CC BY
34
© Харапонова О. Б., Дроздов О. Л., Стюна Ю. В., Альнасер Ейад УДК 615. 065-612. 174
Харапонова О. Б., Дроздов О. Л., Стюна Ю. В., Альнасер Ейад
ЕФЕКТ НООТРОПНИХ ПРЕПАРАТ1В В УМОВАХ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО
ПСИХОЗУ В ЩУР1В
ДЗ «Днтропетровська медична академт МОЗ УкраГни»
(м. Дшпропетровськ)
Дана робота е фрагментом бюджетно! науково-дослщно! теми «Розробка способ\в моделювання патолог\чних стан\в (дисл\п\дем\я, ппопроте'!нем\я, г\пер- та ппомнез\я) орган\зма», № держ. реестрацп 0114114001288.
Вступ. К\лька останн\х десятил\ть у фармаколо-г\чному арсенал! засоб\в, як\ виб\рково стимулю-ють когнггивн\ функци мозку, а також п\двищують ст\йкють мозку до ушкоджувальних чинник\в, дом\-нують ноотропн\ препарати (в\д грец. поов - мис-лення, розум; 1гороз - прагнення) [2,3]. У цю групу включають пох\дн\ п\рол\дину, п\ридоксину, орото-во! \ феноксиуксусной кислот, антофе!на, ГАМК та II аналоги, алкало!ди р\жк\в, стимулятори мозкового кровооб\гу, речовини пептидно! природи. Сл\д за-уважити, що для б\льшост\ фармаколог\чних засоб\в ноотропна д\я е лише одним з компонент\в фарма-кодинамики. Так, багато ГАМК-ерг\чних препарат\в, поряд з ноотропною, мають анксюлитичну, седатив-ну, протисудомну, м\орелаксуючу, антиппоксичну та ¡нш\ дИ [1].
При формуванн\ набору препарат\в для досл\-дження враховували дек\лька !'хн\х властивостей, у тому числ\ й вплив на параметри соц\ально! пам'ят\. Було встановлено, що под\бн\ властивост\ мае група ноотропних препарат\в пептидно! природи, зокрема пох\дн\ вазопресину. За даними групи автор\в [5] ва-зопресин \ його пох\дн\ здатн\ покращувати процеси навчання \ пам'ят\, когн\тивн\ зд\бност\, збтьшувати збережен\сть енграм умовно-рефлекторно! та со-ц\ально! пам'ят\. Сформован! на тл\ дИ вазопресину енграми мали бтьшу ст\йкють до впливу р\зних ам-незуючих фактор\в, включаючи б\лок бета-амтощу \ насл\дки травм мозку, що автоматично робить вкрай актуальним вивчення поеднаних вплив\в цих препа-рат\в з ¡ншими психофармаколопчними групами.
За даними р\зних наукових джерел ноотроп-н\ препарати характеризуются в\дносно низькою токсичн\стю \ не показовою статистикою поб\чних д\й [4]. Однак, малов\дом\ !х ефекти при сукупному вплив! з психотропними препаратами ¡нших фар-маколог\чних груп, наприклад, сиднокарба, що застосовуються для корекцп астен\чних та ¡нших ппоемоц\йних стан\в, пов'язаних з недостатн\с-тю пс\хофункц\! мозку. Особливо ц\кавий спектр
кард\оефект\в мали пох\дн\ вазопресину при одно-часному застосуванн\ !х ¡з сиднокарбом, враховую-чи виразну кардютоксичнють останнього при п\дго-строму його введенн\ в експериментальних умовах.
Мета досл1дження - встановити кард\о-тропн\ ефекти п\рацетаму \ пох\дних вазопресину при поеднаному !х застосуванн\ з сиднокарбом в експеримент\.
