CC BY
98Нежелательные явления нестероидных противовоспалительных препаратов: возможные варианты выхода из ситуации
О.В.Котоваи, Е.С.Акарачкова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 eol_kotova@ mail.ru
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают многочисленными серьезными, потенциально опасными для жизни побочными реакциями или нежелательными явлениями, но все же они относятся к наиболее широко прописываемым и применяемым лекарствам во всем мире. В развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% пожилых людей вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений, как со стороны желудочно-кишечного тракта, так и сердечно-сосудистой системы. В статье описаны побочные явления при применении НПВП. Предложено альтернативное НПВП лечение пациентов, нуждающихся в обезболивающей терапии, - флупиртин (Нолодатак). Флупиртин относится к принципиально новому классу препаратов для лечения болевых синдромов, является селективным активатором нейрональных калиевых каналов. Флупиртин - неопиоидный анальгетик, у которого есть антиспастическое действие на поперечно-полосатую мускулатуру. Нолодатак выпускается компанией ОАО «Акрихин» (капсулы 100 мг) и биоэквивалентен оригинальному флупиртину (капсулы 100 мг - «Плива Краков, Фармацевтический завод А.О.», Польша). Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, нежелательные явления, флупиртин, Нолодатак.
Для цитирования: Котова О.В., Акарачкова Е.С. Нежелательные явления нестероидных противовоспалительных препаратов: возможные варианты выхода из ситуации. Consilium Medicum. 2017; 19 (2.2. Неврология и Ревматология): 85-90.
REVIEW
Undesirable effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: possible options for resolving the situation
0.V.Kotova^, E.S.Akarachkova
1.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
eol_kotova@ mail.ru
Abstract
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have many serious, potentially life-threatening adverse reactions or adverse events, but still belong to the most widely prescribed and used medications worldwide. In developed countries, these drugs are received by 20-30% of the elderly, among whom about 30% of the elderly are forced to take these drugs, despite the presence of risk factors for the development of adverse events, both from the gastrointestinal tract and the cardiovascular system. The article describes the side effects of NSAIDs. An alternative NSAID treatment for patients in need of analgesic therapy is suggested, flupirtine (Nolodatak). Flupirtine belongs to a fundamentally new class of drugs for the treatment of pain syndromes, it is a selective activator of neuronal potassium channels. Flupirtine is a non-opioid analgesic, which has an antispastic effect on the striated muscle. Nolodactak is produced by the company Akrikhin (capsules 100 mg) and bioequivalent to the original flupirtin (capsules 100 mg - Pliva Krakow, Pharmaceutical Plant AO, Poland). Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, undesirable phenomena, flupirtine, Nolodatak.
For citation: Kotova O.V., Akarachkova E.S. Undesirable effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: possible options for resolving the situation. Consilium Medicum. 2017; 19 (2.2. Neurology and Rheumatology): 85-90.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают многочисленными серьезными, потенциально опасными для жизни побочными реакциями или нежелательными явлениями (НЯ), но все же они относятся к наиболее широко прописываемым и применяемым лекарствам во всем мире [1]. Этот факт объясняется высокой эффективностью НПВП при болевом синдроме различной этиологии и разной интенсивности, воспалении, лихорадке. Многие НПВП в аптеках отпускаются без рецепта, поэтому они легко доступны для населения. Только в США ежегодно продают около 30 млрд таблеток НПВП [2]. В развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста, из которых около 30% вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска (ФР) развития НЯ, как со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы (ССС) [3]. И в связи со старением человечества и увеличением распространенности заболеваний, требующих применения НПВП (ревматические поражения мягких тканей, воспалительно-дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата), скорее всего это количество будет только расти.
К нежелательным явлениям применения НПВП относят их влияние на ССС, почки, ЖКТ, центральную нервную систему [4] (см. таблицу).
