CC BY
303© ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2018 УДК: 616.89-008.454
Для корреспонденции
Фоминова Ульяна Николаевна - лаборант-исследователь отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Адрес: 119034, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 E-mail: ufominova@mail.ru
У.Н. Фоминова1, О.И. Гурина1, И.И. Шепелева1, 2, Т.Н. Попова3, З.И. Кекелидзе1, В.П. Чехонин1, 2
Нейротрофический фактор головного мозга: структура и взаимодействие с рецепторами
Научный обзор
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
3 ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет», Воронеж, Россия
В научном обзоре с целью исследования структуры нейротрофического фактора головного мозга, а также взаимодействия его изоформ с основными рецепторами - TrkB и p75NTR -проведён анализ российских и зарубежных публикаций, связанных с данной темой. Также уделено внимание основным механизмам активации сигнальных путей при взаимодействии белка с рецепторами, описана возможная роль TrkB и p75NTR в патогенезе депрессии, рассмотрено вероятное влияние дисбаланса этих рецепторов на развитие данного заболевания. Это определяет новизну работы и стратегию дальнейшего исследования механизмов взаимосвязи нейротрофического фактора головного мозга и депрессии. Проанализировано более 200 источников, 40 из них включены в обзор.
Ключевые слова: нейротрофический фактор головного мозга, рецепторы, pro-BDNF, m-BDNF
UN Fominova1, OI Gurina1, II Shepeleva1, 2, TN Popova3, ZI Kekelidze1, VP Chekhonin1, 2
Brain-derived Neurotrophic Factor: Structure and Interaction with Receptors
Review
1 V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology, Moscow, Russia
2 N. Pirogov National Research Medical University, Moscow, Russia
3 Voronezh State University, Voronezh, Russia.
This scientific review, pursuing the objective of investigating the structure of the brain-derived neurotrophic hormone, as well as the interaction of its isoforms with the main TrkB andp75NTR receptors, submits the analysis of Russian and foreign publications, pertaining to this topic. We also pay attention to the main mechanisms of signaling pathways activation in the course of the interaction between proteins and receptors. We describe the possible role of TrkB andp75NTR in the pathogenesis of depression, looking at the possible influence of the misbalance of these receptors on the development of this disorder. This determines the novelty of this work and the strategy for further investigation of the mechanisms of interconnection between the brain-derived neurotrophic factor and depression. We had analyzed over 200 sources, 40 of which have been included into the review.
Keywords: brain-derived neurotrophic factor; receptors; pro-BDNF; m-BDNF
В настоящее время депрессивные расстройства относят к наиболее важным социально значимым психическим заболеваниям. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 4,4% мирового населения (более 340 млн человек) страдает от депрессии [1].
Единый механизм и биологические основы депрессии на сегодняшний день неизвестны. Существуют разные гипотезы возникновения депрессивных расстройств. Например, нейротрофиновая гипотеза рассматривает этиологию и патогенез психических заболеваний, в частности депрессии, оценивая роль белков нейротрофинов в процессе нормального роста и развития, функционирования и программируемой смерти нейрональных клеток.
На данный момент полагают, что в основе нейро-дегенеративных и психиатрических заболеваний лежит нарушение нейрональной пластичности, которая представляет собой комплекс процессов, направленных на способность головного мозга адаптироваться к изменяющимся условиям, как внутренним, так и внешним. В головном мозге взрослого человека она реализуется путём модификации роста дендритов, аксонов,синаптическим ремоделированием, синаптогенезом. При стрессах и депрессивных расстройствах происходят изменения нейрональной пластичности. Показано, что при депрессиях и хроническом стрессе уменьшаются количество шипиков в синапсах и развет-влённость дендритов, что влияет на когнитивные процессы и запоминание [2].
При психических расстройствах наблюдаются перестройки в организме не только на биохимическом уровне, но и на физиологическом. При депрессивных заболеваниях уменьшается объём гиппокам-па, который наиболее восприимчив к различным стрессорам, приводящим к расстройствам настроения. Такие изменения в морфологии этого отдела головного мозга снижают уровень нейротрофиче-ского фактора головного мозга (BDNF) - сложного белка, входящего в состав подсемейства ней-ротрофинов. Он экспрессируется во многих клетках и тканях, однако наибольшее его количество образуется в гиппокампе и коре головного мозга.
Ряд исследований подтверждает корреляцию между экспрессией BDNF в организме и продолжительностью депрессивных расстройств. У животных моделей при развитии депрессии и других психических расстройств выявили снижение уровня BDNF, что послужило основанием для дальнейшего изучения участия BDNF в патологиях этих заболеваний как у людей, так и у животных моделей.
Белок BDNF также интересен в качестве маркера депрессии, позволяющего не только проводить раннюю диагностику заболевания, но и оценивать эффективность терапии и наблюдать пациентов в посттерапевтическом периоде [3]. Это определяется тем, что:
• BDNF синтезируется в головном мозге и в клетках других органов;
• концентрация этого нейротрофина при формировании депрессии снижается, а при лечении - повышается.
Таким образом, эффективность терапии можно предсказать, наблюдая за изменением концентрации BDNF в крови на начальных этапах терапии.
Цель данного научного обзора - обобщение сведений отечественных и зарубежных публикаций, посвящённых исследованию структуры BDNF и его взаимодействия с рецепторами TrkB и p75NTR, а также взаимосвязи между изоформами указанных рецепторов в патогенезе депрессивных расстройств.
Структура нейротрофического фактора головного мозга
В 1950-х годах группа Rita Levi-Montalcini и Stanley Cohen открыла первый белок из подсемейства нейротрофических факторов - фактор роста нервов (NGF). И уже в 1989 г. Allen J. Bard и Hans Thoenen выделили из головного мозга свиньи второй белок - BDNF. Вскоре была изучена его структура [4].
