CC BY
54
■■■^нннянвнвпННВИ
Клиническая фармакокинетика ноопепта у больных с интеллектуально-мнестическими
расстройствами
В. П. Жердев, С. ^ Бойко, Г. Г. Незнамов, Е. ^ Телешова, И. А. Давыдова, Р. У. Островская, Т. А. Гудашева
Лаборатория фармакокинетики (руководитель — проф. В. П. Жердев), лаборатория клинической психофармакологии (руководитель — проф. Г. Г. Незнамов)
Ноопепт — этиловый эфир фенилацетил-Ь-пролилглицина — пептидный аналог пирацетама разработан в ГУ НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН, в настоящее время находится на завершающем этапе клинического изучения. Результаты доклинического исследования показали, что помимо ноотропного эффекта ноопепт обладает нейропротективным, антигипоксическим, противоспалительным, иммунокорригирующим действием [3—6]. Неотьемлемым условием внедрения нового лекарственного препарата является изучение его фармакокинетики.
В результате ранее проведенных экспериментальных исследований с использованием метода ВЭЖХ было установлено, что период полувыведения ноопепта в плазме крови крыс независимо от способа введения составлял 25 мин [1]. Кроме того, показаны значительные межвидовые различия у животных и человека [2].
Целью данной работы явилось изучение клинической фармакокинетики ноопепта у больных с интеллектуально-мнестическими нарушениями посттравматического и цереброваскулярного генеза после однократного перорального приема тестовой дозы препарата 10мг.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование клинической фармакокинетики ноопепта было проведено у 12 больных с нарушениями интеллектуально-мнестических функций травматического и цереброваскулярного генеза: у 6 пациентов (3 мужчин и 3 женщины, возраст 33-46 лет) с последствиями черепно-мозговых травм, и у 6 (женщины, возраст 44-68 лет) с сосудистыми заболеваниями. В день испытания больные через полчаса после легкого завтрака, получали препарат в дозе 10 мг (1 таблетка). Отбор образцов крови осуществляли из локтевой вены в объеме 10 мл в гепаринизированные пробирки до и через 15, 30 и 45 мин после приема ноопепта. Плазму получали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин. Экстракцию ноопепта из плазмы крови проводили 10-кратным объемом хлороформа при встряхивании в течение 15 мин двукратно. Объединенные органические экстракты высушивали досуха под потоком воздуха. Сухие остатки растворяли в элюенте и хроматографировали с использованием элюента — ацетонитрил (206 нм): ортофосфат калия 0,1 М рН 3,2 (20:80). Хроматографический анализ проводили на компьютеризованной системе «Perkin Elmer» (США), оснащенной УФ-детектором с переменной длиной волны LC-290 и изократической помпой LC-250. Хроматографическое разделение
проводили на колонке Luna 5 C18(2) (250x4,6 мм, 5 мкм) с картриджем C18 (4 ммхЗ мм) при длине волны 206 нм — максимуме поглощения пептидной связи при комнатной температуре. Объем инъецируемой в хроматографическую колонку анализируемой пробы был увеличен до 200 мкл. Время удержания ноопепта в этих условиях составило 15 мин. Предел чувствительности метода — 40 нг/мл. Количественное определение препарата проводили по данным абсолютной калибровки, построенной по площадям хроматографических пиков. Калибровочный график линеен в диапазоне концентраций 50-1000 нг/мл. Коэффициент корреляции для стандартных растворов нооопепта составил r=0,99789.
В связи с большим индивидуальным разбросом концентраций ноопепта в плазме больных и небольшой выборкой усреднение концентраций не проводилось и результаты представлены в виде индивидуальных кривых для каждого больного. Рассчитывались следующие фармакокинетические параметры: константа элиминации (Kel), период полувыведения (Т1/2), среднее время удержания ноопепта в неизмененном виде в организме (MRT) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC). Статистическую обработку рассчитанных параметров проводили с использованием программы «Statistica V. 6.0».
№2(3)-200Е
49
КЛИНИЧЕСКАЯ ФЯРМЯКОКИНЕТИКЯ
Нужно предупредить, что ограниченное число измерений позволяет лишь приблизительно оценить значения ФК параметров.