Во время терапии НПВП пациент может получить НЯ со стороны ЖКТ и мочевыделительной системы, что давно известно [5]. Повышение артериального давления (АД) во время приема НПВП и риск обострения сердечной недостаточности также были описаны десятилетия назад [6]. В конце XX и в начале XXI столетий были проведены многочисленные крупные рандомизированные клинические испытания, организованные для количественного определения желудочно-кишечного риска тогдашней новой группы селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), так называемых коксибов. Исследование Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) неожиданно обнаружило увеличение частоты инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, получавших рофекоксиб (селективный ингибитор ЦОГ-2), по сравнению с напроксеном [7].
Циклооксигеназа
Частота и выраженность основных побочных эффектов НПВП напрямую зависят от селективности действия на изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [8, 9], которые были выделены в 1992 г. [10]. Подавление активности ЦОГ дает противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффекты. Изофермент ЦОГ-1 является физиологическим ферментом, постоянно присутствующим во многих тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой оболочке
CONSILIUM MEDICUM. 2017. Том 19, № 2.2. Неврология и Ревматология 85
Распространенные побочные эффекты НПВП
ЖКТ Эрозии и язвы слизистой оболочки желудка, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, запор
Почки Снижение скорости гломерулярной фильтрации почек, задержка натрия и воды, отеки, гиперкалиемия, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит
ССС Тромбоз, повышение АД, застойная сердечная недостаточность, тахикардия
Центральная нервная система Головная боль, утомляемость, инсомния, головокружение, судороги
Другие Кровотечение, приступы астмы, синдром Рейно, крапивница, нейтропения
желудка, почечных канальцах) [11], и является тем изо-ферментом, который работает не только в условиях воспаления, но и обеспечивает физиологические процессы в организме - образующиеся с участием ЦОГ-1 простагланди-ны выполняют защитные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулируют кровоток в почках. Синтез ЦОГ-1 сравнительно мало (в 2-4 раза) повышается при воспалении [12]. ЦОГ-2 в здоровом организме содержится в очень малых количествах в головном мозге, костях, органах женской половой системы и почках [13]. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фиб-робластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках под влиянием факторов, активирующихся при воспалении, таких как цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли), свободные радикалы кислорода, липополисахариды, активатор тканевого плазминогена, митогенные факторы и др. Высокая активность ЦОГ-2 наблюдается также в раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10-80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают патологическим ферментом. ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых провоспалительных простагландинов, поэтому ее инги-бирование лежит в основе терапевтического действия НПВП [14].
С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов связаны побочные эффекты НПВП, особенно со стороны ЖКТ. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагланди-на Е2, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшением микроциркуляции в ней. Влияние НПВП на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-яз-венному повреждению слизистой оболочки ЖКТ более чем у 30% пациентов. Кровотечения на фоне НПВП бывают вследствие снижения количества тромбоцитов и их агрегационной способности (так как подавляется синтез тромбоксана) [15].
Классификация НПВП
По механизму действия можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным) [16]:
1) селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
2) неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП);
3) преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам);
4) специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ.
Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2 селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и в клинических исследованиях [17, 18].
Влияние НПВП на ЖКТ
В ретроспективном исследовании случай-контроль среди 1457 больных с желудочно-кишечными кровотечениями и 10 тыс. контрольных пациентов был обнаружен относительный риск (ОР) кровотечения из верхних отделов ЖКТ, равный 4,7 при лечении НПВП [19]. В проспективном когортном исследовании обнаружено, что ОР госпитализации по поводу проблем в верхних отделах ЖКТ составляет 3,94 в группе из 52 293 пациентов, принимающих НПВП [20]. Этот повышенный риск сохранялся на протяжении всего периода лечения и, хотя со временем медленно снижался, оставался выше базового уровня в течение года после прекращения лечения.
