Сравнительная активность ноопепта и пирацетама на модели интрацеребральной посттравматической гематомы Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ

1156 -

© К.С. УС, В.А. КРАЙНЕВА, И.П. ГАЛАЕВА, Т.Л. ГАРИБОВА, Р.У. ОСТРОВСКАЯ, Т.А. ВОРОНИНА; 2006

НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН; Балтийская ул., 8, Москва, 125315

Резюме

На модели интрацеребральной посттравматической гематомы (геморрагического инсульта) изучен эффект пирацетама, а также его дипептидного аналога препарата ноопепта (этилового эфира Ы-фенилацетил-Ь-пролилглицина, ГВС-111). Результаты данной работы выявляют перспективность применения ноопепта в качестве средства для фармакотерапии инсульта. Ус К.С., Крайнева В.А., Галаева И.П., Гарибова Т.Л., Островская Р.У., Воронина Т.А. Сравнительная активность ноопепта и пирацетама на модели интрацеребральной посттравматической гематомы. // Психофармакол. биол. наркол. — 2006. — Т. 6, № 1-2. — С. 1156-1163

Ключевые слова

ноопепт; пирацетам; геморрагический инсульт; интрацеребральная посттравматическая гематома; когнитивные функции; неврологический дефицит

СРАВНИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НООПЕПТА И ПИРАЦЕТАМА НА МОДЕЛИ ИНТРАЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ГЕМАТОМЫ

Инсульт мозга — тяжелая форма сосудистой патологии, занимающая в большинстве стран второе-третье место в структуре общей смертности населения [5]. По данным международных исследований, 15—30 % от всех инсультов занимают геморрагические формы. Полугодовая смертность после геморрагического инсульта составляет 30—50 %, только 20 % пациентов восстанавливают функциональную активность полностью [19]. Указанные факты делают проблему поиска средств своевременной фармакологической коррекции состояния больных геморрагическими инсультами важной задачей современной нейрофармакологии.

Известно, что инсульт влечет за собой деструктивные изменения мозговой ткани, в основе которых лежит увеличение внеклеточной концентрации глютамата и усиленный вход кальция в нейроны; после этих быстрых первичных изменений развиваются вторичные повреждения — гиперпродукция свободных радикалов и повышение синтеза N0, накопление провоспалительных цитокинов, апоптоз [16, 23, 19]. Вследствие данных процессов в мозге образуется некротический очаг, который окружен так называемой пенумброй — зоной повреждения, в клетках которой частично сохранен энергетический метаболизм [5]. Помимо биохимических и морфологических изменений ткани головного мозга инсульт сопровождается нарушением высших интегративных функций.

Для лечения инсульта и ряда других патологий мозга, сопровождающихся когнитивным дефицитом (нейротравмы, сенильные нарушения), необходимо применение препаратов, сочетающих нейропротективные и ноотропные свойства [9]. Нейропротекторы используют для восстановления жизнеспособности в зоне пенумбры в первые часы после инсульта (период «терапевтического окна»). В настоящее время поиск препаратов для коррекции инсульта ведется среди антагонистов различных подтипов глютаматных рецепторов, блокаторов кальциевых и натриевых каналов, веществ, обладающих антиоксидантной активностью. Применение данных препаратов в клинике зачастую оказывается малоэффективным [15], что обусловливает продолжающийся поиск лекарственных препаратов. Одним из перспективных направлений такого поиска является создание соединений на основе биологически активных пептидов. Известно, что аналоги нейропептидов оказывают поло-

жительный мнемотропный эффект, в том числе их применяют при неврологических заболеваниях. Был показан нейропротективный и когнитотропный эффект препарата семакс, представляющего собой фрагмент АКТГ4_10, [18].

В НИИ фармакологии на основании оригинальной пептидергической гипотезы механизма действия пирацетама был синтезирован препарат ноопепт (этиловый эфир Ы-фенилацетил-Ь-пролилглицинаб ГВС-111) [24, 17].