BDNF - один из членов подсемейства нейротро-финов, в которое входят также NGF, нейротрофин-3 и нейротрофин-4/5. Также в данное подсемейство входят нейротрофин-6 и нейротрофин-7, отсутствующие у млекопитающих. В настоящий момент нет единой классификации нейротрофических факторов. Большинство авторов приводят классификацию нейротрофических факторов, основанную на сходстве с NGF.
Классификация нейротрофических факторов по О.А. Гомазкову [5]:
1. Подсемейство нейротрофинов:
1.1. Фактор роста нервов (Nerve Growth Factor, NGF).
1.2. Нейротрофический фактор головного мозга (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF).
1.3. Нейротрофин-3 (Neurotrophin-3, NT-3).
1.4. Нейротрофин-4/5 (Neurotrophin-4/5, NT-4/5).
2. Подсемейство глиального фактора:
2.1. Глиальный нейротрофический фактор (Glial Cell-derived Neurotrophic Factor, GDNF).
2.2. Нейртурин (Neurturin, NTR).
2.3. Артенин (Artenin, ART).
2.4. Персефин (Persephin, PSP).
3. Подсемейство цилиарного (реснитчатого) фактора:
3.1. Цилиарный нейротрофический фактор (Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF).
3.2. Ингибирующий фактор лейкемии (Leukemia Inhibitory Factor, LIF).
3.3. Интерлейкин-6 (Interleukin-6, IL-6).
4. Подсемейство других нейротрофических факторов:
4.1. Мидкин (Midkine, МК).
4.2. Инсулиноподобный фактор роста 1 (^-1).
4.3. Основной фактор роста фибробластов.
Все нейротрофические факторы представляют собой полипептиды размером от 100 до 150 аминокислотных остатков. BDNF и NGF, а также остальные белки, входящие в подсемейство ней-ротрофинов, высококонсервативны по своей структуре. У различных позвоночных аминокислотные последовательности BDNF идентичны на 85100%. Кроме того, этот белок на 50% идентичен по своей структуре с другими нейротрофинами: NGF, N^3, N^4/5.
Изоэлектрическая точка BDNF находится в пределах между 9 и 10. Зрелый белок представляет собой гомодимер, субъединицы которого имеют молекулярную массу 13,5 кДа. В виде диме-ра белок способен связываться с рецепторами на мембране клеток, к которым он имеет сродство. Мономерная форма белка связывается с ними не полностью.
Ген Ъйп/ человека локализован на 11-й хромосоме в области р14.1, имеет сложную структуру: состоит из 11 экзонов и 9 промоторов. Функциональную часть белка кодирует последовательность гена, которая находится в XI экзоне. Экзоны I-VIII регулируют экспрессию BDNF. В создании специфических транскриптов участвуют все экзоны с помощью альтернативного сплайсинга. Общей кодирующей областью для них будет являться 3'-конец. Несмотря на разнообразие транскриптов BDNF, все они кодируют один и тот же продукт -белок BDNF [6].
Промоторы гена насыщены CpG-островками, которые часто подвергаются процессам метилирования/ деметилирования. Как известно, метилирование ДНК регулирует множество процессов в клетке. С помощью данного процесса также осуществляется механизм дифференцировки клеток и тканей. Избыточное метилирование CpG-островков в промоторном районе приводит к их инактивации, что может стать пусковым механизмом развития различных патологий. Известно, что в регуляции нейрональной активности и при некоторых дегенеративных патологиях и депрессивных расстройствах наблюдается метилирование гена ЪаП/[7].
BDNF экспрессируется рядом клеток: нейронами различного фенотипа и локализации, астроцитами, фибробластами, шванновскими клетками, мега-кариоцитами и тромбоцитами, клетками гладкой мускулатуры. В большей концентрации он представлен в неокортексе, гиппокампе, миндалине и мозжечке [8]. В плазме и сыворотке крови уровень BDNF имеет разные значения, что объясняется дегрануляцией тромбоцитов и, как следствие,
повышением концентрации белка в этих биологических жидкостях. В плазме уровень нейротро-фина составляет не более нескольких пикограмм на миллилитр.
В процессе синтеза BDNF образуется несколько его биологически активных изоформ. Последние, связываясь с определёнными группами рецепторов, запускают каскады реакций, опосредующие его нейрофизиологические функции, которые зависят не только от стадии развития головного мозга, но и от нейрональных и сосудистых составляющих его тканей. Наиболее важные функции BDNF - процессы развития, регуляция нейро-, глио- и синаптогенеза, нейропротекция и контроль коротко- и долговременных синаптических взаимодействий, влияющих на механизмы памяти и познавательные функции [9, 10].
Синтез нейротрофического фактора головного мозга
Синтез BDNF - сложный многоступенчатый процесс, включающий образование нескольких форм -предшественников белка. BDNF образуется в теле нейрона и клетках глии. Белок синтезируется в эн-доплазматическом ретикулуме, где происходит его складывание в виде пред-рго-BDNF с молекулярной массой примерно 27 кДа. Затем белок перемещается в аппарат Гольджи. Здесь отщепляется сигнальный пептид, что приводит к образованию изоформы предшественника нейротрофина - pro-BDNF (35 кДа), состоящего из 129 аминокислотных остатков, содержащих N-концевой продомен и 118 аминокислот с С-терминальным зрелым доменом. Далее pro-BDNF расщепляется до зрелой формы - m-BDNF [9, 11] - двумя путями: внутриклеточным протеолизом или с помощью внеклеточного расщепления.
Внутриклеточный протеолиз pro-BDNF может происходить в сети аппарата Гольджи с вовлечением фурина или во внутриклеточных секреторных везикулах с помощью регулируемых конвертаз [12]. Альтернативный путь расщепления pro-BDNF до m-BDNF - внеклеточное расщепление предшественника белка, зависящее от плазмина и матричных протеиназ 2 и 9 (ММР2 и ММР9) [13].
