CC BY
178
ФИЗИОЛОГИЯ
УДК 612.8
НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ОНТОГЕНЕЗЕ И ПРИ РАЗВИТИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Е.А. Рудницкая1, Н.Г. Колосова1,2, Н.А. Стефанова1*
1 Институт цитологии и генетики, СО РАН; Россия, 630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, д. 10;
2 Новосибирский государственный университет; Россия, 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2
*e-mail: [email protected]
Нейротрофические факторы мозга играют ключевую роль в онтогенетических изменениях функционирования нервной системы. За шесть десятилетий активных исследований структуры и функций белков семейства нейротрофинов наиболее полно охарактеризованы фактор роста нервов (КОБ) и мозговой нейротрофический фактор (БОМБ). Сложная координация синтеза, транспорта, секреции и взаимодействия пронейротро-финов и зрелых нейротрофинов, а также их рецепторов — белков семейства Тгк — тиро-зинкиназы и р75Мта-рецептора — обусловливает широкий спектр их биологической активности. В эмбриогенезе нейротрофические факторы принимают участие в становлении нервной системы, регулируя как деление, дифференцировку, выживание, миграцию и рост нейронов и их отростков, так и запуск апоптоза. В зрелом мозге нейротрофины участвуют в поддержании функционального состояния нейронов и глиальных клеток, регуляции синаптической пластичности. Закономерно, что развитие характерных для старения и нейродегенеративных заболеваний процессов тесно связано с изменением нейротрофического обеспечения головного мозга, обусловленным как нарушением метаболизма нейротрофинов, так и модификацией их доступности вследствие изменения микроокружения нейронов. Как перспективный подход к терапии нейродегенеративных расстройств рассматривается восстановление баланса нейротрофических факторов в мозге.
Ключевые слова: нейротрофические факторы, мозг, нейродегенеративные заболевания, старение, онтогенез, обзор.
Нейротрофические факторы мозга обеспечивают формирование и поддержание активности нейрональных клеток и нейронных сетей в онтогенезе, выступая, таким образом, как одно из центральных звеньев в функционировании нервной системы [1]. Нейротрофины составляют семейство секреторных белков, в которое входят фактор роста нервов (МОБ), мозговой нейротрофический фактор (БОМБ), нейротрофин-3 (КТ-3) и нейро-трофин-4 (МТ-4) [2]. Синтезируются нейротрофические факторы в виде белков-предшественников, пронейротрофинов. В онтогенезе зрелые нейротрофины, взаимодействуя со специфическими ти-розинкиназными (Тгк) рецепторами, регулируют деление клеток, их миграцию, дифференцировку, установление и поддержание активности межклеточных контактов в нервной системе [3]. Про-нейротрофины, взаимодействуя с универсальным р75МТк-рецептором, регулируют запуск апоптоза [4]. Сложная координация синтеза, транспорта, секреции и взаимодействия нейротрофинов и их рецепторов, а также разнообразие сплайсинговых форм этих белков обусловливают широкий спектр их биологической активности.
Снижение функциональных возможностей мозга, в том числе способности к обучению и памяти, рост вероятности развития нейродегенеративных заболеваний — неизбежные проявления старения,
критический возраст манифестации и масштабы которых существенно различаются [5, 6]. Развитие характерных для старения и нейродегенеративных заболеваний процессов тесно связано с изменением нейротрофического обеспечения головного мозга, обусловленным как нарушением метаболизма ней-ротрофинов, так и модификацией их доступности вследствие изменения микроокружения нейронов [7]. В условиях увеличения продолжительности жизни и связанного с ним роста числа людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, выяснение фундаментальных механизмов, инициирующих нарушения нейротрофического обеспечения мозга с возрастом, а также разработка способов его коррекции приобрели особую актуальность.