Прототипом данного препарата, помимо пирацетама, послужил активный фрагмент основного метаболита вазопрессина, АВП 4—9, для которого ранее были описаны ноотропные свойства [25], а также нейропротективный эффект [14]. Ноопепт был отобран из серии других дипептидов на основании четкого антиамнестического действия. Он превосходит пирацетам по уровню эффективных доз (в 1000 раз) и по спектру мнемотропной активности [20].

Была показана эффективность ноопепта на модели фотоиндуцированного кортикального тромбоза префронтальной коры, при котором имеет место избирательный дефицит когнитивных функций. Пирацетам уступает ноопепту по выраженности нормализующего действия в условиях этой модели [10].

В продолжение этих исследований представляло интерес сопоставить эффекты ноопепта и пирацета-ма на модели геморрагического инсульта, затрагивающего подкорковые структуры, при котором может иметь место не только когнитивная патология, но и неврологический дефицит. Макаренко и соавт. [8] была предложена модель ГИ, интрацеребральная посттравматическая гематома с локализацией в области внутренней капсулы. Преимуществом данного метода является относительно небольшой очаг поражения, который адекватно воспроизводит развитие геморрагического инсульта у человека [8] и позволяет эффективно оценивать действие фармакологических препаратов [4].

Целью настоящей работы явилось сравнительное исследование влияния ноопепта и пирацетама на показатели памяти, неврологический дефицит, выживаемость и поведение у животных с интраце-ребральной посттравматической гематомой.

МЕТОДИКА

В экспериментах использовали беспородных белых крыс-самцов массой 200—220 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария при сво-

бодном доступе к воде и пище. Крыс наркотизировали хлоралгидратом (400 мг/кг, в/м) и фиксировали голову животного на стереотаксисе. Для мо- 1157 делирования геморрагического инсульта (ГИ) при помощи мандрен-ножа осуществляли деструкцию мозговой ткани в области внутренней капсулы (глубина — 3 мм, диаметр — 2 мм), после этого (через 2—3 мин) вводили в место повреждения кровь, взятую из подъязычной вены этого животного (0,02-0,03 мл).

Таким способом достигался локальный аутогемор-рагический инсульт в области внутренней капсулы без существенных повреждений расположенных выше образований мозга. Ложнооперированным животным (ЛОЖ) проводилось скальпирование и трепанация черепа.

Все животные были разделены на VI групп (в каждой по 10-15 животных): I — интактные крысы; II — ЛОЖ; III — животные с ГИ; IV — группа животных с ГИ, которым ноопепт (0,5 мг/кг) вводили однократно; V — крысы с ГИ, леченные ноопептом (0,5 мг/кг) повторно в течение 14 дней, VI — группа животных, леченных пирацетамом (200 мг/кг) повторно в течение 14 суток.

Животным из групп контроля (I, II, III) вводили физиологический раствор внутрибрюшинно. Животным IV группы ноопепт вводили в дозе 0,5 мг/кг внутрибрюшинно: в первый раз через 3,5-4 часа после операции; затем в 1-е сутки через 4 и 8 часов, двукратно на 2-е и 3-и сутки; по одной инъекции в день с 4-го по 14-й день. Животным VI группы пирацетам вводился повторно по аналогичной схеме.

Препарат ноопепт вводился в виде инъекционной лиофизированной формы, разработанной в опытно-технологическом отделе института фармакологии [6].

Влияние препаратов на динамику развития нарушений, вызванных ГИ, а также на показатели гибели исследовали в течение двух недель, наблюдая за состоянием животных на 1-е, 3-и, 7-е и 14-е сутки после операции [4]. Оценивали следующие показатели:

1. Неврологический дефицит у животных определяли по шкале Stroke-index McGrow в модификации И.В. Ганушкиной [3]. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов. Отмечали количество крыс с легкой симптоматикой (до 2,5 баллов по шкале) и тяжелыми проявлениями (от 3 до 10 баллов) неврологических нарушений (табл. 1).