Блокада ЦОГ-1 нарушает целостность желудочной оболочки. Открытие ЦОГ-2 дало фармацевтической промышленности теоретический шанс увеличить безопасность обезболивающей терапии путем разработки селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов). Ожидалось, что коксибы будут оказывать обезболивающее и противовоспалительное лечение с более низкой частотой серьезных побочных эффектов на ЖКТ. Эта гипотеза была подтверждена в нескольких рандомизированных клинических испытаниях. В исследовании VIGOR сравнивали риск развития НЯ со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих рофекоксиб и напроксен. НПВП в данном случае принимали с целью лечения ревматоидного артрита. Риск НЯ со стороны ЖКТ был ниже в случае применения рофекоксиба (ОР 0,5, р=0,001) [7].
Частота ульцерогенных побочных эффектов НПВП согласно данным исследования Misoprostol Ulcer Complications Outcome Safety Assessment (MUCOSA) составляет 0,8% для пациентов без ФР, 2% - с 1 ФР, 7,6-8,6% - при 3 ФР и 18% - 4 ФР [21].
Влияние НПВП на ССС
К другим побочным эффектам НПВП относят негативное влияние на ССС. Под влиянием селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибы) может развиваться гиперкоагуляция, а в исследованиях с участием этих препаратов было показано увеличение частоты тромботических осложнений (в первую очередь ИМ). Вероятно, причиной является отсутствие у коксибов способности блокировать ЦОГ-1 и как следствие - отсутствие антиагрегантных свойств [22]. Так, в конце сентября 2004 г. с фармацевтического рынка США был отозван препарат из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 Виокс (рофекоксиб) в связи с повышенным риском развития стенокардии, ИМ и инсульта. Решение об изъятии препарата производителем основывалось на данных, полученных в исследовании Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe), которое было завершено досрочно (через 18 мес) из-за повышенного риска кардиовас-кулярных осложнений при применении рофекоксиба [23].
Нолодатак
| флупиртин )))))}
Основа
комплексной1 терапии боли в спине
О Обезболивает и предотвращает хронизацию боли2
О Нормализует повышенный мышечный тонус2
О Последовательно сочетается с НПВП3
О Не обладает ульцерогенным действием4
1. Стандарт медицинской помощи больным люмбаго с ишиасом, болью внизу спины. Утвержден приказом МЗ и CP РФ от 24 декабря 2007 г. N 797
2. Инструкция по применению лекарственного препарата Нолодатак®
3. Worz R, Mueller-Schwefe G., Stroehmann I, Zeuner W, et al. Back pain: Guidelines for drug therapy Fbrtschr Med.2000; 142(5):27-33)
4. П.Р.Камчатнов, Г.С. Сальникова. Рациональные подходы к ведению пациента с хронической болью в спине. Consilium Medicum, 2011,2
AO«АКРИХИН»
142540, Россия, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, дом 29, тел.: (495) 702 95 03
Qакрихин
Пшли 1 Ялт • vi л Яш
Люди заботятся о Людях
Недавно были опубликованы результаты проспективной рандомизированной оценки эффективности комплексной безопасности целекоксиба, ибупрофена и напроксена [24]. В исследовании сравнивали применение целекоксиба 100-200 мг 2 раза в день, 600-800 мг ибупрофена 3 раза в день и 375-500 мг напроксена 2 раза в день. Пациенты страдали остеоартритом или ревматоидным артритом, и в то же время у них был повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Было установлено, что целе-коксиб сопоставим с ибупрофеном и напроксеном в отношении смерти от сердечно-сосудистых проблем, нефатального ИМ и нефатального инсульта.
При применении НПВП может наблюдаться повышение АД, что является следствием угнетения ЦОГ в почках, это в свою очередь способствует задержке натрия и воды в организме [25]. A.Johnson и соавт., обобщив результаты 50 исследований, показали, что прием НПВП приводит к увеличению АД в среднем на 5 мм рт. ст. Этот эффект был более выражен у пациентов, получавших антигипертен-зивную терапию, чем у лиц с исходно нормальным АД [26]. Применение селективных НПВП (коксибов) не решает эту проблему: по данным метаанализа, при их использовании отмечено такое же увеличение систолического и диастолического АД, как и при лечении неселективными НПВП [27].