Общая характеристика семейства нейротрофинов и их рецепторов
Впервые белок семейства нейротрофинов, МОБ, был обнаружен нейробиологом Леви-Монтальчини и эмбриологом Гамбургером в 1953 г. [8] и выделен биохимиком Коэном в 1956 г. [9]. За шесть десятилетий активного исследования структуры и функций нейротрофических факторов и их рецепторов были хорошо охарактеризованы два белка семейства нейротрофинов — МОБ и БОМБ [1]. Как и большинство трофических факторов, нейротрофи-ны синтезируются в эндоплазматическом ретику-
луме в виде белков-предшественников, проней-ротрофинов (ргоМОБ и ргоБОМБ), образующих прочно связанные дисульфидными мостиками гомодимеры [10]. Про-домены нейротрофинов необходимы для приобретения ими правильной конформации и эффективного внутриклеточного транспорта белков [11], осуществляемого с помощью сортилина — трансмембранного рецептора, расположенного на мембране аппарата Гольджи [12]. Сортилин связывается с про-доменами нейротро-финов и осуществляет их корректную сортировку в транспортные везикулы. Транспорт мРНК нейротрофинов, в частности, ВБИГ, зависит от сплайсин-гового варианта: мРНК с короткой З'-нетрансли-руемой областью транслируются в теле нейрона, поддерживая базальный уровень БОМБ, а мРНК с длинной З'-нетранслируемой областью транспортируются в дендриты, где происходит трансляция [13].
Решающую роль во взаимодействии нейротро-фических факторов с рецепторами и в их последующей биологической активности играет протео-литическое расщепление пронейротрофинов [3]. Димерные пронейротрофины либо секретируются в виде белков-предшественников, либо подвергаются посттрансляционной обработке с отщеплением М-концевого про-домена и высвобождением зрелого димерного белка (шМОБ или шБОМБ). Про-домены нейротрофинов также подвергаются протеолитическому расщеплению, за исключением ББМБ, у которого отщеплённый про-домен секре-тируется вместе со зрелой формой белка [2, 11].
В "не-нейрональных" тканях все нейротро-фины секретируются конститутивно, для нейронов же наряду с конститутивной секрецией характерна зависящая от нейрональной активности регулируемая секреция ББМБ и МОБ. При этом зрелая форма нейротрофинов секретируется конститутивно, а пронейротрофины — регулируемо [14, 15]. Так, в ответ на физиологические стимулы, такие, как вызванная долговременной депрессией низкочастотная стимуляция, секретируется незрелая форма ББМБ. Внеклеточный ргоББМБ подвергается гидролизу тканевым активатором плазминогена, в результате чего происходит отщепление про-домена и высвобождение зрелого нейротрофина. Усиление секреции тканевого активатора плазминогена в ответ на долговременную потенциацию обеспечивает увеличение содержания зрелой формы ББМБ во внеклеточном пространстве. Внеклеточный гидролиз ргоББМБ необходим для индукции долговременной потенциации, а внутриклеточный — участвует в её поддержании. Регулируемая секреция ББМБ также вовлекается в ММБА-зависимые формы синаптической пластичности [12, 15].
Специфическими рецепторами зрелых нейро-трофинов являются белки семейства Тгк — тирозин-киназы. При этом МОБ преимущественно связывается с ТгкА, ББМБ и ЭТ4 — с ТгкБ, а ЭТЗ — с ТгкС и, с меньшей аффинностью, с ТгкА [2, 3]. В ре-
зультате взаимодействия с нейротрофином Trk-ре-цептор димеризуется, аутофосфорилируется, запускает сигнальные каскады, направленные на деление, выживание, дифференцировку нервных клеток и рост их отростков (рисунок), и затем подвергается эндоцитозу. Эндоцитозные пузырьки либо встраиваются обратно в клеточную мембрану, обеспечивая рециркуляцию Trk-рецепторов, либо формируют сигнальные эндосомы, свойства которых меняются после интернализации и во время ретроградного транспорта [16]. Это становится причиной различия сигнальных каскадов, запускаемых активированными Trk-рецепторами с поверхности клетки и из сигнальной эндосомы [15]. Динамическое равновесие встраивания в мембрану и ретроградного транспорта Trk-рецепторов определяет силу и продолжительность клеточного ответа на нейротрофические факторы [17].