2. Состояние обучаемости и памяти оценивали по показателям условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Выработку и воспроизведение

Таблица 1

Неврологические нарушения функций по шкале Stroke-index

Неврологические симптомы Stroke index

Вялость, замедленность движений 0,5

Тремор 1

Односторонний полуптоз 1

Двусторонний полуптоз 1,5

Слабость конечностей 1,5

Односторонний птоз 1,5

Двусторонний птоз 1,5

Манежные движения 2

Парез 1-4 конечностей 2

Парез 1-4 конечностей 2,0-5,0

Паралич 1-4 конечностей 3,0-6,0

Коматозное состояние 7

Смерть 10

УРПИ осуществляли в 2-секционной установке фирмы «Lafayette Instrument Co» (США). При выработке УРПИ крысу помещали на освещенную платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом и фиксировали латентный период захода в темный отсек установки. Сразу после захода животного в темную камеру наносили однократное болевое раздражение током силой 0,45 мА и длительностью 10 с. Сохранность УРПИ оценивали через 24 часа после обучения, а также на 3-и, 7-е и 14-е сутки после операции. Регистрировали латентный период (ЛП) первого захода в темную камеру и длительность пребывания в ней.

3. Ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность оценивали в тесте «открытое поле». В течение 3-минутного пребывания крысы в установке регистрировали число вставаний на задние лапки (вертикальная двигательная активность), число переходов из квадрата в квадрат (горизонтальная двигательная активность), число заглядываний в отверстия.

4. Исследование нарушения координации движений проводили в тесте «вращающийся стержень». Крысу помещали на стержень, вращающийся со скоростью 3 об/мин, и проводили наблюдение в течение 2 мин. Неспособность крысы удерживать равновесие в течение указанного времени рассматривали как проявление нарушения координации движений.

5. Мышечный тонус животных оценивали в тесте подтягивания на «горизонтальной перекладине». В данном тесте крысы должны были подтянуться на проволоке, натянутой на высоте 20—30 см от пола. Неспособность крыс подтянуться на горизонтальной перекладине свидетельствует об ослаблении мышечного тонуса, то есть о состоянии миорелаксации.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью компьютерной программы Биостат с использованием различных критериев. Для оценки неврологического статуса Stroke-index и поведения животных в тесте «открытое поле» использовали t-критерий Стьюдента; при исследовании мышечного тонуса и нарушения координации движений применяли критерий %2; при обработке результатов тестирования в тесте УРПИ был использован U-критерий Манна—Уитни и критерий х2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. При анализе неврологического статуса выживших животных в 1 сут после операции было выявлено наличие слабых неврологических нарушений у 80-90 % животных с ГИ и у 30 % ЛОЖ. При введении ноопепта в дозе 0,5 мг/кг однократно на 3-и, 7-е и 14-е сут наблюдалось достоверное снижение слабых неврологических нарушений. В группе животных с ГИ, леченных ноопептом повторно, этот показатель достоверно снижался в течение всего времени наблюдения. В группе крыс с ГИ, которым вводили пирацетам повторно, на 1-е, 3-и и 7-е сут была выявлена тенденция к уменьшению животных с неврологической симптоматикой; на 14-е сут этот показатель уменьшался достоверно (табл. 2).

Тяжелые неврологические симптомы выявились у ЛОЖ в основном на 7-14-е сут (18 и 15% соответственно); в группе животных с ГИ на первый день наблюдения тяжелая симптоматика отмечалась у 30 %, а к 7-14-му дню этот показатель составлял 40-45 %. Ноопепт как при однократном, так и при повторном введении в 2-3 раза ослаблял выраженность неврологического дефицита у оперированных животных. Наиболее яркий эффект ноопепта (снижения количества животных с нарушениями до 11 %) наблюдался на 14-е сут в условиях хронического введения (рис. 1). В группе животных ГИ + пирацетам во все время наблюдения не было выявлено статистически значимых отличий от группы ГИ (рис. 1).