Об'ект I методи дослщження. Експеримен-тальний психоз моделювали у щур\в л¡н\! В\стар (п = 96) шляхом внутр\шньошлункового введення сиднокарба в доз\ 5 мг/кг 2 рази на добу протягом 14 дн\в. Для корекцп явищ психозу внутр\шньочеревно через 15-20 хвилин п\сля останнього застосування сиднокарба вводили: п\рацетам (500 мг/кг), арпнш-вазопресин (АВП) (1мкг/кг), 2-глщин-дезглщ\нам\д-арпнш-вазопресин (2Г-ДГА- АВП) (20 мкг/кг). Пре-парати вводили в дозах, як\ у лабораторних тварин чинили ¡стотний вплив на умовно-рефлекторну д\-яльн\сть \ пам'ять. Тваринам контрольно! групи вводили ¡зотон\чний розчин хлористого натр\ю в доз\ 1 мл/кг. Пептиди для досл\джень були надан\ доктором х\м\чних наук О. С. Папсуев\чем (1нститут орга-н\чно! х\м\!, Латв\я, Рига).
Для диференц\ально! д\агностики зм\н, виклика-них психотропним препаратом, \ ознак кард\отроп-ного впливу, в якост\ групи контролю ми використо-вували тварин, яким вводився т\льки с\днокарб без корекц\!.
Утримання тварин та експерименти проводили-ся в\дпов\дно до положень «бвропейсько! конвенци про захист хребетних тварин, як\ використовуються для експеримент\в та ¡нших наукових ц\лей» (Страсбург, 1985), «Загальних етичних принцип\в експери-мент\в на тваринах», ухвалених Першим нац\ональ-ним конгресом з б\оетики (Ки!в, 2001).
Результати дослщжень та 'Гх обговорення. Д\я вазопресину та його пох\дних на судини, в тому числ\ коронарн\, реал\зуеться шляхом стимуляци ^рецептор\в, локал\зованих на мембран! ендоте-л\альних \ гладком'язових кл\тин, через вторинних посередник\в (¡нозитол-3-фосфат \ кальц\й-каль-модул\н), \ характеризуеться звуженням судин \ п\двищенням, як насл\док, системного тиску. Ну-льова г\потеза, яка була сформульована на початку
Рис. 1. Пстопрепарат мюкарда щура на 14-ту добу моделювання експериментального психозу без корекцГГ (I) та на тл1 його корекцГГ шрацетамом (II), АВП (III), 2Г-ДГА-АВП (IV). Забарвлення гематоксилшом-еозином (III, IV) та за-Малор1-Сл1нченко (I, II). ЗбГльшення Ч200 (II, III, IV); Ч400 (I).
експерименту, полягала в тому, що препарати групи вазопресину ывелюють ефекти сиднокарба, вве-денням якого моделювали психоз. Ц! ефекти, як з'ясувалося, полягають у змЫах ст!нки коронарних судин ! структур забезпечення м!кроциркуляци м!-окарда у вигляд! пщвищення судинно! проникност! внаслщок тривало! штучно! норадренерпчно! стимуляций що призводить до зростання потреби серце-вого м'яза в кисы та викликае рефлекторну вазоди-лятац!ю з! збтьшенням ¿хнього д!аметра \ вщносного об'ему коронарного русла.
Так, у контрольна груп! тварин, у яких пщгостре введення сиднокарба протягом 14 д!б не супрово-джувалося фармаколопчною корекц!ею на р!зних етапах експерименту, спостер!галося посилення ступеня вираженост! судинних прояв!в, а також уль-траструктурн! змши морфолог!! кардюмюцит!в, ви-кликаних вторинними альтеративними процесами. Через три доби пюля початку введення сиднокарба спостер!гали вазодилятацю в м!кроциркуляторному в1дд1л1, яка, однак, не супроводжувалася морфоло-пчними змшами ¡шем1чного характеру. Ближче до 7-! доби спостер!гали виразне збтьшення вщносного об'ему капшяр1в, що супроводжувалося змшою уль-траструктури кардюмюцит!в у вигляд! накопичення
зерен глкогену в навколоядернм зон! переважно! бтьшост! скорочувальних кардюмюцит!в (р!зко позитивна ШИК-реакц1я). Кр1м того, мала мюце негативна динамка вщносного об'ему мюфибрилярного апарата, що в1ддзеркалювалося в зниженн! ступеня окЫфшм; в цей же час мюф|брили перифермних зон збер!гали ступ!нь окЫфшм та ультраструктуру.