В нейрональных клетках после деполяризации клеточной мембраны высвобождаются обе изоформы белка [14]. Баланс между pro-BDNF и m-BDNF варьирует в зависимости от стадии развития головного мозга: в раннем натальном периоде отмечается высокий уровень pro-BDNF, а во взрослом периоде развития преобладает m-BDNF. В соответствии с этими данными можно сделать вывод, что pro-BDNF проявляет модулирующую функцию - данный фактор ответственен за раннее развитие головного мозга, а m-BDNF отвечает за процессы, происходящие во взрослой жизни, - нейропротекцию и синаптическую пластичность.
Кроме того, недавние исследования pro-BDNF in vivo показали, что данная изоформа может проявлять функции, характерные для m-BDNF: участие в регулировании структуры гиппокам-па, синаптической передачи и пластичности. На основании полученных результатов предполагают, что pro-BDNF может являться ключевым фактором в формировании нейронных сетей и си-наптической пластичности в подростковом возрасте, которые поддерживаются m-BDNF во взрослой жизни [14].
Помимо вышеупомянутых изоформ, на функционирование BDNF значительное влияние оказывает однонуклеотидный полиморфизм, вызывающий замену аминокислоты метионина (Met) на валин (Val) в 66-й позиции в гене bdnf, в участке, кодирующем продомен. Наблюдается нарушение взаимодействия продомена с рецептором сортилина, что приводит к ошибкам внутриклеточной сортировки и высвобождению нейротрофина в синапти-ческую щель. Возникают изменения морфологии конуса роста нейронов, а также нарушение си-наптической пластичности. Эти процессы могут иметь решающее значение при развитии нейроде-генеративных заболеваний, тревожности и депрессивных расстройств [15].
Взаимодействие изоформ нейротрофического фактора головного мозга с рецепторами
BDNF проявляет свои эффекты посредством связывания с двумя типами рецепторов: низкоаффинным рецептором к NGF - LNGFR (Lowaffinity Nerve Growth Factor Receptor), или p75NTR, и высокоаффинным тирозинкиназным рецептором В - TrkB [14]. Показано, что изоформы BDNF, связываясь с рецепторами, активируют сигнальные пути, различные по конечному результату. pro-BDNF взаимодействует преимущественно с рецептором нейротрофина p75NTR, а также с рецептором сортилина Vps10p (Vacuolar Protein Sorting 10 protein). m-BDNF имеет высокое сродство к рецептору TrkB. В состоянии покоя рецепторы находятся в мембране внутриклеточных везикул. Стимуляция циклическим аденозинмонофосфатом, Са2+ или электрическим импульсом инициирует их активацию. Также на секрецию BDNF из нейронов гиппокампа влияет повышенный уровень K+, глута-мат или сам BDNF.
Следует отметить, что взаимодействие pro-BDNF с р75NTR - характерный признак не только исследуемого белка, но и всех остальных нейротро-финов подсемейства. Данный рецептор по своей структуре относится к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли TNFR (Tumor Necrosis Factor Receptor). Он состоит из гликозилированно-го внеклеточного домена, который обеспечивает связь с лигандом, трансмембранного участка и короткого цитоплазматического хвоста. При связывании pro-BDNF с рецептором р75NTR происходит
запуск внутриклеточных сигнальных механизмов, приводящих к активации транскрипционного ядерного фактора каппа В (Nuclear Factor kB, NFkB), Jun-киназ (стрессактивируемые протеинкиназы) и реакции сфингомиелинового гидролиза. В то же время NFkB принимает участие в регуляции экспрессии генов клеточного цикла, иммунного ответа, апоптоза. Реакции сфингомиелинового гидролиза и Jun-киназы являются активаторами транскрипции генов раннего ответа с-Fos и c-Jun, задействованных в инициации программируемой клеточной смерти [4, 16].
Для активации p75NTR необходимо наличие комплексов в клеточной мембране, состоящих из различных типов нейротрофинов-предшественников и сигнальных адаптеров. При активации рецепторов и образовании специфических комплексов в клеточной мембране наблюдается инициация нескольких сигнальных путей. pro-BDNF/p75NTR/ сортилиновый связывающий комплекс инициирует сигнальные каскады, которые активируют, в свою очередь, JNK - с-Jun аминоконтактную киназу, входящую в семейство Ras A и NFkB. Активация этого сигнального пути приводит к апоптозу нейронов. Данный механизм элиминации клеток был исследован несколькими научными группами, которые сообщили о высоком уровне экспрессии p75NTR в период развития головного мозга и при посттравматическом восстановлении [17]. Также p75NTR-зависимая активация NFkB поддерживает процессы, способствующие выживаемости нейронов и поддержанию их адекватного количества при развитии головного мозга [10]. Можно сделать вывод, что связывание pro-BDNF с рецептором p75NTR имеет важное значение в период от пренатального развития до взрослого возраста, обеспечивая не только выживание нейронов, но и выборочную элиминацию.
Изоформа m-BDNF имеет высокое сродство к рецептору TrkB, при связывании с которым происходит аутофосфорилирование и димеризация внутриклеточных остатков тирозина, что приводит к образованию фосфорилированного TrkB-рецеп-тора. Для того чтобы проявилось стимулирующее действие рецепторного комплекса m-BDNF/TrkB, необходима его транслокация к липидным участкам клеточной мембраны - микродоменам, богатым холестерином и сфинголипидами. Фос-форилированный TrkB активирует несколько ферментов: фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), митоген-активированную протеинкиназу (MAPK), фосфолипазу Сс (PLC-c) и несколько ГТФаз из суперсемейства Ras (Rho GTPases) [18].
Рецептор TrkB способен связываться не только с BDNF, но и с нейротрофическими факторами с меньшей степенью аффинности (NT-4/5, NGF, NT-3). Известны несколько изоформ данного рецептора. Изоформа TrkB-FL (TrkB fulllength) пред-
ставлена наиболее полной последовательностью, содержащей в своей структуре внутриклеточный ти-розинкиназный домен. Другая изоформа представлена двумя укороченными формами рецептора TrkB, не обладающими тирозинкиназной активностью, -TrkB-T1 (TrkB truncated 1) и TrkB-T2 (TrkB truncated 2). Они играют важную роль в передаче сигнала, росте и развитии нервных клеток, понижают экспрессию и функционирование TrkB и способны повышать высвобождение кислых метаболитов.