2. При воспроизведении УРПИ через 24 часа после выработки было показано, что поведение ЛОЖ

Таблица 2

Влияние ноопепта и пирацетама на нарушенный геморрагическим инсультом неврологический статус животных

Группа крыс Количество животных с легкими нарушениями, %

Время после операции, сут

1-е 3-й 7-е 14-е

ЛОЖ 30 35 25 15

ГИ 85# 72,5 77,3 79#

ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, однократно 65 41* 42,9* 24*

ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, повторное введение 28* 40* 23,5* 39,4*

ГИ + пирацетам 200 мг/кг 60 50 55 40*

Примечание: # — р < 0,05 в сравнении с группой ЛОЖ (1:-критерий Стьюдента); * — р < 0,05 в сравнении с группой ГИ (1:-критерий Стьюдента)

не отличалось от такового интактных крыс: 90 % животных помнили об электрическом стимуле, нанесенном в темной камере, и не заходили в нее. У крыс с ГИ рефлекс УРПИ был нарушен, и данный показатель составлял 75 %. Дальнейшее наблюдение выявило дополнительное снижение числа животных, не зашедших в темную камеру, в сравнении с данными 1-х сут после обучения (рис. 2). При воспроизведении УРПИ на 14-е сут этот показатель составлял 50 % для ЛОЖ и только 11 % в группе ГИ. Ноопепт, введенный однократно, достоверно увеличивал количество животных, не зашедших в темную камеру, на 3-и и 7-е сут (р < 0,05, %2). При повторном введении ноопепта достоверное увеличение наблюдалось на 7-е сут, а пирацетам во все время наблюдения проявлял лишь тенденцию к увеличению данного показателя (см. рис. 2).

У животных с ГИ укорачивался латентный период (ЛП) захода в темную камеру сравнении с ЛОЖ; наиболее яркая картина патологии наблюдалась на 7-е сут — показатель ЛОЖ составлял 120 с, а у животных с ГИ он был снижен до 60 с (табл. 3). Оценка влияния препаратов на ЛП была менее демонстративной, чем на количество животных, не зашедших в темную камеру. Максимальный защитный эффект ноопепта по влиянию на ЛП был выявлен на 7-е сут в условиях однократного введения препарата (р < 0,05; и-критерий Манна—Уитни). У животных,

60

40

20

0

7-е сутки 14-е сутки

■ ЛОЖ

□ ГИ

□ ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, однократно

□ ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, повторное введение

□ ГИ + пирацетам 200 мг/кг, повторное введение

Рис. 1

Влияние ноопепта и пирацетама на нарушенный геморрагическим инсультом неврологический статус:

По оси абсцисс — время, сут; по оси ординат — количество животных с тяжелыми симптомами, %; # — р < 0,05 в сравнении с группой ЛОЖ ^-критерий Стъюдента); * — р < 0,05 в сравнении с группой ГИ ^-критерий Стъюдента)

получавших препараты повторно, не было замечено достоверных отличий от группы крыс с ГИ (см. табл. 3).

3. В тесте «открытое поле» на протяжении 14 сут в группе крыс с ГИ наблюдалось достоверное, практически в 2 раза, снижение горизонтальной и вертикальной активности, количества обследований отверстий, а также суммарных показателей. Ноопепт при однократном и повторном введении достоверно увеличивал горизонтальную активность животных и суммарный показатель. Поскольку известно, что введение ноотропов интактным животным не сопровождается активацией, эффект препарата на данной модели можно рассматривать как нормализующий двигательную активность после инсульта. Введение пирацетама не оказало влияния на показатели двигательной активности крыс с ГИ в тесте «открытое поле».

4. Исследование координации движений оперированных животных в тесте «вращающийся стержень» на 1-е сут выявило нарушения у 54 % крыс с ГИ, к 14-м сут состояние оперированных животных немного улучшилось, но нарушения все-таки сохранялись у 33 %. В группе ЛОЖ во все дни регистрации было 10—15 % крыс, не удержавшихся на вращающемся стержне. Ноопепт в 2—3 раза снижал количество животных с нарушениями координации движений (р < 0,05, %2). Действие препарата про-

Таблица 3

Влияние ноопепта и пирацетама на воспроизведение УРПИ у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой

Группы крыс Воспроизведение УРПИ

24 ч 3 сут 7 сут

Латентный период захода в темную камеру

ЛОЖ 169,1 ± ± 7,3 163,6 ± ± 19,6 120,9 ± ± 24,3

ГИ 137,5 ± 17,6 127,1 ± 18,7 59,7 ± 17,3#

ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, однократно 172 ± 15** 176 ± 10,3** 135,3 ± ± 22,1**

ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, повторное введение 121,4 ± 24,1 100,7 ± 28,7 104,1 ± 33,7

ГИ + пирацетам 0,5 мг/кг, повторное введение 115,4 ± 34,1 120,2 ± 23,5 60,2 ± 27,3

Примечание: # — р < 0,05 в сравнении группой ЛОЖ (X2); ** — р < 0,05 в сравнении с ГИ (и-критерий Манна—Уитни).