Помимо полноразмерной формы Trk-рецеп-торов (Full Length Trk, FL-Trk), в нейронах присутствуют образованные в результате альтернативного сплайсинга укороченные формы Trk-рецепторов, у которых отсутствует внутриклеточный тирозин-киназный домен [18]. Укороченные формы Trk-ре-цепторов являются конкурентными ингибиторами FL-Trk-рецепторов: их связывание с соответствующими нейротрофинами снижает доступность лигандов для FL-Trk-рецепторов, а в результате их димеризации с полноразмерными рецепторами образуются нефункциональные гетеродимеры [17, 19].
Все зрелые нейротрофины также связываются с трансмембранным рецептором p75NTR, принадлежащим к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли TNF. Однако аффинность связывания зрелых нейротрофинов с р75отк-рецептором существенно ниже, чем при их взаимодействии с Trk-рецепторами [20]. Принципиально важно, что р75отк-рецептор со значительно более высокой аффинностью связывает пронейротрофины, и это взаимодействие регулирует запуск апоптоза (рисунок) [2, 3]. После связывания с лигандом р75ш^ димеризуется, подвергается расщеплению а-сек-ретазой с высвобождением внеклеточного домена и С-концевого фрагмента и дальнейшему внутри-мембранному расщеплению у-секретазой с высвобождением и фосфорилированием внутриклеточного домена [21, 22]. p75NTR содержит два сайта фосфорилирования: остатки тирозина в 337 и 366 позициях внутриклеточного домена. Выживанию нейронов способствует фосфорилирование тирозина в позиции 337, а запуску апоптоза — в позиции 366 [23, 24].
p75NTR не обладает собственной каталитической активностью [25], но в активированном состоянии способен запускать различные сигнальные пути, при этом выбор конкретного каскада определяется мембранным окружением рецептора. Так, р75отк, взаимодействуя с Trk-рецепторами, потенцирует их влияние на выживание нейронов и рост отростков; с сортилином — запускает внут-
Рисунок. Сигнальные каскады, запускаемые взаимодействием нейротрофинов и их рецепторов. Связывание нейротрофина с внеклеточным доменом Trk-рецептора приводит к димеризации рецептора, активации внутриклеточного тирозинкиназного домена и аутофосфорилированию тирозиновых остатков, которые становятся местами связывания с адаптерными белками. К фосфорили-рованным тирозинам присоединяется адаптерный белок Shc, который, в свою очередь, вовлекает в каскад белок Grb2. Shc-Grb2 активируют путь Ras-MAPK через SOS-белок, а также путь PI3K-Akt через белок GAB1. Фосфорилирование других тирозинов вовлекает в каскад ФЛС , что приводит к образованию инозитолтрифосфата и диацилглицерина, а также повышению внутриклеточного уровня Ca2+ и запуску дальнейших сигнальных каскадов — активации САМК и ПКС. Взаимодействие рецептора p75NTR с Trk-рецепторами приводит к усилению Trk-опосредованных сигнальных путей PI3K-Akt. Запускаемые Trk-рецептором сигнальные пути контролируют различные аспекты функционирования клетки, включая выживание, дифференцировку, рост и синаптическую пластичность. Также p75NTR может способствовать выживанию клеток, активируя NF-kB за счёт ассоциации между RIP2 и TRAF6. В то же время, в ответ на связывание с пронейротрофином р75от^-рецептор индуцирует сфингомиелазу и взаимодействует с белками NRAGE, TRAF6 и NRIF, что приводит к активации JNK и апоптозу. Также выход внутриклеточного калия через GIRK-каналы и взаимодействие активированного р75кта-рецептора с белком NADE способствуют запуску апоптоза. Обозначения: Akt — протеинкиназа В; CAMK — Са2+/кальмодулин-зависимая протеинкиназа; ERK — внеклеточная сигнал-ре-гулируемая киназа; GAB1 — ассоциированный Grb2 белок-1; GIRK — связанный с G-белком внутренне ректифицирующий калиевый канал; Grb2 — белок, связанный с рецептором ростовых факторов 2; IP3 — инозитол-1,4,5-трифосфат; JNK — c-Jun-N-концевая киназа; MEK — киназа митоген-активируемой протеинкиназы; NADE — ассоциированный с p75NTR белок, запускающий клеточную гибель; NF-kB — ядерный фактор kB; NRAGE — гомолог ассоциированного с меланомой антигена; NRIF — фактор, взаимодействующий с рецептором нейротрофинов; PDK1 — 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа 1; PI3K — фосфат-идилинозитол-3-киназа; Raf — киназа MEK; Ras — малая ГТФаза; RIP2 — взаимодействующая с рецептором серинтреонинки-наза 2; Shc — адапторный белок, содержащий домен Src гомологии; SOS — фактор обмена гуаниннуклеотида для Ras-белка; TRAF6 — фактор 6, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухолей; ДАГ — диацилглицерин; ПКС — протеинкиназа C;
Ф — фосфат; ФЛСу — фосфолипаза Су
риклеточный каскад, приводящий к апоптозу; с Nogo-R (рецептором к ретикулону-4, глико-протеину миелина) и Lingo-1 (функциональным компонентом Nogo-R-сигнального комплекса) — ингибирует регенерацию аксонов. Запуск внутриклеточным доменом p75NTR сигнальных путей, регу-
лирующих апоптоз, может происходить не только при активации рецептора, но и конститутивно [26, 27].