Повышенный риск тромботических событий, опосредованных неселективными НПВП и селективными ингибиторами ЦОГ-2, также был показан крупномасштабными эпидемиологическими исследованиями. Результаты 23 контролируемых обсервационных исследований (6 ко-гортных и 17 исследований случай-контроль) были обобщены в метаанализе [28]. В исследования случай-контроль были включены 86 193 пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями и 528 тыс. лиц контроля. В другое (когорт-ное) исследование были включены 75 520 человек, использующих коксибы, и 375 619 человек, использующих неселективные НПВП, которые в свою очередь были сопоставлены с 594 720 пациентами, не принимающими НПВП. Из неселективных НПВП наибольший риск тромбоза был в случае применения диклофенака (ОР 1,40), а самым безопасным был напроксен (ОР 0,97). Для рофекоксиба (ОР 1,35) риск развития тромбоза в значительной степени зависел от применяемых доз.
Влияние НПВП на кровь
При длительном приеме НПВП повышается риск гематологических осложнений, таких как лейкопения, аграну-лоцитоз, тромбоцитопения [29]. Особенно опасное осложнение - агранулоцитоз, при его развитии летальность достигает 10-30% [30]. Клиническая картина дебюта аграну-лоцитоза неспецифична и проявляется общей слабостью, повышением температуры, головной болью и иногда напоминает анафилактический шок. В дальнейшем могут развиться некроз слизистой оболочки полости рта, поражение перианальной зоны и влагалища. В запущенных случаях костный мозг становится апластичным. После отмены НПВП и соответствующей корригирующей терапии агранулоцитоз претерпевает обратное развитие, восстанавливается нормальная картина крови [31].
Влияние НПВП на дыхательную систему
При применении НПВП может развиться синдром Вида-ля, или «аспириновая» астма, которая является результатом преимущественного синтеза лейкотриенов и тромбоксана А2 - мощных бронхоконстрикторов - из арахидоновой кислоты. Реакция проявляется тяжелым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к отеку легких. Развитию «аспириновой» астмы способствует наличие полипоза слизистой оболочки носа, хронического ринита, гайморита и других заболеваний ЛОР-органов [32].
Воздействие НПВП на функцию печени
Механизм повреждения гепатоцитов при применении НПВП сложен и связан с активацией хемооксигеназы-1 и работой системы цитохрома Р450, в результате чего у пациента развивается гепатит [33]. Токсическое влияние НПВП на гепатоциты также может быть связано с повреждением митохондрий, которые перестают эффективно обеспечивать энергоемкие процессы [34].
Воздействие НПВП на функцию почек
Неселективные ингибиторы ЦОГ могут приводить к снижению скорости клубочковой фильтрации, удерживанию натрия, калия и воды с развитием периферических отеков и гипертензии [35]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают способностью вызывать удержание натрия, калия и воды, но скорость клубочковой фильтрации менее выражена [36]. В целом частота неблагоприятных побочных явлений со стороны почек среди пациентов, применяющих НПВП, составляет около 18%, однако серьезные НЯ с явной симптоматикой затрагивают только 1% больных [37]. Длительный прием НПВП может привести к повышению уровня креатинина и гиперкалиемии. В большинстве случаев эти изменения носят обратимый характер, но иногда требуется регулярный мониторинг уровня креатинина и калия в крови [38]. НПВП-индуцированная патология паренхимы почек наблюдается редко, однако это грозное нежелательное явление в плане прогноза [38]. Повреждение почек подразделяют на тубулярный некроз, острый тубуло-интерстициальный нефрит и мембраноз-ный гломерулонефрит, которые развиваются чаще у ослабленных больных пожилого возраста на фоне гипово-лемии, а также при наличии токсического повреждения почек в анамнезе или приеме 2 и более нефротоксичных препаратов одновременно [39].