являлось на 7-е и 14-е сут при однократном введении и во все время наблюдения при повторном введении. Пирацетам с 1-го по 14-й день проявил тенденцию к снижению количества животных, не удержавшихся на вращающемся стержне, однако этот эффект был достоверным в 1-е сут после операции (рис. 3).

5. При регистрации мышечного тонуса в тесте «горизонтальная перекладина» на 1-е сут после операции было показано, что 50 % крыс с ГИ и 15 % ЛОЖ не подтянулись на горизонтальной перекладине. На 14-е сут состояние животных обеих групп имело тенденцию к улучшению — ослабление мышечного тонуса было выявлено у 32 % крыс с ГИ, а в группе ЛОЖ показатель составил 10 %. У животных, получавших ноопепт однократно, а также у крыс с повторным введением пирацетама не было выявлено статистически значимых отличий от группы с ГИ. Достоверное снижение числа животных, не подтянувшихся на горизонтальной перекладине, было

80

60

40

20

0

7-е сутки 14-е сутки

■ ЛОЖ

□ ГИ

□ ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, однократно

□ ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, повторное введение

□ ГИ + пирацетам 200 мг/кг, повторное введение

Рис. 2

Влияние ноопепта на воспроизведение рефлекса УРПИ у крыс с геморрагическим инсультом:

По оси абсцисс — время, сут; по оси ординат — количество животных, не зашедших в темную камеру, %; # — р < 0,05 в сравнении группой ЛОЖ (%2); * — р < 0,05 в сравнении с ГИ (%2)

80

60

40-/

20

0

1-е сутки 3-е сутки 7-е сутки 14-е сутки ■ ЛОЖ

□ ГИ

□ ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, однократно

□ ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, повторное введение

□ ГИ + пирацетам 200 мг/кг, повторное введение

Рис. 3

Влияние ноопепта и пирацетама на координацию движений животных после геморрагического инсульта в тесте «<вращающийся стержень»: По оси абсцисс — время, сут; по оси ординат — количество животных, не удержавшихся на вращающемся стержне в течение 2 минут, %. # — р < 0,05 в сравнении с группой ЛОЖ (с1); * — р < 0,05 в сравнении с группой ГИ (с1)

Таблица 4

Влияние ноопепта и пирацетама на миорелаксацию животных после геморрагического инсульта в условиях методики «горизонтальная перекладина»

Группы животных Время после операции, сут

1-е 3-е 7-е 14-е

Количество животных, не подтянувшихся на горизонтальной перекладине в %

ЛОЖ 15 15 10 10

ГИ 50 # 53 35 # 32

ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, однократно 55 38 33 30

ГИ + ноопепт 0,5 мг/кг, повторное введение 32 * 20 * 17 * 14 *

ГИ + пирацетам 200 мг/кг, повторное введение 37 33 38 23

Примечание: # — p < 0,05 в сравнении с группой ЛОЖ (Х2); * — Р < 0,05 в сравнении с группой ГИ (Х2).

зарегистрировано во все время наблюдения в группе крыс с ГИ, леченных ноопептом повторно (табл. 4).

При регистрации гибели животных было показано, что в первые сутки после операции в группе ЛОЖ не погибло ни одно животное, в группе ГИ этот показатель составил 13 %. К 14-м сут в группе ЛОЖ погибло 7 % крыс, в группе ГИ этот показатель составил 45 %. Ноопепт при однократном и повторном введении и пирацетам несколько снижали число летальных исходов (на 12, 16 и 20 % соответственно).