Коэкспрессия р75МТК с Тгк-рецепторами увеличивает аффинность и специфичность их связывания с соответствующими нейротрофинами [4], однако вопрос о структуре комплекса р75МТК-Тгк-
нейротрофин остаётся открытым. Известно, что для образования высокоаффинного комплекса не требуется лиганд-связывающий домен р75отк-ре-цептора [28]. Возможно, p75NTR оказывает на Trk-рецепторы аллостерическое действие. Помимо этого, p75NTR замедляет интернализацию и убиквитини-рование комплекса TrkA-NGF, продлевая нахождение TrkA-рецептора на клеточной мембране [11, 27]. В отсутствие нейротрофинов p75NTR связывается с ß-амилоидом и DR6 (белком, принадлежащим к суперсемейству TNF и активирующим апоптоз), что приводит к формированию олигомерного комплекса доменов смерти, активации каспазы-3 и запуску апоптоза [29].
Сортилин также способен связывать проней-ротрофины, но с низкой афинностью. Однако взаимодействие внеклеточных доменов сортилина и p75NTR приводит к образованию рецепторного комплекса, который способен связывать проней-ротрофины в субнаномолярных концентрациях, при этом зрелый домен пронейротрофина связывается с p75NTR, а про-домен — с сортилином. Именно через комплекс р75отк-сортилин проней-ротрофины вызывают проапоптотические эффекты [20, 30].
Рецепторы нейротрофинов расположены на пре- и постсинаптической мембранах, на мембране тела нейрона и вдоль его аксона [12]. TrkA экс-прессируется главным образом в сенсорных и симпатических нейронах периферической нервной системы (ПНС), в мозжечке и в популяциях холи-нергических нейронов коры, перегородки и базаль-ных отделов переднего мозга [31, 32]. TrkB экспрес-сируется почти всеми нейронами центральной нервной системы (ЦНС), а также астроцитами [33, 34]. TrkC присутствует на мембране нейронов и шванновских клеток мозжечка и коры головного мозга, а также на синаптических мембранах мотонейронов [31, 35]. p75NTR широко экспрессируется в ЦНС и ПНС как нейронами, так и глиальными клетками, в том числе — активированными астроцитами [32].
Роль нейротрофических факторов и их рецепторов
в онтогенетических изменениях нервной системы
Нейротрофические факторы играют ключевую роль в определении судьбы нейронов в эмбриогенезе. Они способствуют пролиферации, дифферен-цировке и росту нервных клеток и их отростков, а также выживанию и запуску клеточной гибели нейронов, образовавших и не образовавших, соответственно, связи с клетками-мишенями [34]. В некоторых ганглиях ПНС и определённых областях ЦНС апоптозу подвергается до 50% нейронов; при этом гибнущие апоптозом нейроны способствуют пролиферации соседних клеток [36].