РЕЗУЛЬТАТЫ И И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования клинической фарма-кокинетики ноопепта представлены на 2 рисунках: 1 — кинетика препарата у пациентов с последствиями черепно-мозговых травм и 2 — кинетика препарата у пациентов с цереброваскулярными расстройствами. Из представленных на рисунках данных видно, что ноопепт быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и поступает в системный кровоток: величина Стах ноопепта достигается у 10 пациентов через 15 мин и только у 2 пациенток (по одной в каждой группе) уровень Стах достигается медленнее — через 30 мин после приема 1 таблетки препарата. Уровень Стах в плазме, в среднем составляющий 21,00+9,05 нг/мл в группе пациентов с последствиями черепно-мозговых травм несколько ниже (статистически незначимо) по сравнению с величиной Стах в группе с сосудистыми нарушениями (23,42+3,34 нг/мл) и отличается большим индивидуальным разбросом. Различия фармакокинетики ноопепта отмечались и на фазе элиминации: уровень его концентраций в плазме крови в последний исследуемый интервал времени (45 мин после приема препарата) в первой группе больных был ниже предела чувствительности метода, в то время как во второй группе препарат еще обна-
руживался. На основании полученных данных рассчитаны фармакокинетические параметры ноопепта, которые представлены в таблице.
При анализе представленных в таблице данных видно, что в общей группе больных величина Kel составила 3,18+1,33 ч-1 и период полувыведения 0,27+0,20 ч; причем в группе больных с сосудистой патологией Kel была меньше и обнаруживалась тенденция к увеличению периода полувыведения (0,32+0,12 ч) по сравнению с этим параметром у пациентов с последствиями черепно-мозговых травм (0,22+0,11 ч). Более медленная элиминация препарата у больных второй группы возможно была связана с тем, что пациенты этой группы были более старшего возраста. Кроме того, первая группа была неоднородна по половому признаку (№15, 19, 21 — женщины и №14, 18, 20 — мужчины), а вторая группа представлена только женщинами.
В величине MRT различия между группами имеют такую же направленность, как и величина Т^2. Параметр, свидетельствующий об общем содержании препарата в плазме крови в различные интервалы времени после его введения — величина AUC в группе с сосудистой патологией, был несколько выше (13,63+5,45 нгхч/мл), чем у больных с последствиями черепно-мозговых травм (11,92+7,78 нгхч/мл), то есть по фармакокинетическим параметрам обнаруживалась тенденция к накоплению ноопепта у пациентов с сосудистой патологией.
Таблица
Фармакокинетические параметры ноопепта в плазме крови больных после приема препарата в дозе 10 мг
№/№ Возраст, лет Масса, кг Фармакокинетические параметры
Смаг нг/мл Kel, ч-1 ч MRT, ч AUC, нгхч/мл
Общая выборка
50,50±10,11 69,08±15,30 22,21±6,20 3,18±1,33 0,27±0,20 0,57±0,14 12,78±6,62
Группа I
15 45 55 22,5 4,58 0,15 0,50 11,65
19 31 70 36,0 1,89 0,37 0,71 24,68
18 34 100 26,5 1,91 0,36 0,66 17,03
21 33 67 15,0 5,42 0,13 0,37 5,98
20 45 62 12,5 5,05 0,14 0,38 5,38
14 46 55 14,0 3,89 0,18 0,42 6,34
M±m 41,83±1,75 65,33±19,25 21,00±9,05 3,76±1,26 0,22±0,11 0,51±0,15 11,92±7,78
Группа II
7 56 76 22,5 5,29 0,13 0,52 9,39
8 55 57 24,2 1,39 0,50 0,86 19,56
22 44 64 25,0 2,41 0,29 0,55 13,33
9 65 85 27,5 2,70 0,26 0,51 13,26
11 68 70 24,0 1,96 0,35 0,64 14,78
16 68 85 17,5 1,83 0,38 0,68 11,44
M±m 59,33±9,46 72,83±11,34 23,42± 3,34 2,60±1,04 0,32±0,12 0,63±0,13 13,63±5,45
КЛИНИЧЕСКАЯ Ф-ЛРМ-ПКОКИШИК-П ^^
50
№2(3)-200Е
Концентрация ноопепта в плазме крови С (нг/мл)
о -
со
{U U О) {и О) О)
j= J= J= J= J= с
s s s s s s
CD CD CD CD CD CD
|N3 _L OO —L (O -vl
КЗ CT)
Далее у всех этих больных после тестовой дозы ноопепт назначался в курсовой дозе 15 мг (5 мгх3 раза в сутки) в течение 28 дней и было установлено, что эта доза является терапевтически эффективной. При изучении терапевтического действия ноопепта было установлено, что у больных с посттравматическими и сосудистыми поражениями головного мозга ноо-пепт уменьшал проявления церебрастенических и когнитивных нарушений (память, внимание, интеллектуальную продуктивность), вегетативных дисфункций, расстройства сна, то есть клинический эффект ноопепта проявлялся в сочетании ноотропного, анк-сиолитического, стимулирующего действия и веге-тостабилизирующего действия [7]. Таким образом, на основании полученных результатов был определен диапазон прогностических эффективных концентраций ноопепта (по Стах) в плазме крови пациентов с когнитивными нарушениями после однократного приема тестовой дозы препарата (10 мг), который составил 12,5—36,0 нг/мл для последующей курсовой терапии с дозированием препарата 15 мг/сут. Установленное «терапевтическое окно» по максимальной концентрации ноопепта может быть в дальнейшем скорректировано и использовано для проведения лекарственного мониторинга ноопептом.