Принципиально новым классом препаратов для лечения болевых синдромов являются селективные активаторы нейрональных калиевых каналов (Selective Neuronal Potassium Channel Opener), оказывающие воздействие на процессы сенситизации нейронов заднего рога за счет стабилизации мембранного потенциала покоя. Представителем этого уникального класса лекарственных средств является флупиртин (Нолодатак), обладающий широким спектром важных фармакологических свойств, выгодно отличающих его от НПВП.
Флупиртин (Нолодатак) - неопиоидный анальгетик, который не обладает жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Это представитель особого класса в группе анальгетиков, который был впервые одобрен в Германии на национальном уровне в 1989 г. [40].
По химической структуре флупиртин относится к производным триаминопиридинов. Важной особенностью препарата флупиртина является то, что помимо обезболивающего эффекта он оказывает антиспастическое действие на поперечно-полосатую мускулатуру. Снижение мышечного тонуса может быть опосредовано блокадой передачи возбуждения на мотонейроны и вставочные нейроны. Вероятно также, что миорелаксирующий эффект обусловлен стимуляцией ГАМКА-рецепторов [41]. Результаты экспериментальных исследований показали, что в основе действия флупиртина лежит активация потенциал-независимых калиевых каналов, ведущая к стабилизации мембранного потенциала нейрона [42]. В качестве одного из механизмов действия рассматривается способность препарата уменьшать активность ^метил^-аспартат-ре-цепторов, следствием чего является замедление поступления ионов кальция в клетку и снижение его внутриклеточной концентрации [43].
Следует отметить, что в отличие от обезболивающих препаратов других групп флупиртин не оказывает воздействия на ЦОГ, вследствие чего, в частности, не вызывает
побочных эффектов со стороны ЖКТ. Кроме того, ввиду отсутствия взаимодействия с опиоидными рецепторами Нолодатак не обладает эйфоризирующим действием, не вызывает зависимости и привыкания, прекращение курсового его применения не сопровождается развитием синдрома отмены [44].
При длительном применении флупиртина (на протяжении ряда месяцев и даже лет) его обезболивающий эффект не только не уменьшается, но в ряде случаев становится более выраженным. Он способен вмешиваться в специфические механизмы хронической боли (на которую не влияют НПВП) [45] и прерывать ее за счет стабилизации мембранного потенциала, что позволяет снизить болевую чувствительность. Кроме того, флупиртин сдерживает формирование болевой гиперчувствительности и феномена «взвинчивания», т.е. нарастания боли в ответ на повторные подпороговые неболевые стимулы [46].
Эффективность флупиртина продемонстрирована в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых он сравнивался с другими анальгетиками или плацебо. Несколько работ выполнены у больных с дегенеративными заболеваниями позвоночника и миофас-циальным синдромом. При этих заболеваниях флупиртин оказывает выраженный обезболивающий эффект, а также уменьшает исходно повышенный мышечный тонус [47].
Оценку переносимости флупиртина провели в открытом мультицентровом одногодичном исследовании [46], в которое были включены пациенты (191 человек) с хронической болью при дегенеративных и/или воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (артрозы, дегенеративные изменения позвоночника), с болями, связанными с ревматическими расстройствами (хронический полиартрит, болезнь Бехтерева, внесуставной ревматизм), другими хроническими болями (головные боли и др.). Длительность терапии составила 52 нед при схеме приема 100 мг флупиртина в капсулах 3 раза в сутки. Оценивались переносимость флупиртина, длительность обезболивающего эффекта, возможный синдром отмены или указание на возникновение зависимости. В исследовании показано, что препарат обладает хорошим профилем безопасности, подтвержденным на фоне применения в течение 52 нед, с наличием дозозависимого эффекта, при этом спектр побочных явлений был меньше по сравнению с больными, принимавшими опиоиды или НПВП. Рекомендации авторов заключались в том, что флупиртин может применяться в качестве моно- и комбинированной терапии в сочетании с НПВП, опиоидами и антидепрессантами. В другом краткосрочном исследовании было показано, что флупиртин хорошо переносится. Хотя побочные реакции были часты, они не были серьезными, носили транзиторный характер. Среди побочных эффектов отмечались тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, запор и изжога, сонливость, головокружение, головная боль. Также было отмечено небольшое увеличение активности печеночных ферментов, билирубина, мочевины крови и креатинина у нескольких пациентов, но ни у одного из них изменения не были клинически значимыми [48].