Гибель нейронов происходит при замыкании нервной пластинки в нервную трубку, элиминировании функционирующих на определённых этапах
эмбриогенеза сигнальных центров. Апоптозу подвергаются нейроны, отростки которых не смогли образовать функционально правильных связей, а также клетки с анеуплоидией и другими дефектами репликации и митоза [36]. Апоптоз избыточных нейронов, образованных в эмбриогенезе, необходим для оптимизации размеров нервной системы [34].
Ключевую роль в запуске программируемой клеточной гибели, как отмечалось выше, играют взаимодействие пронейротрофинов с р75отк-ре-цептором и образование лиганд-рецепторного комплекса с сортилином. p75NTR опосредует клеточную гибель в основном постмитотических нейронов. В то же время в делящихся клетках p75NTR запускает сигнальные каскады, способствующие клеточному выживанию. В шванновских клетках BDNF, связываясь с p75NTR, контролирует их миграцию вдоль аксона [27].
Зависимость выживания и развития нейронов от нейротрофинов в ПНС и ЦНС различна: нейро-трофические факторы, секретирующиеся клетками-мишенями, необходимы для выживания сенсорных и симпатических нейронов в ПНС, в то время как в ЦНС нейротрофины не являются необходимыми для выживания клеток, но поддерживают функционирование нейронов. Различия в пути развития нейронов ПНС и ЦНС в отсутствие ней-ротрофических факторов и в ответ на них может объяснять разница в экспрессии рецепторов нейротрофинов. В отсутствие лигандов TrkA- и TrkC-рецепторы конститутивно запускают сигнальный путь программируемой клеточной гибели нейронов, в то время как отсутствие BDNF, лиганда TrkB-ре-цептора, к апоптозу не приводит [37]. Причиной различного влияния отсутствия нейротрофинов на выживаемость нейронов может являться положение рецепторов на клеточной мембране: колока-лизация TrkA- и TrkC-рецепторов с р75NTR происходит в липидных рафтах, а TrkB-рецептора — вне липидных рафтов. При взаимодействии TrkA- и TrkC-рецепторов с p75NTR происходит его протеолиз и взаимодействие с колокализованными в рафтах проапоптотическими факторами, в том числе — с комплексом DISC, активация которого приводит к запуску внешнего пути апоптоза [38]. TrkB-рецепторы транслоцируются в липидные рафты только при активации, что способствует повышению синаптической активности [15]. Для запуска каскада клеточной гибели TrkA- и TrkC-рецеп-торам не требуется наличие тирозинкиназного домена, поэтому укороченная форма Trk-рецепторов также может вносить вклад в этот процесс [37].
В развивающейся нервной системе гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, служит трофическим сигналом для возбуждающих нейронов: активация ГАМКА-рецепторов приводит к деполяризации плазматической мембраны, пролиферации, миграции, дифференцировке нейронов и образованию
нервных сетей, а также временному повышению внутриклеточной концентрации Са2+. Повышенный уровень Са2+, в свою очередь, облегчает экзо-цитоз БОМБ. Активация ББМР-ТгкБ-сигнального пути замедляет эндоцитоз ГАМКА-рецепторов. Таким образом, в развивающихся нейронах устанавливается положительная обратная связь между усилением активности ГАМКА-рецепторов и повышением уровня ББМБ. После созревания нейронов активация ГАМКА-рецепторов приводит к гиперполяризациии, и петля положительной обратной связи с ББМБ исчезает [39].
В эмбриональный период ББМБ регулирует формирование нейронов зрительных путей: уровень фосфорилирования ТгкБ-рецептора, отражающий степень его активности, повышен в нейронах зрительной коры [40]. Также ББМБ участвует в формировании нейрональных сетей, ответственных за пищевое поведение, способствует выживанию окситоцинергических нейронов [41]. ББМБ и ТгкБ-рецептор экспрессируются в чёрном веществе головного мозга, запуская сигнальные пути, необходимые для развития и поддержания популяций дофаминергических нейронов [42].