Через 14 д|б пюля початку введення сиднокарба мало мюце виразне розширення д!аметра каптяр1в в деяких дтянках. При цьому збер!галася тенденц!я зростання дефщиту макроерпв I пригычення репа-рац|йних процес!в, пов'язаних з порушенням синтезу скорочувальних бшюв.
В рамках експерименту були протестовав дв! групи ноотропних препарат!в - похщн! тролщону (п!рацетам) I група нейропептид!в (вазопресин I його похщн!). На 3-ю добу пюля початку моделювання психозу корекц!я вазотропних ефект!в п!рацетамом мала незначний ефект, що проявлялося у збережен-н! сщнокарб-шдуковано! вазодилятаци з явищами незначного гемостазу. На 7-у добу спостер!галася позитивна динамка параметр!в, що е показниками троф!чних процес!в, !з зменшенням д!аметра др!бних судин, полтшенням реолопчних властивостей кров! ! в!дсутн!стю зм!н хромоф!льност! кард!ом!оцит!в, як
ue cnocTepira/iocfl b rpyni coHTpo/ira. 14-a flo6a ecc-nepMMeHTy xapaicrepM3yBa.nacfl HaaBHicTra flocroBip-Horo KapflioTponHoro e^eicry nipaueTaMy (pnc. 1), hkmm npo^B^^eTbca B 3MeHI±ieHHi 3acTiMHMx HBMi| B cyflMHax KopoHapHoro pyc.a, 3HMxeHHi o3HaK iHTpa-Ba3a.nbHoro i nepMBa3a.nbHoro Ha6paKy b nopiBH^HHi 3 rpynora KoHTpo.ra (p < 0,05).
3acTocyBaHHH 3 MeTora KopeKuii ncMxoTMHHMx po3-.afliB npenapaTy rpynM HeMponenTMfliB - ABn - cno-cTepira.M HacTynHi xapaicrepMcTMKM cyflMHHo-TKa-hmhhmx B3aeMoBiflHocMH b MioKapfli. Ha 3-ra flo6y niflrocTporo BBefleHH^ cMflHocap6a b MioKapfli iiypiB KoHTpo.bHol Ta eKcnepMMeHTajibHo'i rpyn 6yjiM npM-cyTHi flocToBipHo nofli6ii 3MiHM fliaMeTpa canmapiB, a Tacox cyflMH KopoHapHoro pyc.a. noMiTHi BiflMiHHocTi napaMeTpiB cnocTepirajiMca Ha 7-y flo6y (p < 0,05 b no-piBH^HHi 3 nonepeflHiM TepMiHoM), aci xapaicrepM3yBa-jimch 3HMxeHH^M fliaMeTpy ac KanrnapiB, TaK i Be.MKMx cyflMH; aBMiia Ha6paKy m'^3oboI TiaHMHM Ma.M TeH-fleHuira flo 3HMxeHHR OflHaK Ha 14-Ty flo6y eccnepM-MeHTa.bHoro ncMxo3y Ma.o Micue aBHe nocMJiraBaHHfl hbmii Ba3onaTiI, i|o BMpaxa/ioca b 3HaHHiM rinepri-flpaTauii i po3i±iapyBaHHi m'^3oboI o6ojiohkm cepua (pnc. 1. III), Ha6p^Ky cTiHoK cyflMH, jioca/ibHoMy no-mKoflxeHHi eHfloTe.ira. 3acTocyBaHHa 2T-flrA-ABn -npenapaTy rpynM HeMponenTMflHMx HooTponiB - Ha Bcix eTanax eKcnepMMeHTa.bHoro ncMxo3y BMicnMKa.no 3MiHM, nofli6ii 3 onMcaHMMM BMiie (pnc. 1. IV).