Таким образом, показано, что ноопепт в дозе 0,5 мг/кг, введенный однократно через 3,5—4 часа после операции, способствовал ослаблению неврологических нарушений, улучшал когнитивный дефицит у крыс с геморрагическим инсультом. При повторном введении (0,5 мг/кг, 14 дней) эффект ноопепта выявился более ярко — он оказывал сильное протективное действие в отношении неврологического дефицита, двигательной активности и наруше-

ния координации животных. Пирацетам, вводимый повторно (200 мг/кг, 14 дней), способствовал ослаблению легких неврологических нарушений, снижал количество животных с нарушением координации движений. В целом, пирацетам уступал ноопепту по своей активности. Важно подчеркнуть, что в нашем исследовании первая инъекция ноопепта была произведена через 4 часа после повреждающего воздействия (ГИ). Это свидетельствует о достаточно широком «терапевтическом окне» для данного препарата.

Полученные в настоящей работе данные согласуются с полученными ранее характеристиками но-отропной активности ноопепта [9, 20]. В тесте УРПИ ноопепт ослаблял выраженность амнезии, вызванной электрошоком или скополамином (бло-катором м-холинорецепторов), МК-801 (блокатором NMDA-рецепторов) [9]. У животных с фотоиндуци-рованным тромбозом префронтальной коры ноопепт улучшал воспроизводимость УРПИ, нарушенную экспериментальной ишемией, а пирацетам уступал ему по выраженности ноотропного эффекта [10].

Известно, что различные повреждения мозга (инсульты, травмы мозга, нейродегенеративные заболевания) сопровождаются патологическим каскадом, который включает следующие метаболические нарушения: увеличение концентрации возбуждающих аминокислот, прежде всего глютамата, накопление осмотически активных электролитов (Са2+ и К+) и усиление выработки свободных радикалов [19, 23]. Воздействие на эти метаболические нарушения может определить эффект нейропротекции.

Ранее показано, что ноопепт снижает объем очага ишемического повреждения как в условиях относительно малого воздействия (3—4 % от всего объема ипсилатарального полушария) [21], так и при ишемическом поражении, занимающем 18—20 % [2]. Широкий спектр нейропротективной активности ноопепта был также продемонстрирован in vitro. Показано, что ноопепт (10-6 М) увеличивает выживаемость нейронов, подвергнутых воздействию глю-тамата в нейротоксической концентрации, пираце-там не оказывает защитного эффекта на этой модели [1]. Одним из возможных механизмов снижения ноопептом глютаматной эксайтотоксичности является то, что препарат достоверно снижает стимулированное высвобождение глутамата в срезах коры головного мозга крыс [11]. Был выявлен эффект блокады ноопептом потенциалзависимых кальциевых [26] и калиевых каналов [13]; в этом исследовании ноопепт проявлял эффект в концентрациях, в 1000 раз меньших, чем пирацетам. В опытах на культуре нейронов коры головного мозга абортированных по медицинским показаниям человеческих пло-

дов с диагностированным синдромом Дауна или культур от здоровых плодов, подвергнутых нейро-1162 токсическому воздействию Н2О2, изучали антиок-сидантную активность ноопепта и сравнивали его действие с пирацетамом. Ноопепт (10-6 М) уменьшал образование свободных радикалов и повышал выживаемость нейронов в культуре, а пирацетам в концентрации 10-4 М уступал ноопепту по выраженности нейропротективного действия [22]. На модели Fe2+-индуцированной хемилюминесцен-ции липопротеинов сыворотки крови здоровых доноров было выявлено, что ноопепт проявлял анти-оксидантный эффект в диапазоне концентраций до 10-5—10-6М, тогда как пирацетам был активен только в концентрации 10-3—10-4 М [12].

Таким образом, по влиянию на основные компоненты метаболической триады, ведущей к гибели нейронов, пирацетам уступал ноопепту, что соответствует соотношению активности этих препаратов в использованной нами модели геморрагического инсульта. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности разработки ноопепта в качестве средства лечения больных с геморрагическим инсультом.

ВЫВОДЫ

Установлено, что у крыс с геморрагическим инсультом (интрацеребральной посттравматической гематомой) наблюдались выраженные неврологические нарушения, когнитивный дефицит, ослабление двигательной активности, гибель животных. Ложнооперированные животные не демонстрировали существенных отличий от группы интактных крыс.

