждения фронтальной коры и предс-
тавлены электрофизиологические характеристики интегративной деятельности мозга [31, 33]. Авторы исследовали в опытах на крысах динамику восстановления условных рефлексов активного избегания (УРАИ) после повреждения (экстирпации) лобных отделов коры головного мозга.
Как известно, ишемия мозга вызывает у человека и животных нарушения когнитивных процессов [8, 15], которые, в частности, частично или полностью предотвращаются или устраняются ноотропами пирролидонового ряда (пирацетам, оксирацетам, прамирацетам, анирацетам, те-нилсетам, ролзирацетам и др.), блокаторами кальциевых каналов (нимодипин и др.) [26, 27]. Так, например, они установили, что у крыс в условиях ишемии мозга, вызванной перевязкой левой общей сонной артерии, наблюдается ухудшение выработки УРАИ в течение всего периода обучения (4 сут).
Исследователи [36] детально изучили функциональные и морфологические проявления защитного действия пирацетама в отношении следующего экстремального воздействия: двухсуточная депривация сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане. У крыс в этих условиях было отмечено снижение общей поведенческой активности, ухудшение показателей, характеризующих высшую нервную деятельность животных (тест выработки условной реакции избегания аверсивного стимула в водном У-образ-ном лабиринте), развитие патофизиологических проявлений стресс-синдрома. Пирацетам (в/б 2 раза в сутки в дозе 50 мг/кг) оказывал выраженное протективное действие, которое характеризовалось защитой функций ЦНС, в первую очередь, высшей нервной деятельности.
Таким образом, нами детально рассмотрено влияние различных ноотропных веществ на нарушенные экстремальными факторами разной природы процессы обучения и памяти у человека и животных. Обнаружено, что в большинстве случаев возможна фармакологическая коррекция этих расстройств, в первую очередь, с помощью ноотропных средств.
Этот тезис можно адресовать также для медикаментозной защиты высших интегративных функций мозга при длительной нейролептической терапии, при которой, как известно, имеет место нарушение мнестических и когнитивных процессов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аведисова А.С., Автореф. дис....д.м.н., Москва, 1998; 2. Алиев О.И., Автореф. дис....к.м.н., Томск, 1997; 3. Асметов В.Я. - ÀKad. Z.MsMMsdovun 100 illiK ubileyi hssr olunMuç Konf., Бак1, 2003, с.176-177; 4. Асметов В.Я., Бабаев И.И., Воронина Т.А., Молодав-кин Г.М. и другие. - Там же, 2003, с.181-182; 5. Ахундов Р.А. -Биомедицина, 2003, N.1, с.12-17; 6. Ахундов Р. А. Ноотранквили-заторы (психорегуляторы нового типа). - Учебн. пособ. по фармакологии, Баку: Сада, 1998, 120 с.; 7. Ахундов Р.А., Алиев А.Н., Ханум Айдын кызы, Искендерова З.Ш. Противогипоксические
средства (Ангигипоксанты). - Учебно-метод. разраб. по фармакологии, Баку, 2003 , 20 с.; 8. Ахундов Р.А. - Мед. журн. "VITA", 2000, N.3-4, с. 13-16; 9. Ахундов Р.А. Искендерова З.Ш. - АгэгЬ. PsixiaTr. jum., 2004, N.8, с.86-95; 10. Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А. и др. - Экспер. и клин. фармакол., 1997, 60 (4), с.101-104; 11. Воронина Т.А. Середенин С.Б. - Экспер. и клин. фармакол, 1998, N.4, с. 3-9; 12. Воронина Т.А., Вальдман А.В. Фармакология ноотропов - М: Медицина, 1989, с.91-98; 13. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Хромова И.