В исследованиях травматического повреждения головного мозга было обнаружено увеличение экспрессии укороченных форм TrkB на астроцитах
[19]. Это приводило к накоплению BDNF в клетках и, следовательно, к регуляции концентрации белка. Также в глиальных клетках через укороченные формы TrkB наблюдается активация PLC и IPs-зависимого выброса Са2+ из внутриклеточного депо
[20] посредством кальций-зависимого расщепления кальпаином TrkB-FL и генерации усеченного рецептора, схожего с TrkB-T1 [21, 22].
При деменциях наблюдается дисбаланс между изоформами рецептора TrkB, при котором уменьшается количество полноразмерных форм рецептора и увеличивается количество укороченных. Так, при болезнях Альцгеймера, Хантингтона и Пар-кинсона существует сдвиг между TrkB-FL и TrkB-T1, TrkB-T2 в сторону последних. Также повышается уровень p75NTR. Это может приводить к снижению концентрации BDNF в различных участках головного мозга, что повлечет за собой снижение си-наптической пластичности, нарушение ветвления дендритов и другие изменения [14, 23, 24].
При депрессии также наблюдается дисбаланс между изоформами рецептора TrkB. При изучении постмортального головного мозга жертв суицида, предшественником которого часто была депрессия, отмечалась низкая концентрация BDNF и снижение количества рецепторов TrkB-FL. Последнее связано со снижением белка E3 лигазы c-Cbl и увеличением микро-РНК, ответственных за увеличение количества рецепторов TrkB-T1 [25].
PLC-зависимый путь усиливает синаптическую пластичность [26] посредством BDNF/TrkB-иници-ированной активации белков из семейства Rho ГТФаз, что приводит к стимуляции синтеза актина и микротрубочек и, как следствие, к росту нейронных волокон [18]. Нейротрофин связывается с полноразмерной формой рецептора TrkB-FL. В результате активации фосфолипазы Су и гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (PIP2) образуются вторичные переносчики - диацилгли-церол (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3). IP3 стимулирует высвобождение из внутриклеточных депо Са2+, который активирует кальций/кальмоду-лин-зависимую протеинкиназу II (СаМ-киназа II). СаМ-киназа II завершает процесс фосфорилирова-ния транскрипционного фактора (CREB), зависимого
от циклического аденозинмонофосфата (cAMP) [27, 28]. Показано, что CREB регулирует транскрипцию гена bdnf и многих других нейропептидов, участвует в формировании долговременной потенциации, нейрональной пластичности [29]. Стимулы для запуска его фосфорилирования - гипоксия, окислительный стресс, ишемия. Сигнальная активность CREB ассоциируется с выживанием и морфологической трансформацией нейрональных прогениторов в суб-вентрикулярной зоне головного мозга.
Комплекс BDNF/TrkB влияет на потенциал-зависимые натриевые и калиевые каналы, а также на глутаматные и ГАМК-рецепторы (ГАМК - у-ами-номасляная кислота) [30].
BDNF усиливает фосфорилирование субъединиц NMDA-рецепторов (NMDA - ^метил^-аспар-тат) NR1 и NR2B в гиппокампе и нейронах коры и увеличивает количество открытых NMDA-рецеп-торами каналов [31]. При этом фосфорилирование NR2B-субъединицы с участием BDNF связано с LTP в CAl-области гиппокампа. В коре головного мозга BDNF повышает трансляцию мРНК субъединицы NR1, а в гиппокампе регулирует количество NMDA-рецепторов. Возможно, регуляция BDNF-глу-таматергической активности связана с доставкой NMDA-рецепторов в плазматическую мембрану клетки [32]. В культурах клеток гиппокампа в ответ на повышение внутриклеточного кальция BDNF активирует транскрипцию NR1-, NR2A-, NR2B^6^ единиц NMDA-рецепторов и способствует доставке к плазматической мембране тех рецепторов, которые содержат в своем составе NR2B-субъединицу [33]. Из этого можно сделать вывод, что BDNF принимает участие в регулировании синаптической пластичности за счёт влияния на сборку NMDA-ре-цепторов на постсинаптической мембране клетки.
Влияние BDNF на ГАМК-ергическую передачу меняется в период постнатального развития вследствие изменений во внутриклеточных сигнальных путях TrkB-рецепторов [34]. В раннем постнатальном периоде активность ГАМК-рецеп-торов регулирует нейрональную пролиферацию, миграцию, дифференцировку и формирование нейронной сети [35]. ГАМК вызывает деполяризацию, что приводит к активации потенциал-зависимых кальциевых каналов. При этом снимается блокада магнием на NMDA-рецепторах. В итоге это приводит к генерации постсинаптического потенциала. Наблюдается положительная обратная связь между ГАМК-сигнальным путём и системой BDNF/ TrkB-FL. Вход Са2+ в клетку стимулирует высвобождение BDNF и его связывание с TrkB-рецептором, запускающее PI3 и PCL сигнальные пути, в результате чего уровень экспрессии ГАМК-рецепторов повышается. При запуске сигнальных каскадов BDNF замедляет эндоцитоз ГАМК-рецепторов, что приводит к увеличению их количества на поверхности клетки. Это повышает чувствительность развива-
ющихся нейронов к ГАМК. Также ГАМК-рецепторы связаны с синаптическим торможением в период постнатального развития, при этом активируются те же самые пути. BDNF регулирует фосфорилиро-вание и снижает эффективность тормозящей передачи в ГАМК-ергических синапсах [36].