Хотя доказательств индукции печеночных ферментов получено не было при коротком курсе перорального введения флупиртина (3 нед) 100 мг 3 раза в день у здоровых добровольцев, небольшая степень индукции ферментов описана при длительном приеме (6 мес) у больных эпилепсией. Также существует возможность потенцирования ан-тикоагулянтных эффектов при совместном введении флу-пиртина с пероральными антикоагулянтами, что диктует необходимость регулярного мониторинга времени свертывания крови во время лечения [49].
Нолодатак выпускается в капсулах по 100 мг (ОАО «Акрихин», Россия). Препарат биоэквивалентен оригинальному препарату Катадолон (капсулы 100 мг - «Плива Краков,
Фармацевтический завод А.О.», Польша), а в производстве Нолодатака использована субстанция компании «Ролабо Аутсорсинг С.Л.» (Испания).
Применяют Нолодатак по 100 мг (1 капсула), не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости (100 мл), 3-4 раза в день с равным интервалом между приемами. При выраженных болях - по 2 капсулы 3 раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (что соответствует 6 капсулам). Побочные эффекты в виде ощущения общей слабости, сонливости или трудностей засыпания, преходящей тошноты наблюдаются относительно редко [50].
В заключение хотелось бы отметить, что флупиртин (Нолодатак) - препарат с благоприятным соотношением безопасность-эффективность, имеющий мощное анальге-тическое действие. Нолодатак можно предложить в качестве препарата выбора для лечения больных с патологией, связанной с острой болью [50].
Литература/References
1. Котова О.В., Акарачкова Е.С., Данилов А.Б. Вопросы длительной терапии болевых синдромов. Рус. мед. журн. 2015; 23 (30): 16-8. / Kotova O.V., Akarachkova E.S., Dani-lov A.B. Voprosy dlitel'noi terapii bolevykh sindromov. Rus. med. zhurn. 2015; 23 (30): 16-8. [in Russian]
2. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N Engl J Med 1999; 340: 1888-91.
3. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВП: влияние стандартных факторов риска. Терапевт. арх. 2008; 5: 62-6. / Karateev A.E., Nasonova V.A. Razvitie i ret-sidivirovanie iazv zheludka i dvenadtsatiperstnoi kishki u bol'nykh, prinimaiushchikh NPVP: vliianie standartnykh faktorov riska. Terapevt. arkh. 2008; 5: 62-6. [in Russian]
4. Varga Z, Sabzwari SRA, Vargova V. Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Under-Recognized Public Health Issue. Cureus 2017; 9 (4): e1144. DOI: 10.7759/cureus.1144
5. Walshe JJ, Venuto RC. Acute oliguric renal failure induced by indomethacin: possible mechanism. Ann Intern Med 1979; 91: 47-9.
6. Cannon PJ. Prostaglandins in congestive heart failure and the effects of non steroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1986; 81: 123-32.
7. Bombardier C, Laine L, Reicin R. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofeco-xib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520-28.
8. Suleyman H, Demircan B, Karagoz Y. Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygena-se inhibitors. Pharmacol Rep 2007; 59: 3: 247-58.