OuiHraraHM KapflioTponHi e^eicrM, iio MaraTb npe-napaTM 3 pi3HMx rpyn HooTponHMx 3aco6iB, niMpoco 3acTocoByBaHMx atia KopeKuii cyflMHHMx po3.afliB, c.ifl 3a3HaHMTM, |o Ba3onpecMH i Moro noxiflHi MaraTb KapflioToKcMHHMM e^eKT npM noeflHaHoMy ix 3acro-cyBaHHi 3 ncMxocTMMy.raBa.bHMMM npenapaTaMM, io npo^B.^eTbca b 36i.bmeHHi cTyneHa 3acTiMHMx ^BM| i rinepriflpaTauii MioKapfla, b nopiBH^HHi 3 rpynora KoHTpo.ra, npMcyTHocTi o3HaK He Ti.bKM Ba3o-naTii, a M eHfloTe.ia.bHoi a.bTepauii. nepepaxoBaHe BMiie He BiflHocMTbca flo nipaueTaMy, hkmm HiBe.raBaB ^BMia BeHo3Ho-Kani.^pHoro 3acTora b MioKapfli Ta bm-pa3HMx MeTa6o.iHHMx nopyweHb b KapflioMiouMTax, noB'^3aHMx 3 npouecaMM penapauii Ta eHeprocMHTe3y.
Bmchobkm. TaKMM hmhom, HaM6i.bm BMpa3HMM KapflioTponHMM e^eKT b yMoBax eKcnepMMeHTa.bHoro ciflHoKap6-iHflyKoBaHoro ncMxo3y MaraTb HooTponHi npenapaTM rpynM noxiflHMx nipo.ifloHy (nipaueTaM). HeMponenTMflM (Ba3onpecMH i Moro noxiflHi) nocM.ra-raTb KapflioToKcMHHMM e^eKT cMflHoKap6a y BMrnafli nocM.eHH^ BeHo3Ho-Kani.^pHoro 3acTora b MioKapfli, a TaKox aBMiiax cyflMHHoi HeflocTaTHocTi Ta eHfloTe.i-a.bHoi a.bTepauii.
nepcneKTMBM nofla^b0MX Aoc.niAweHb. B no-fla.bmoMy n/iaHyeTbca floc.iflMTM Bn.MB Ha MioKapfl rpynM HeMpo.enTMHHMx npenapaTiB b yMoBax 3acrocy-BaHHH cMflHoKap6a ac npenapaTy, |o iHflyKye ncMxo3 b eKcnepMMeHTi.
^iTepaTypa
1. BypHMHcKMM C. r. Ahkcmo.mtmkm b KapflMo.orMHeccoM npaKTMKe / C. r. BypHMHcKMM // MeflMuMHccaa ra3eTa «3flopoBaa YcpaMHa». - 2008. - № 11-1. - C. 30-31.
2. Bopo6beBa O. B. HooTponHbie npenapa™ - HoBbie bo3moxhoctm M3BecTHbix .ecapcTB / O. B. Bopo6beBa // Consilium Medicum (PeBMaTo.orMa m HeBpo.orMa). - 2008. - T. 10, № 2. - C. 7-11.
3. floBryH C. C. HacToTa npMMeHeHMa m cTpyKTypa Ha3HaHeHMa HooTponHbx npenapaToB npM .eHeHMM ocTporo Hapywe-hmh Mo3roBoro KpoBoo6paieHMH / C. C. floBryH, M. A. fleMMfloBa // CoBpeMeHHbe npo6.eMb HayKM m o6pa3oBaHMa. -2012. - № 3. - C. 23-26.
4. flpow A. K. CoBpeMeHHbe HooTponHbie cpeflcTBa m oco6eHHocTM mx K.MHMHecKoM ^apMaKo.orMM / A. K. flpow // K.iHiHHa ^apMaKo.orifl. - 2002. - № 12. - C. 7-18.