Каскад сигнализации MAPK/Ras регулирует синтез белка во время дифференцировки нейронов [29]. Передача сигналов, связанная с MAPK, также необходима для активации внеклеточного сигнала, регулируемого киназой 1/2 (ERK 1/2) и лигандсвя-зывающего белка cAMP (CREB). Этот путь имеет решающее значение не только для экспрессии гена раннего ответа (например, c-Fos и ARC), но также для синтеза белка цитоскелета (например, Arc и cypin) [18].
В нейронах гиппокампа в результате активации Ras/MAPK, PLC и Р13-сигнальных путей установлен положительный эффект BDNF, направленный против глутаматной токсичности [37, 38]. При активации Akt-киназы происходит подавление ряда транскрипционных факторов и снижается их способность экспрессировать «гены смерти». Также Akt-киназа, активируя CREB и NFkB, способствует повышению экспрессии «генов выживаемости», таких как Bcl2 (B-cell lymphoma 2), Bcl-XL (B-cell lymphomaextra large) [39]. Запуск Ras/MAPK и PI3-сигнальных механизмов стимулирует синтез сывороточного фактора SRF (Serum Response Factor), который принимает участие в реакциях, поддерживающих выживаемость нейронов.
В недавнем исследовании на гиппокампальных прогениторных клетках линии H197 был изучен защитный эффект BDNF и NGF против апоптотической гибели клеток, вызванной стауроспорином. В результате связывания его с рецептором T^-FL, последующего фосфорилирования рецептора и запуска сигнального пути PI3/Akt было показано, что BDNF и NGF контролируют активацию каспазы-3, которая принимает непосредственное участие в каскаде реакций, приводящих к апоптозу клетки [40].
Каскад PI3K/Akt/mTOR (mTOR - mammalian target of rapamycin) способствует усилению роста и увеличению ветвления дендритов благодаря регуляции белков и развитию цитоскелета, что также положительно влияет на развитие синаптической пластичности и улучшает когнитивные процессы.
Таким образом, можно отметить, что связывание изоформ BDNF с рецепторами может определять судьбу нейронов через активацию различных по конечному действию сигнальных путей. Также этот процесс влияет на пути дальнейшего развития и морфологическую дифференциацию. При стрессах и депрессивных расстройствах наблюдаются изменения, связанные с нейропластичностью, которые включают изменение активности синаптической передачи, нейрогенеза, ветвления аксонов и дендритов и изменения в сигнальных путях.
Нейротрофины могут оказывать модулирующие эффекты на нейропластичность нейронов. BDNF модифицирует нейронные сети вследствие связывания с изоформами TrkB и через усиление синаптической передачи. Причины снижения количества BDNF при депрессивных расстройствах до конца не выяснены. Возможно, происходит нарушение сигнальных путей на различных этапах сигнализации, что, предположительно, вызывает ингибирование белков, опосредующих действие этого нейротрофина.
Заключение
Подводя краткий итог вышеизложенному, стоит отметить, что синаптическая пластичность является важной особенностью адаптации головного мозга к различным стимулам, как к внешним, так и к внутренним. Важную роль в регуляции сигнальных путей, связанных с синаптической пластичностью, нейропротекцией и развитием головного мозга, играет белок головного мозга BDNF, что подтверждается исследованиями различных научных групп. Роль данного нейротрофина в патогенезе депрессивных заболеваний обсуждалась неоднократно, однако механизмы, лежащие в основе взаимосвязи развития заболевания и изменения уровня белка, не установлены до настоящего времени. Одной из причин может являться нарушение сигнальных путей, связанное с дисбалансом рецепторов BDNF - изоформ рецептора TrkB и p75NTR, которое может происходить на различных этапах сигнализации.
Дальнейшего исследования требует изучение передачи сигналов белка для понимания возможной эффективности антидепрессантов. Основное значение здесь могут иметь экзоны IV и IX BDNF, которые представляют собой наиболее распространенные транскрипты в периферической крови, что указывает на их ключевую роль в регуляции данного нейротрофина на периферическом уровне. На этих основаниях анализ данных транскриптов может дать новое представление о механизмах, способствующих модуляции BDNF в патологических условиях, а также при фармакологическом лечении.
За последние годы было опубликовано большое количество научных публикаций, посвящённых исследованию взаимосвязи патогенеза депрессивных заболеваний и уровня BDNF. Основная трудность изучения данного вопроса заключается в понимании причины возникновения психического расстройства, что подтверждает наличие различных гипотез возникновения депрессии. Это явилось поводом для изучения данной проблемы с точки зрения одной из гипотез - нейротрофино-вой, а также определило новизну данной работы, в которой рассматривается возможная причина развития депрессии, заключающаяся в нарушении сигнализации белка BDNF.
Перспективность исследований состоит в том, что описанный в обзоре нейротрофин может рассматриваться в качестве маркера депрессии, не только позволяющего оценить терапевтический
ответ, но и способствующего предсказанию заболевания при ранней диагностике и оценке посттерапевтического эффекта.
Сведения об авторах
Фоминова Ульяна Николаевна - сотрудник отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии, младший научный сотрудник отделения экзогенных психических расстройств ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Индекс: РИНЦ AuthorID:934964 E-mail: ufominova@mail.ru
Гурина Ольга Ивановна - член-корреспондент РАН, профессор, руководитель лаборатории нейрохимии
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского»
Минздрава России
Индекс: РИНЦ AuthorlD: 306253
E-mail: olga672@yandex.ru
Шепелева Ирина Ивановна - кандидат биологических наук, доцент кафедры медицинских нанобиотехноло-гий ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; старший научный сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Индекс: РИНЦ AuthorlD: 670994 E-mail: shepirina2006@yandex.ru
Попова Татьяна Николаевна - доктор биологических наук, профессор, заведующая кафедрой медицинской биохимии и микробиологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет» Индекс: РИНЦ AuthorlD: 89524 E-mail: biomed-popova@yandex.ru
Кекелидзе Зураб Ильич - доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России
Индексы: РИНЦ AuthorlD: 508491, Scopus AuthorlD: 6508229238, ResearcherlD: W-3470-2017 E-mail: info@serbsky.ru
Чехонин Владимир Павлович - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, вице-президент Российской академии наук
Индексы: РИНЦ AuthorlD: 80233, Scopus AuthorlD 7004985404 E-mail: chekhonin.new@yandex.ru
Литература
1. Всемирная организация здоровья. http://www.who.int/publications/ list/9244562820/ru.