Подавляющее большинство нейронов ПНС образуется из нейрональных клеток нервного гребня. Предшественники нервных клеток образуются в ганглиях ПНС тремя перекрывающимися волнами: первыми образуются предшественники афферентных нейронов проприо- и механорецепторов с мие-линизированными аксонами, вторыми — предшественники ноцицепторов и механорецепторов с немиелинизированными аксонами, а третьими — мультипотентные предшественники сенсорных нейронов. Тгк-рецепторы необходимы для развития различных типов сенсорных нейронов: ТгкА-рецепторы требуются для развития ноцицепторов, ТгкБ-рецепторы — для механорецепторов, ТгкС-рецепторы — для проприорецепторов. Специализация и специфика функционирования сенсорных нейронов во время эмбрионального развития и в зрелом мозге зависят от сигнальных путей, запускаемых различными нейротрофинами через специфические рецепторы [43].
МОБ на ранних стадиях эмбриогенеза присутствует в эпидермисе и дерме кожи, регулирует образование ноцицептивных С-волокон [44]. МОБ и МТ-З способны активировать ТгкА-рецептор, но к формированию сигнальной эндосомы приводит только взаимодействие МОБ с рецептором, тогда как комплекс МТ-З—ТгкА распадается в кислой среде ранних эндосом. Образование МОБ происходит только в клетках-мишенях нейронов, МТ-З — в эндотелии сосудов [16]. Для выживания и поддержания незрелого состояния нейронов, аксоны которых ещё не достигли тканей-мишеней, требуется МТ-З. Отсутствие этого нейротрофина приводит к преждевременному созреванию нейронов и истощению пула нейрональных клеток-предше-
ственников [4З]. По достижении аксонами тканей-мишеней дальнейшее выживание нейронов и направление роста аксонов поддерживаются МОБ. Принимая во внимание повышенную специфичность связывания ТгкА-рецептора с МОБ в присутствии р75МТК-рецептора, полагают, что переключателем специфичности связывания становится р75МТК, контролирующий ответ нейронов на связывание различных нейротрофинов с одним и тем же рецептором [27]. Таким образом, МТ-З вызывает локальные эффекты, направляя рост аксонов сенсорных и симпатических нейронов ПНС к тканям-мишеням, тогда как МОБ, повышая экспрессию молекул клеточной адгезии в нейронах, осуществляет более тонкую регуляцию роста аксонов по направлению к клеткам-мишеням [16].
Главной функцией ББМБ в зрелом мозге является модулирование синаптической пластичности. Нейротрофин вызывает структурные и функциональные изменения как возбуждающих, так и тормозящих синапсов, вызывает краткосрочные и долговременные эффекты. Различия в эффектах ББМБ обусловлены не только его формой (ргоББМБ и шБОМБ оказывают противоположное действие), но и особенностями доставки к нейронам. Быстрое и кратковременное повышение концентрации ББМБ приводит к значительной, но непродолжительной активации ТгкБ-рецептора и, как следствие, к временным эффектам в плане действия на синапти-ческую пластичность. Хроническое повышение уровня нейротрофина приводит к медленной, но долговременной активации ТгкБ-рецептора, при этом значительный пул активированных рецепторов рециркулирует обратно к клеточной мембране. Также кратковременное и долговременное повышение концентрации ББМБ оказывает различное действие на морфологию синапсов: острое повышение его уровня приводит к удлинению аксонов и набуханию дендритных шипиков, тогда как хроническое повышение — к ветвлению дендритов и образованию на них филоподий [15]. Эффекты, вызываемые ББМБ в синапсах, зависят также от типов пре- и постсинаптического нейронов. В возбуждающем глутаматергическом синапсе ББМБ способствует активации возбуждающего, но не тормозящего постсинаптического нейрона. В тормозящем ГАМК-ергическом синапсе ББМБ подавляет синаптическую передачу на возбуждающий постсинаптический нейрон [45]. ББМБ модулирует встраивание тормозящих нейронов в нейронные сети ЦНС [40].