9. Котова О.В. НПВП: в поисках золотой середины - соотношение безопасность/эффективность. Справочник поликлинического врача. 2013; 1: 15-8. / Kotova O.V. NPVP: v poiskakh zolotoi serediny - sootnoshenie bezopasnost'/effektivnost'. Handbook for Practitioners Doctors. 2013; 1: 15-8. [in Russian]
10. Hla T, Neilson K. Human cyclooxygenase-2 cDNA. Proc Nat Acad Sci USA 1992; 89: 7384-88.
11. Seibert K, Zhang Y, Leahy K et al. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues. Adv Exp Med Biol 1997; 400A: 167-70.
12. Seibert K, Zhang Y, Leahy K et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain. Proc Nat Acad Sci USA 1994; 91: 12013-17.
13. Mitchell JA, Warner TD. Cyclooxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy. Br J Pharmacol 1999; 128: 1121-32.
14. Smith WL, De Witt DL, Garavito RM. Cyclooxygenases: structural, cellular and molecular biology. Ann Rev Biochem 2000; 69: 145-82.
15. Radford MG, Holley KE, Grande JP et al. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. JAMA 1996; 276: 466-8.
16. Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века. РМЖ. 2000; 8 (17): 714-7. / Nasonova V.A. Klinicheskaia otsen-ka nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov v kontse XX veka. RMZh. 2000; 8 (17): 714-7. [in Russian]
17. Zeidler H, Kaltwasser J, Leonard J et al. Prescription and tolerability of meloxicam in day-to-day practice. Postmarketing observational cohort study of 13.307 patients in Germany. J Clin Rheumatol 2002; 8: 305-15.
18. Котова О.В. Вопросы безопасности длительной терапии нимесулидом. Фарматека. 2013; 9 (262): 54-8. / Kotova O.V. Voprosy bezopasnosti dlitel'noi terapii nimesulidom. Farmateka. 2013; 9 (262): 54-8. [in Russian]
CONSILIUM MEDICUM. 2017. Том 19, № 2.2. Неврология и Ревматология 89
19. Garcia-Rodriguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343: 769-72.
20. McDonald TM, Morant SV, Robinson GC et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997; 315: 1333-7.
21. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241-9.
22. Bresalier R, Sandler R, Quan H et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med 2005; 352: 1092-102.
23. Merck announces voluntary worldwide withdrawal of VIOXX. http://www.vioxx.com/vioxx/ documents/english/hcp_notification_physicians.pdf
24. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, oribuprofen for arthritis. N Engl J Med 2016; 375: 2519-29.
25. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2001; с. 736. / Mikhailov I.B. Nastol'naia kniga vracha po klinicheskoi farmakologii. Rukovodstvo dlia vrachei. SPb.: Foliant, 2001; s. 736. [in Russian]
26. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med 1994; 121: 289-300.
27. Aw TJ, Haas S, Liew D. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med 2005; 165: 490-6.
28. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: asystematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxyge-nase-2. JAMA 2006; 296: 1633-44.
29. Strom BL, Carson JL, Schinnar R et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia. Arch Intern Med 1993; 153: 2119-22.
30. Patton W, Duffull S. Idiosyncratic drug-induced hematological abnormalities. Drug Safety 1994; 11 (6): 445-62.
31. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003. / Zborovskii A.B., Tiurenkov I.N. Oslozhneniia farmakoterapii. M.: Meditsina, 2003. [in Russian]
32. Harrington LS, Lucas R, McMaster SK et al. COX-1, and not COX-2 activity, regulates airway function: relevance to aspirin-sensitive asthma. FASEB J 2008; 22 (11): 4005-10.
33. Teoh NC, Farrell GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liver Dis 2003; 7: 401-13.
34. Bort R, Ponsoda X, Jover R et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288 (1): 65-72.
35. Palmer R, Weiss R, Zusman RM et al. Effects of nabumetone, celecoxib, and ibuprofen on blood pressure control in hypertensive patients on angiotensin converting enzyme inhibitors. Am J Hypertens 2003; 16: 135-9.