Полученные ранее на доклиническом этапе исследований результаты по изучению фармакокинетики ноопепта в эксперименте у крыс после его однократного перорального введения [2] с учетом средней эффективной дозы на разных моделях обучения [4] позволили рассчитать среднюю эффективную концентрацию препарата (по Стах) у животных, которая составила 12,20+0,8 нг/мл. Сопоставляя экспериментальные и клинические данные, можно утверждать, что, несмотря на существенные различия в величинах эффективных доз ноопепта у животных и человека (более чем в 5 раз), его средние максимальные концентрации при этом в плазме крови отличаются незначительно, что указывает на принципиальную возможность
сопоставления данных экспериментальной и клинической фармакокинетики не только для ноопепта, но и, по-видимому, для других фармакологически активных соединений пептидной природы, что представляется крайне важным для клинических исследований с учетом данных экспериментальной фармакокинетики.
ВЫВОДЫ
1. Ноопепт быстро всасывается после приема тестовой дозы препарата у больных с нарушениями интеллектуально-мнестических функций травматического и сосудистого генеза и определяется в плазме крови пациентов в течение 45 мин после приема.
2. Фармакокинетические параметры ноопепта отличаются значительной индивидуальной вариабельностью и при сравнении по группам: величины Tj/2, MRT в группе пациентов с сосудистой патологией свидетельствуют о более медленной элиминации препарата у этих больных, чем в группе с последствиями черепно-мозговых травм, что может иметь значение при курсовом применении препарата, особенно у пациентов старшего возраста.
3. Результаты комплексного исследования фарма-кокинетики и психофармакологического эффекта ноопепта позволили установить эффективную дозу, режим курсового применения и диапазон эффективных концентраций препарата по Cmax.
4. Сопоставление клинических и ранее полученных экспериментальных данных фармакокинетики и фармакодинамики ноопепта показало, что несмотря на значительные различия в эффективных дозах у животных и человека, не наблюдается существенных различий в их эффективных концентрациях, что играет важную роль при проведении клинических исследований препаратов пептидной природы с учетом данных их доклинической фармакокинетики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бойко С. С., Короткое С. А., Мирзоев Т. Х, Гудашева, Островская Р. У., Жердев В. П., Воронина Т. А. Фармакокинетика и ноотропный эффект дипептида ГВС-111 при разных путях введения. Тез. докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М.: 2000; 46
2. Бойко С. С., Коротков С. А., Жердев В. П., Гудашева Т. А., Островская Р. У., Воронина Т. А. Межвидовые различия фармакокинетики ноопепта. Эксп и клин фарм 2004; 67:1, 40-43
3. Коваленко Л. П. Особенности оценки иммунотоксических и иммунофармакологических свойств различных групп фармакотерапевтических веществ. Дисс. докт. биол. наук, М.: 2003.
4. Островская Р. У., Гудашева Т. А., Воронина Т. А., Трофимов С. С., БойкоС. С., Жердев В. П., Середенин С. Б. ГВС-111-новый замещенный ацилпролил-дипептид с ноотропными свойствами. Международный сборник научных трудов IV научно-практ. конф. по созданию и апробированию новых лекарственных средств. Лекарства-человеку, т. VI, М.: 1997; 295-304.
5. Середенин С. Б., Гудашева Т. А., Островская Р. У, Воронина Т. А. Патент РФ № 2119496, US Patent № 5439930.
6. Ostrovskaya R. U., Romanova G. A., Barskov I. V. et al. Memory restoring end neuroprotective effects of prolylconteining dipeptide GVS-111 in photochemical strake model Behav. Pharmacol 1999;10: 5: 549-553.
7. Teleshova E. S., Davydova I. A., Clinical pharmacological study of the novel peptide nootropic drug noopept. European Neuropsychopharmacology 2005; 15: Supp 2: 222. Abstracts of the 8 ECNP Regional Meeting, Moscow.
КЛИНИЧЕСКАЯ Ф-ЛРМ-ПКОКИШИК-П ^^
52
Nq2q)-200E