1. Ноопепт в дозе 0,5 мг/кг, введенный однократно через 3,5—4 часа после операции, способствовал ослаблению неврологических нарушений, улучшал когнитивный дефицит у крыс с геморрагическим инсультом.

2. При повторном введении (0,5 мг/кг, 14 дней) эффект ноопепта выявился более ярко — препарат оказывал сильное протективное действие в отношении неврологического дефицита, нарушений двигательной активности и координации движений.

Пирацетам, вводимый повторно (200 мг/кг, 14 дней), способствовал ослаблению легких неврологических нарушений, снижал количество животных с нарушением координации движений. В целом, пирацетам уступал ноопепту по выраженности защитного эффекта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андреева Н.А., Стельмашук Е.В., Исаев Н.К. и др.

Нейропротективные эффекты ноотропного дипеп-тида ГВС-111 при кислородно-глюкозной деприва-ции, глутаматной токсичности и оксидантном стрессе in vitro. // Бюл. экспер. биол. — 2000. — Т. 130, № 10. — С. 418-421.

2. Гаврилова С.А., Ус К.С., Островская Р.У., Кошелев В.Б.

Нейропротективный эффект пролинсодержащего ди-пептида ноопепт на модели мозгового инсульта, вызванного дистальной перевязкой средней мозговой артерии. // Эксперим. и клин. фармакол. — 2006 (в печати).

3. Ганушкина И.В. Функциональная ангиоархитектони-

ка головного мозга. — М.: Медицина, 1977. — С. 224.

4. Гарибова Т.Л., Галаева И.П., Воронина Т.А., Крайне-

ва В.А. и др. Эффект нооглютила у крыс с интраце-ребральной посттравматической гематомой (геммо-рагическим инсультом). // Эксперим. и клин. фармакол. — 2003. — Т. 66, № 3. — С. 13-16.

5. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Ишемия головного моз-

га. — М.: Медицина, 2001.

6. Заявка на патент РФ № 5138344, приоритет от 09.12.2005.

7. Коваленко Л.П., Мирамедова М.Г., Островская Р.У.,

Середенин С.Б. и др. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа ГВС-111). // Эксперим. и клин. фармакол. — 2002. — Т. 65, № 2. — С. 53-55.

8. Макаренко А.Н., Косицин Н.С., Пасикова Н.В. и др.

Метод моделирования локального кровоизлияния в различных структурах головного мозга у экспериментальных животных. // Журн. высш. нервн. деят. — 2002. — Т. 52, № 6. — С. 760-763.

9. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Се-

рединин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт. // Эксперим. и клин. фармакол. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 66-72.

10. Романова Г.А., Шакова Ф.М. Дизрегуляция когнитивных функций при локальной ишемии префрон-тальной коры головного мозга крыс. // Нейронау-ки. — 2006. — № 3[5]. — С. 10-16

11. Ус К.С., Клодт П.М., Кудрин В.С., Сапронова А.Я., Островская Р.У., Угрюмов М.В., Раевский К.С. Влияние дипептидного нейропротекторного препарата ноопепт на высвобождение глутамата срезами коры головного мозга крыс. // Нейрохимия. — 2006. — Т. 23, № 2. — С. 122-126.

12. Федорова Т.Н., Ус К.С., Островская Р.У. Сравнение антиоксидантной активности ноотропного дипептида ноопепт и стандартных нейропротекторов. // Нейро-химия: фундаментальные и прикладные аспекты: Тез. научн. конф. нейрохимического общ-ва. — М., 2005. — C. 125.

Bukanova Ju., Solnzeva E., Skrebitsky V.G. Selective suppression of the slow-inactivating potassium currents by nootropics in molluscan neurons. // Int. J. Neuropsy-chopharm. — 2002. — Vol. 5. — P. 229-237. Chen Q., Patel R., Sales A. Vasopressin-induced

13,

14.

neurotrophism in cultured neurons of the cerebral cortex: dependency of calcium signaling and protein kinase activity. // Neuroscience. — 2000. — Vol. 101, N 1. — P. 19-26.