36. Schwartz JI, Vandormael K, Malice MP et al. Comparison of rofecoxib, celecoxib, and naproxen on renal function in elderly subjects receiving a normal salt diet. Clin Pharmacol Ther2002;72:50-61.
37. Murray MD, Brater DC, Tierney WM. Ibuprofen-associated renal impairment in a large general internal medicine practice. Am J Med Sci 1990; 299: 222-9.
38. Pathan E, Gaitonde S, Rajadhyaksha S et al. A longitudinal study of serum creatinine levels in patients of rheumatoid arthritis on long term NSAID therapy. J Assoc Physicians India 2003;51: 1045-9.
39. Galesic K, Morovic-Vergles J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Reumatizam 2003; 50 (1): 14-7.
40. Ueberall M, Mueller-Schwefe G, Terhaag B. Efficacy and tolerability of flupirtine in subacu-te/chronic musculoskeletal pain - results of a patient level, pooled re-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Int J Clin Pharmacol Ther 2011; 49: 637-47.
41. Perovic S, Pialoglou P, Schroder HC et al. Flupirtine increases the levels of glutathione and Bc1-2 in hNT (human Ntera/D1) neurons: mode of action of the drug-mediated anti-apoptotic effect. Eur J Pharmacol 1996; 12: 157-64.
42. Jakob R, Krieglstein J. Influence of flupirtine on a G-protein coupled inwardly rectifying potassium current in hippocampal neurons. Br J Pharmacol 1997; 122: 1333-38.
43. Wörz R, Müller-Schwefe G, Stroehmann I et al. Back pain: Guidelines for drug therapy. Fortschr Med 2000; 142 (5): 27-33.
44. Котова О.В., Акарачкова Е.С. Боль в шее: распространенность, факторы возникновения, возможности терапии. Фарматека. 2014; 9: 45-9. / Kotova O.V., Akarachkova E.S. Bol' v shee: rasprostranennost', faktory vozniknoveniia, vozmozhnosti terapii. Farmateka. 2014; 9: 45-9. [in Russian]
45. котова о.в. острая боль в нижней части спины: не дать болезни затянуться. Фар-матека. 2012; 14 (247): 60-4. / Kotova O.V. Ostraia bol' v nizhnei chasti spiny: ne dat' bo-lezni zatianut'sia. Farmateka. 2012; 14 (247): 60-4. [in Russian]
46. Herrmann W, Hiersemenzel R, Aigner M et al. Long-term tolerance of flupirtine. Open multicenter study over one year. Fortschr Med 1993; 111 (15): 266-70.
47. Mueller-Schwefe G. Flupirtine in acute and chronicpain associated with мuscle tenseness. Results of a postmarketing surveillance study. Forschr Med 2003; 121: 3-10.
48. Müller-Schwefe G, Uberall M. Analgesic and muscle tonus normalizing effect of flupirtine retard in chronic back pain. Result of a standardized therapeutic evaluation applying objective methods for measuring pain pressure threshold, pain pressure tolerance and muscle tension. MMW Fortschr Med 2008; 4: 153-61.
49. Singal R, Gupta P, Jain N, Gupta S. Role of flupirtine in the treatment of pain - chemistry and its effects. Maedica (Buchar) 2012; 7 (2): 163-6.
50. котова о.в., Акарачкова Е.с. Место препарата нолодатака в лечении боли в спине. Фарматека. 2015; 13: 70-3. / Kotova O.V., Akarachkova E.S. Mesto preparata Nolo-dataka v lechenii boli v spine. Farmateka. 2015; 13: 70-3. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Котова Ольга Владимировна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр., врач-невролог НИО неврологии НИЦ ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: ol_kotova@mail.ru Акарачкова Елена Сергеевна - д-р мед. наук, невролог, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», президент МО «Стресс под контролем». E-mail: nevrorus@mail.ru