2. Shansky R.M., Lipps J. Stress-induced cognitive dysfunction: hormone-neurotransmitter interactions in the prefrontal cortex // Front. Hum. Neurosci. 2013. Vol. 7. P. 123-131.
3. Brisa S.F., Marc L.M., Cristiano A.K. et al. Peripheral brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a biomarker in bipolar disorder: a metaanalysis of 52 studies // BMC Med. 2015. Vol. 13. P. 289-311.
4. Leibrock J., Lottspeich F., Hohn A. et al. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor // Nature. 1989. Vol. 341. P. 149-152.
5. Гомазков О.А. Нейротрофины: терапевтический потенциал и концепция «минипептидов» // Нейрохимия. 2012. Т. 29, № 3. С. 189-199.
6. Cattaneo A., Cattane N., Begni V. et al. The human BDNF gene: peripheral gene expression and protein levels as biomarkers for psychiatric disorders // Translational Psychiatry. 2016. Vol. 6, № 11. P. 958.
7. Karpova N.N. Role of BDNF epigenetics in active tydependent neuronal plasticity // Neuropharmacology. 2014. Vol. 76. P. 709-718.
8. Benarroch E.E. Brainderived neurotrophic factor: Regulation, effects, and potential clinical relevance // Neurology. 2015. Vol. 84. P. 1693-1704.
9. Foltran R.B., Diaz S.L. BDNF isoforms: a round trip ticket between neurogenesis and serotonin? // J. Neurochem. 2016. Vol. 138, № 2. Р. 204-221.
10. Sasi M., Vignoli B., Canossa M. et al. Neurobiology of local and intercellular BDNF signaling // Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 2017. Vol. 469, № 5-6. P. 593-610.
11. Kowianski P., Lietzau G., Czuba E. BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling // Cell Mol. Neurobiol. 2017. Vol. 38. № 3. P. 579-593.
12. Lu B., Pang P.T., Woo N.H. The yin and yang of neurotrophin action // Nat. Rev. Neurosci. 2005. Vol. 6, № 8. P. 603-614.
13. Vafadari B., Salamian A., Kaczmarek L. MMP-9 in translation: from molecule to brain physiology, pathology and therapy // J. Neurochem. 2016. Vol. 139, Suppl. 2. P. 91-114.
14. Wong J., Higgins M., Halliday G. et al. Amyloid ß selectively modulates neuronal TrkB alternative transcript expression with implications for Alzheimer's disease // Neuroscience. 2012. Vol. 210. P. 363-374.
15. Verhagen M., van der Meij A., van Deurzen P.A. et al. Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive disorder: effects of gender and ethnicity // Mol. Psychiatry. 2010. Vol. 3. P. 260-271.
16. Dechant G., Barde Y.A. The neurotrophin receptor p75NTRNTR: novel functions and implications for diseases of the nervous system // Nat Neurosci. 2002. Vol. 5, № 11. P. 1131-1136.
17. Roux P.P., Colicos M.A., Barker P.A. et al. p75NTR neurotrophin receptor expression is induced in apoptotic neurons after seizure // J. Neurosci. 1999. Vol. 19, № 16. P. 6887-6896.
18. Gonzalez A., Moya-Alvarado G., Gonzalez-Billaut C. et al. Cellular and molecular mechanisms regulating neuronal growth by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) // Cytoskeleton (Hoboken). 2016. Vol. 73, № 10. P. 612-628.
19. Frisen J., Verge V.M., Fried K. et al. Characterization of glial trkB receptors: differential response to injury in the central and peripheral nervous systems // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 4971-4975.
20. Vilar M., Mira H. Regulation of neurogenesis by neurotrophins during adulthood: expected and unexpected roles // Front Neurosci. 2016. Vol. 10, № 26. P. 121-132.
21. Gomes J.R., Costa J.T., Melo C.V. et al. Excitotoxicity downregulates TrkB.FL signaling and upregulates the neuroprotective truncated TrkB receptors in cultured hippocampal and striatal neurons // J. Neurosci. 2012. Vol. 32. P. 4610-4622.
22. Vidaurre O.G., Gascon S. et al. Imbalance of neurotrophin receptor isoforms TrkB-FL/TrkB-T1 induces neuronal death in excitotoxicity // Cell. Death Dis. 2012. Vol. 3. P. e256.
23. Baydyuk M., Nguyen M.T., Xu B. Chronic deprivation of TrkB signaling leads to selective late-onset nigrostriatal dopaminergic degeneration // Exp. Neurol. 2011. Vol. 228. P. 118-125.
24. Сахарнова Т.А., Ведунова М.В., Мухина И.В. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и его роль в функционировании центральной нервной системы // Нейрохимия. 2012. Т. 24, № 4. С. 269-277.
25. Maussion G., Yang J., Yerko V. et al. Regulation of a truncated form of tropomyosin-related kinase B (TrkB) by Hsa-miR-185* in frontal cortex of suicide completers // PLoS ONE. 2012. Vol. 7. P. 17-30.
26. Reichardt L.F. Neurotrophin-regulated signalling pathways // Philos. Trans. R. Soc. Lond. Biol. Sci. 2006. Vol. 361. P. 1545-1564.
27. Yang J., Harte-Hargrove L.C., Siao C.J. et al. proBDNF negatively regulates neuronal remodeling, synaptic transmission, and synaptic plasticity in hippocampus // Cell Rep. 2014. Vol. 7. P. 796-806.