15. Davies S.M., Albers G.W., Diener H.C., et al. // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 32.

16. Dumuis A., Sebben M., Haynes L., et al. NMDA receptors activate the arachidonic acid cascade system in striatal neurons. // Nature. — 1998. — Vol. 336. — P. 68-70.

17. Gudasheva T.A., Voronina T.A., Ostrovskauya R.U., et al. Synthesis and antiamnestic activity of a series of N-acylprolyl-containing dipeptides. // Eur. J. Med. Chem. — 1996. — Vol. 31, N 2. — P. 151-157.

18. Gusev E.I., Scvortsova V.I., Miasoedov N.F., et al. Effectiveness of semax in acute period of hemispheric ischemic stroke (a clinical and electrophysiological study). // Zh. Nevrol. Psikhiatr Im S.S. Korsakova (Russian). — 1997. — Vol. 97, N 6. — P. 26-34.

19. Mayer S.A., Rincon F. // Lancet Neurol. — 2005. — Vol. 4. — P. 662-672.

20. Ostrovskaya R.U., Gudacheva T.A., Trofimov S.S., Kravchenko E.V., et al. GVS-111 an acylprolyl-containing dipeptide with nootropic properties. // Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs. — Moscow, 1994. — Vol. 1. — P. 79-91.

21. Ostrovskaya R., et al. Memory restoring and neuroprotective effects of the proline-containing dipeptide, GVS-111, in a photochemical stroke model. // Behav. Pharmacol. — 1999. — Vol. 10. — P. 549-553.

22. Pelsman A., et al. GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down,s syndrome human cortical neurons. // Int. J. Devl. Neurosci. — 2003. — Vol. 803. — P. 1-8.

23. Qureshi A.I., Ali Z., Suri M.F., et al. Extracellular glutamate and other aminoacids in experimental intracerebral hemorrhage: an in vivo microdialysis study. // Crit. Care Med. 2003. — Vol. 31. — P. 1482-1489.

24. Seredenin S.B., Voronina T.A., Ostrovskaya R.U., et al. Biologically active N-acylprolyldipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects. // US Patent — N 5,439,930. — 1995, Aug.

25. Shen Y. Li R. The role of neuropeptides in learning and memory: possible mechanisms. // Med. Hypotheses. — 1995. — Vol. 45, N 6. — P. 529-538.

26. Solnceva E.I., Bukanova J.V., Ostrovskaya R.U., et al. The effect of piracetam and its novel peptide analogue GVS-111 on neuronal voltage-gated calcium and potassium channels. // Gen. Pharmacol. — 1997. — Vol. 29. — P. 85-89.

Us K.S., Kraineva V.A., Galaeva I.P., Garibova T.L., Ostrovskaya R.U., Voronina T.A. The comparative effect of noopept and piracetam in rats with intracerebral posttrau-matic hematoma (hemmorrhagic stroke). // Psychopharma-col. Biol. Narcol. — 2006. — Vol. 6, N 1-2. — P. 1156-1163. Zakusov Institute of Pharmacology RAMS; 8, Baltiiskaya ul., Moscow, 125315, Russia

Summary: The effect of piracetam and novel substituted prolyl-containing dipeptide noopept (N-phenyl-acetyl-L-prolyl-glycine ethyl easter, GVS-111) was studied in rats with hemorrhagic stroke (HS) — intracerebral posttraumatic hematoma localizated in the capsule interna. Single and 14-days long administration of noopept (0,5 mg/kg, i.p.) or piracetam (200 mg/kg i.p.) as a reference drug was used with the first administration in 4 hours after the lesion. Noopept was shown to diminish the degree of the neurological disturbances caused by HS and to improve the retrieval in passive avoidance task. Piracetam was found to decrease the degree of the neurological deficit caused by experimental HS. Noopept exceeds pira-cetam in terms of effectiveness. The results obtained are testifying to the pronounced protective effect of noopept in the model of intracerebral posttraumatic hematoma in rats. The mechanisms of noopept activity aredisscused.

Key words: noopept; GVS-111; piracetam; hemorrhagic stroke; intracerebral posttraumatic hematoma; cognitive functions; neurological deficit

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)