5. Drozdov A. L. The parcipitation of the neurospecific proteins in processes of learning and forming of conditioned reflex memory / A. L. Drozdov, V. I. Chornaya // Abstr. Conf. Univer. Curie-Sclodowska, Lublin. - 2004. - Vol. XVII, № 2. - P. 265-268.
YflK 615. 065-612. 174
EOEKT HOOTPOnHMX nPEnAPATIB B YMOBAX EKCnEPMMEHTA^bHOrO nCMX03Y B ^YPIB XapanoHOBa O. B., Apo3flOB O. Ci^KiHa №. B., A^bHacep Enafl
Pe3№Me. MeTora floc.iflxeHH^ 6y.o BcTaHoB.eHH^ KapflioTponHoro e^eicry nipaueTaMy i noxiflHMx Ba3onpe-cMHy npM noeflHaHoMy ix 3acTocyBaHHi 3 cMflHocap6oM, |o BBoflM.Mca b yMoBax eccnepMMeHTa.bHoro ciflHo-Kap6-iHflycoBaHoro ncMxo3y b iypiB. EccnepMMeHTa.bHMM ncMxo3 Mofle.raBa.M ihjiaxom BHyTpimHbom.yHKoBo-ro BBefleHH^ cMflHocap6a b flo3i 5 Mr/cr 2 pa3M Ha flo6y npoT^roM 14 flHiB. BcTaHoB.eHo, |o HaM6i.bm BMpa3HMM KapflioTponHMM e^ecr b yMoBax eccnepMMeHTa.bHoro ciflHocap6-iHflyKoBaHoro ncMxo3y MaraTb HooTponHi npenapaTM rpynM noxiflHMx nipo.ifloHy (nipaueTaM). HeMponenTMflM (Ba3onpecMH i Moro noxiflHi) HaflaraTb floflaTKo-bmM KapflioToKcMHHMM e^ecr, hkmm Mae Micue npM i3o.boBaHoMy 3acTocyBaHHi cMflHocap6a y BMrn^fli BeHy.^pHo-KanrnapHMx 3acTiMHMx ^bmi y Miocapfli, a Tacox ^BMiax cyflMHHoi HeflocTaTHocTi Ta eHfloTe.ia.bHoi a.bTepauii. K^№HOBi c^OBa: HooTponHMM npenapaT, KapflioTponHMM e^ecr, ciflHocap6, eccnepMMeHTa.bHMM ncMxo3.
YflK 615. 065-612. 174
300EKT HOOTPOnHHX nPEnAPATOB B YC^OBMflX SKCnEPMMEHTA^bHOrO nCMXO3A Y KPHC XapanoHOBa O. B., flp03fl0B A. Cw^KMHa №. B., A^bHacep 3naA
Pe3№Me. Ue.bra Mcc.efloBaHM^ 6b.o ycTaHoB.eHMe KapflMoTponHoro a^^eiTa nMpaueTaMa m npoM3BoflHbix Ba3onpeccMHa npM coBMecTHoM mx npMMeHeHMM c cMflHocap6oM, Mcno.b3oBaB0Mxca b yc.oBM-ax accnepMMeHTa.bHoro cMflHocap6-MHflyuMpoBaHHoro ncMxo3a y cpbic. 3ccnepMMeHTa.bHbM ncMxo3 Mofle.M-poBa.M nyTeM BHyTpMxe.yfloHHoro BBefleHMa cMflHocap6a b flo3e 5 Mr/cr 2 pa3a b cyTKM b TeHeHMe 14 flHeM.
Установлено, что наиболее выразительный кардиотропных эффект в условиях экспериментального сидно-карб-индуцированного психоза имеют ноотропные препараты группы производных пирролидона (пираце-там). Нейропептиды (вазопрессин и его производные) предоставляют дополнительный кардиотоксический эффект, который имеет место при изолированном применении сиднокарба в виде венулярных-капиллярных застойных явлений в миокарде, а также явлениях сосудистой недостаточности и эндотелиальной альтерации.