В. и др. - IV Рос. Межд. Нац. Конгр. "Человек и лекарство", М., 1997, с.135; 14. Воронина Т.А., Островская Р.У., Гудашева Т.А. - Там же, с.251; 15. Гудашева Т.А., Бойко С.С., Акпаров В.Х. и др. - Докл. РАН, 1996, 350в, c.834-836; 16. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксидан-ты в профилактике и терапии патологии ЦНС. - Изд. Инст. Био-медхимии, 1995, с.14-21; 17. Ковалев Г.Н. Ноотропные средства. -Волгоград: Ниж.-Волж. изд-во, 1990, 368 с.; 18. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А. - IV Рос. Межд. Нац. Конгр. "Человек и лекарство", М., 1997, с.295; 19. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л. и др. - Хим. фарм. журн., 1987, N.2, c.134-137; 20. Axundov R. A. - East. Med. jornal., 1999, v.4, N.1-4, p.88-92; 21. Benesova О., Teykalova Н., Kristofikova Z., et al. - Eur. Neuropharmakol. J., 1991, p.1389-1410; 22. Collingridge G.L., Watkins I.C. (eds.) - The NMDA receptor, Univer. Press., Oxford, 1994, 240 р.; 23. Crook T.H., Petrie W., Wells C., Massari D.C. -Psychopharmakol. Bull., 1992, 28, р.67-70; 24. Dormehl I.C., Jordan B. Oliver D.W. - Clin. Nucl. Med., 1999, 24(1), p.29-34; 25. Geddes I.W., Uias I., Brunner L.C., et al. - Neurosci., 1992, 50, p.23-34; 26. Giurgea C. - Drug Dev. Res., 1982, v.2, p.441-446; 27. Hubel W. -Pharmacopsychiatry 1999, v.32 (Suppl.1), p.38-43; 28. Mohr E., Knott V., Herting R., Mendis T. - Neuropsychopharmacol., 1993, v.9, p.96-97; 29. Mondadory C. - Behav. Brain Res., 1993, v.59, p.1-9; 30. Mondadory C. and Ducret T. - Psychopharmacology, 1992, v.108, p. 11-15; 31. Orgogozo J.M. - Pharmacopsychiatry, 1999, v.32 (Suppl.1), p.25-32; 32. Oosterveld W.J. - Pharmacopsychiatry, 1999, v.32 (Suppl.1), p.54-60; 33. Skondia V. - 10-th Intern. on nootropic. Paris, 1982, p.91-95; 34. Vernon M.W., Sorkin E.M. - Drugs and Aging, 1991, v.1, p.17-35; 35. Voronina T.A., Seredenin S. B. - Ann. I-st. Super. Sanita, 1988, v.24, p.461-466; 36. Watanabe S.,
Yamaguchi H., Ashida A. - Europ. J. Pharmacol., 1993, v.238, p.303-309; 37.Wenk G. I., Zajaczkowski W., Danysz W. - Neurochemical and psychopharmacological approaches to cognitive enhancers, 1995, Kyoto, p.60; 38. Woodruff-Pak D.S., Hinchliffe R.M. -Psychopharmacology, 1997, v.131, p.130-139.
SUMMARY
nootropic agents - drugs for correction of amnestic and hypoxic disorders V.Asmetov, R.Akhundov
In the review the information about different kinds of nootropic drugs is summarized and also the modern classification of nootropic agents is given. The most activity nootropic agents with success are used in the health protection. The new psycho regulators increase a resistance of an organism to extreme influence (stress, hypoxia, intoxication, cerebral trauma, temperature variation and etc.), ac-tivating adaptation mechanism of a homeostasis, optimizing a power processes in a nervous cell. Today they already are used as a correctors of post cerebral throm-bosis deviations accompanying with disturbance of a memory and speech; at men-tal disorders, provoked by alcoholism and drug addiction and also at an atherosclerotic dementia, Dauna and Alzheimer illnesses, in geriatric and pediatric prac-tice. The needs in nootropic agents will grow in connection with increase of the age limit of creative activities of the person and expansion of the sphere on his in-habi-tation.
nocTynHJia 23.06.2005