28. RCSB PDB, Protein data bank. http://www.rcsb.org/pdb/ngl/ngl. do?pdbid=1B8M&bionumber=1.
29. Grande I., Fries G.R., Kunz M. et al. The role of BDNF as a mediator of neuroplasticity in bipolar disorder // Psychiatry Investig. 2010. Vol. 7. P. 243-250.
30. Madara J.C., Levine E.S. Presynaptic and postsynaptic NMDA receptors mediate distinct effects of brain-derived neurotrophic factor on synaptic transmission // J. Neurophysiol. 2008. Vol. 100. P. 3175-3184.
31. Rose C.R., Blum R., Kafitz K.W. et al. From modulator to mediator: rapid effects of BDNF on ion channels // Bio. Essays 2004. Vol. 26, № 11. P. 1185-1194.
32. Nong Y., Huang Y.Q., Salter M.W. NMDA receptors are movin' in // Curr. Opin. Neurobiol. 2004. Vol. 14. P. 353-361.
33. Caldeira M.V., Melo C.V., Pereira D.B. et al. BDNF regulates the expression and traffic of NMDA receptors in cultured hippocampal neurons // Mol. Cell. Neurosci. 2007. Vol. 35. P. 208-219.
34. Mizoguchi Y., Ishibashi H., Nabekura J. The action of BDNF on GABAA currents changes from potentiating to suppressing during maturation of rat hippocampal CA1 pyramidal neurons // J. Physiol. 2003. Vol. 548. P. 703-709.
35. Hensch T.K., Stryker M.P. Columnar architecture sculpted by GABA circuits in developing cat visual cortex // Science. 2004. Vol. 303. P. 1678-1681.
36. Tanaka T., Saito H., Matsuki N. Inhibition of GABAa synaptic responses by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in rat hippocampus // J. Neurosci. 1997. Vol. 17. P. 2959-2966.
37. Almeida R.D., Manadas B.J., Melo C.V. et al. Neuroprotection by BDNF against glutamate-induced apoptotic cell death is mediated by ERK and PI3-kinase pathways // Cell death and differentiation. 2005. Vol. 12, № 10. P. 1329-1343.
38. Hashimoto R., Takei N., Shimazu K. et al. Lithium induces brain-derived neurotrophic factor and activates TrkB in rodent cortical neurons: an essential step for neuroprotection against glutamate excitotoxicity // Neuropharmacology. 2002. Vol. 43, № 7. P. 1173-1179.
39. Downward J. PI3-kinase, Akt and cell survival Semin // Cell. Dev. Biol. 2004. Vol. 15. P. 177-182.
40. Nguyen T.L., Kim C.K., Cho J.H. et al. Neuroprotection signaling pathway of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor against staurosporine induced apoptosis in hippocampal H19-7 cells // Exp. Mol. Med. 2010. Vol. 42. P. 583-595.
References
1. World Health Organization. http://www.who.int/publications/ list/9244562820/ru.
2. Shansky RM, Lipps J. Stress-induced cognitive dysfunction: hormone-neu-rotransmitter interactions in the prefrontal cortex. Front Hum Neurosci. 2013;7:123-31. PMID: 23576971. DOI: 10.3389/fnhum.2013.00123.
3. Brisa SF, Marc LM, Cristiano AK, et al. Peripheral brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a biomarker in bipolar disorder: a meta-analysis of 52 studies. BMC Med. 2015;13:289-311. PMID: 26621529. DOI: 10.1186/s12916-015-0529-7.
4. Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor. Nature. 1989;341(6238):149-52. PMID: 2779653. DOI: 10.1038/341149a0.
5. Gomazkov OA. Neurotrophins: The therapeutic potential and concept of minipeptides. Neurochemical Journal. 2012;6(3):163-172. Russian. DOI: 10.1134/S1819712412030075.
6. Cattaneo A, Cattane N, Begni V. The human BDNF gene: peripheral gene expression and protein levels as biomarkers for psychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2016; 6(11):e958. PMID: 27874848. DOI: 10.1038/tp.2016.214.
7. Karpova NN. Role of BDNF epigenetics in active tydependent neuronal plasticity. Neuropharmacology. 2014;76:709-18. PMID: 23587647. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.002.
8. Benarroch EE. Brainderived neurotrophic factor: Regulation, effects, and potential clinical relevance. Neurology. 2015;84(16):1693-4. PMID: 25817841. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001507.
9. Foltran RB, Diaz SL. BDNF isoforms: a round trip ticket between neu-rogenesis and serotonin? J Neurochem. 2016;138(2):204-21. PMID: 27167299. DOI: 10.1111/jnc.13658.
10. Sasi M, Vignoli B, Canossa M, et al. Neurobiology of local and intercellular BDNF signaling. Pflugers Arch Eur J Physiol. 2017;469:593-610. DOI: 10.1007/s00424-017-1964-4.
11. Kowianski P, Lietzau G, Czuba E. BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Sinaptic Plasticity. Cell Mol Neurobiol. 2017;38(3):579-93. DOI: 10.1007/s10571-017-0510-4.
12. Lu B, Pang PT, Woo NH. The yin and yang of neurotrophin action. Nat Rev Neurosci. 2005;6(8):603-14. PMID: 16062169. DOI: 10.1038/nrn1726.
13. Vafadari B, Salamian A, Kaczmarek L. MMP-9 in translation: from molecule to brain physiology, pathology and therapy. J Neurochem. 2016;139(Suppl. 2):91-114. PMID: 26525923. DOI: 10.1111/jnc.13415.
14. Wong J, Higgins M, Halliday G, et al. Amyloid ß selectively modulates neuronal TrkB alternative transcript expression with implications for Alzheimer's disease. Neuroscience. 2012;210:363-74. DOI: 10.1016/j. neuroscience.2012.02.037.
15. Verhagen M, van der Meij A, van Deurzen PA, et al. Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive disorder: effects of gender and ethnicity. Mol Psychiatry. 2010;3:260-71.