Ключевые слова: ноотропный препарат, кардиотропный эффект, сиднокарб, экспериментальный психоз.
UDC 615. 065-612. 174
Cardiotropic Effects of Nootropics In Experimental Sydnocarb-Induced Psychosis
Kharaponova O. B., Drozdov O. L., Silkina Yu. V., Alnaser Eyad
Abstract. According to various scientific sources, nootropic drugs are characterized by relatively low toxicity and have no revealing statistics of side effects. However, little known are their effects when combined with psychotropic drugs of other pharmacological groups, such as Sydnocarb, which is used to correct asthenic and other hypoemotional conditions associated with failure of brain psychical function. Especially interesting range of cardioeffects have derivatives of vasopressin when simultaneously used with sydnocarb, considering it's impressive cardiotoxicity when subacutely imputed in experimental conditions.
The purpose of the study is to reveal the cardiotropic effects of piracetam and vasopressin's derivatives combined with usage of sydnocarb in experiment.
Experimental psychosis was imitated on Wistar rats (n = 96) by intragastric administration of sydnocarb 5 mg / kg 2 times a day during 14 days. To correct the effects of psychosis intraperitoneally 15-20 minutes after the last application of Sydnocarb were injected: pyracetam (500 mg / kg), arginine-vasopressin (AVP) (1 mkg / kg), 2-glycine-arginine-deglycineamides-vasopressin (2G-DGA- AVP) (20 mg / kg). To differentiate and diagnose changes caused by psychotropic drugs and signs of cardiotropic influence we used only sydnocarb injected animals as a control group.
In the control group of animals were observed the increase of cardiovascular manifestations as well as ultrastructural changes in the morphology of cardiomyocytes, which were caused by secondary alternative processes. Three days after the start of sydnocarb injection we observed vasodilation in microvascular department, which, however, was not accompanied by morphological changes of ischemic nature. Toward the 7th day we observed significant increase of the relative volume of capillaries. This was accompanied by changes in the ultrastructure of cardiomyocytes in the form of granular glycogen accumulation in perinuclear area of the majority of contractile cardiomyocytes. 14 days after the start of the sydnocarb injection was observed significant expansion of the diameter of capillaries in some areas. At the same time continued the increase of high-energy molecules deficit and inhibition of reparation processes associated with the violation of contractile proteins synthesis.
On the third day after the onset of psychosis imitation the correction of vazotrophic effects by piracetam had little effect, which manifested itself in maintaining of sydnocarb-induced vasodilation with symptoms of minor hemostasis. On the seventh day were observed a positive dynamics of parameters, which are indicators of trophic processes, with decrease of small vessels diameter, improvement of blood rheology and no change in chromophilic cardiomyocytes, as were observed in the control group. 14th day of the experiment was characterized by the presence of significant cardiotropic effect of piracetam.
When using drugs of neuropeptides - AVP, we observed the following characteristics of vascular tissue relationships in the myocardium. On the third day of subacute sydnocarb administration in the myocardium of rats in control and experimental groups were present reliably corresponding changes in the diameter of these capillaries and coronary vessels. However, on the 14 day of experimental psychosis there was a clear aggravatin of angiopathy phenomena, resulting in a large hyperhydration and stratification of heart muscular tunica, edema of the vessel walls, local endothelial damage. Application of 2G-DGA-AVP at all stages of experimental psychosis caused changes similar to those described above.
Thus, the most expressive cardiotropic effect under experimental sydnocarb-induced psychosis had nootropic drugs of pyrrolidone derivatives (piracetam). Neuropeptides (vasopressin and its derivatives) enhanced the cardiotoxic effect of sydnocarb by aggravaton of capillary-venous congestion in the myocardium as well as effects of vascular insufficiency and endothelial alterations.
Keywords: nootropic drugs, cardiotropic effect, sidnokarb, experimental psychosis.
Рецензент - проф. Костенко В. О.
Стаття надшшла 18. 09. 2014 р.