16. Dechant G, Barde YA. The neurotrophin receptor p75NTRNTR: novel functions and implications for diseases of the nervous system. Nat Neurosci. 2002;5(11):1131-6. PMID: 12404007. DOI: 10.1038/nn1102-1131.
17. Roux PP, Colicos MA, Barker PA, et al. p75NTR neurotrophin receptor expression is induced in apoptotic neurons after seizure. J Neurosci. 1999;19(16):6887-96. PMID: 10436046.
18. Gonzalez A, Moya-Alvarado G, Gonzalez-Billaut C, et al. Cellular and molecular mechanisms regulating neuronal growth by brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Cytoskeleton (Hoboken). 2016;73(10):612-28. PMID: 27223597. DOI: 10.1002/cm.21312.
19. Frisen J, Verge VM, Fried K. Characterization of glial trkB receptors: differential response to injury in the central and peripheral nervous systems. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:4971-5.
20. Vilar M, Mira H. Regulation of neurogenesis by neurotrophins during adulthood: expected and unexpected roles. Front Neurosci. 2016;10(26):121-32.
21. Gomes JR, Costa JT, Melo CV, et al. Excitotoxicity downregulates TrkB.FL signaling and upregulates the neuroprotective truncated TrkB receptors in cultured hippocampal and striatal neurons. J Neurosci. 2012;32:4610-22. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0374-12.2012.
22. Vidaurre OG, Gascon S, Deogracias R, et al. Imbalance of neurotrophin receptor isoforms TrkB-FL/TrkB-T1 induces neuronal death in excitotoxicity. Cell Death Dis. 2012;3:e256. DOI: 10.1038/cddis.2011.143.
23. Baydyuk M, Nguyen MT, Xu B. Chronic deprivation of TrkB signaling leads to selective late-onset nigrostriatal dopaminergic degeneration. Exp Neurol. 2011;228:118-25. DOI: 10.1016/j.expneurol.2010.12.018.
24. Sakharnova TA, Vedunova MV, Mukhina IV. [Brain-Derived Neuro-trophic Factor (BDNF) and its role in the functioning of the central nervous system]. Neurochemical Journal. 2012;6(4):251-9. Russian. DOI: 10.1134/s1819712412030129.
25. Maussion G, Yang J, Yerko V, et al. Regulation of a truncated form of tropomyosin-related kinase B (TrkB) by Hsa-miR-185* in frontal cortex of suicide completers. PLoS ONE. 2012;7:e39301. DOI: 10.1371/ journal.pone.0039301.
26. Reichardt LF. Neurotrophin-regulated signalling pathways. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci. 2006;361(1473):1545-64. PMID: 16939974. DOI: 10.1098/rstb.2006.1894.
27. Yang J, Harte-Hargrove LC, Siao CJ. proBDNF negatively regulates neuronal remodeling, synaptic transmission, and synaptic plasticity in hippocampus. Cell Rep. 2014;7(3):796-806. PMID: 24746813. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.040.
28. RCSB PDB, Protein data bank. http://www.rcsb.org/pdb/ngl/ngl. do?pdbid=1B8M&bionumber=1.
29. Grande I, Fries GR, Kunz M, et al. The role of BDNF as a mediator of neuroplasticity in bipolar disorder. Psychiatry Investig. 2010;7(4):243-50. DOI: 10.4306/pi.2010.7.4.243.
30. Madara JC, Levine ES. Presynaptic and postsynaptic NMDA receptors mediate distinct effects of brain-derived neurotrophic factor on synaptic transmission. J Neurophysiol. 2008;100(6):3175-84. DOI: 10.1152/ jn.90880.2008.
31. Rose CR, Blum R, Kafitz KW. From modulator to mediator: rapid effects of BDNF on ion channels. Bio Essays. 2004;26(11):1185-94. DOI: 10.1002/bies.20118.
32. Nong Y, Huang YQ, Salter MW. NMDA receptors are movin' in. Curr Opin Neurobiol. 2004;14(3):353-61. DOI: 10.1016/j.conb.2004.05.001.
33. Caldeira MV, Melo CV, Pereira DB. BDNF regulates the expression and traffic of NMDA receptors in cultured hippocampal neurons. Mol Cell Neurosci. 2007;35(2):208-19. PMID: 17428676. DOI: 10.1016/j. mcn.2007.02.019.
34. Mizoguchi Y, Ishibashi H, Nabekura J. The action of BDNF on GABAA currents changes from potentiating to suppressing during maturation of rat hippocampal CA1 pyramidal neurons. J Physiol. 2003;548:703-9. PMID: 12640007.
35. Hensch TK, Stryker MP. Columnar architecture sculpted by GABA circuits in developing cat visual cortex. Science. 2004;303:1678-81. DOI: 10.1126/science.1091031.
36. Tanaka T, Saito H, Matsuki N. Inhibition of GABAa synaptic responses by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in rat hippocampus. J Neurosci. 1997;17:2959-66. PMID: 9096132.
37. Almeida RD, Manadas BJ, Melo CV, et al. Neuroprotection by BDNF against glutamate-induced apoptotic cell death is mediated by ERK and PI3-kinase pathways. Cell death Differ. 2005;12(10):1329-43. PMID: 15905876. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401662.
38. Hashimoto R, Takei N, Shimazu K. Lithium induces brain-derived neurotrophic factor and activates TrkB in rodent cortical neurons: an essential step for neuroprotection against glutamate excitotoxicity. Neuropharmacology. 2002;43(7):1173-9. PMID: 12504924.
39. Downward J. PI3-kinase, Akt and cell survival. Semin Cell Dev Biol. 2004;15(2):177-82. PMID: 15209377.
40. Nguyen TL, Kim CK, Cho JH. Neuroprotection signaling pathway of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor against staurosporine induced apoptosis in hippocampal H19-7 cells. Exp Mol Med. 2010;42:583-95. DOI: 10.3858/emm.2010.42.8.060.