Трансляция мРНК ВБШ и ИГШ2 (гена ТгкБ-рецептора) может осуществляться в синаптических везикулах, что приводит к локальному повышению уровня их белковых продуктов только в активном синапсе. Таким образом, запуск сигнальных путей активированными ТгкБ-рецепторами происходит селективно в активных синапсах и не происходит в соседних, неактивных синапсах. Нейрональная
активность способствует дальнейшей встройке содержащих ТгкВ-рецептор синаптических пузырьков в клеточную мембрану, а также транслокации мРНК ТгкВ-рецептора в дендриты [15].
ВБМБ является необходимым регулятором клеточных процессов, лежащих в основе памяти и познания, так как этот белок играет ключевую роль в формировании долговременной потенциа-ции [15] — как её ранней, так и поздней стадии. На ранней стадии долговременной потенциации активация ММБЛ-рецепторов к глутамату приводит к повышению внутриклеточной концентрации Са2+. Взаимодействие ВБМБ с ТгкВ-рецептором также приводит к повышению внутриклеточной концентрации Са2+ за счет активации фосфолипа-зы Су. В пресинаптических нейронах активация фосфолипазы Су усиливает экзоцитоз синаптиче-ских везикул, повышая концентрацию глутамата в синаптической щели. Активация сигнального пути ВБМР-ТгкВ приводит к интенсификации транспорта белка постсинаптического уплотнения (PSD-95), необходимого для активации NMDЛ-глутаматерги-ческих рецепторов и обеспечения синаптической пластичности. Эти молекулярные события становятся основой для поздней стадии долговременной потенциации [40]. В то же время, pгoBDNF, активируя р75отк, препятствует реконсолидации воспоминаний и способствует их исчезновению [15].
р75отк играет ключевую роль в ослаблении синаптических связей и развитии долговременной депрессии. Поскольку запускаемые глутаматом сигнальные пути необходимы для формирования долговременной депрессии, р75отк опосредует свои эффекты через NMDA- и АМРА-рецепторы к глутамату [15]. р75отк участвует в регуляции роста аксонов: его связывание с пронейротрофинами модулирует активность белков семейства КЬо-ГТФаз, контролирующих реорганизацию актинового цито-скелета, и повышает активность каспазы-3 и ка-спазы-6 в пределах аксонального конуса роста, что приводит к ретракции аксона, но не приводит к апоптозу. Таким образом, активация р75МТК приводит к разрушению аксонального конуса роста, предотвращая рост аксона в неправильном направлении [27, 34]. В то же время pгoBDNF, активируя р75отк-рецептор, ингибирует миграцию нейронов, стимулирует сокращение аксонов, снижает интенсивность роста дендритов и плотность дендритных шипиков [15].
NGF принимает участие в передаче болевой чувствительности (повышает продукцию вещества Р, основного нейромедиатора боли). Он необходим для экспрессии специфических для ноцицепции ионных каналов и сенситизации рецепторов. Причина сенситизации ноцицепторов — вызванное NGF быстрое и долговременное увеличение си-наптической пластичности между чувствительными и вставочными нейронами. Также NGF является одним из факторов, способствующих дегрануля-ции тучных клеток, содержимое гранул которых,
в свою очередь, приводит к дальнейшему высвобождению NGF, что становится причиной гипералге-зии. В ЦНС сенситизация нейронов, участвующих в передаче и обработке болевой чувствительности, вызывается высвобождаемым активированной микроглией BDNF [44].
BDNF принимает участие в регуляции энергетического метаболизма: в гипоталамусе экспрессия этого нейротрофина высока и строго регулируется энергетическим статусом. Уровень BDNF максимален в вентромедиальном ядре гипоталамуса, регулирующем синтез глюкагона [46]. Повышение уровня глюкозы в крови приводит к быстрому повышению уровня BDNF и ТгкВ-рецептора в вен-тромедиальном ядре гипоталамуса [41]. BDNF опосредует анорексигенные эффекты, вызываемые активированной меланокортиновой системой [47]. В паравентрикулярном ядре гипоталамуса, играющем ключевую роль в поддержании гомеостаза [48], BDNF повышает уровни кортикотропин-рилизинг-гормона [49] и урокортина, пептидного гормона из семейства кортиколиберинов. Кортикотропин-рилизинг-гормон и урокортин, в свою очередь, снижают аппетит. В аркуатном ядре гипоталамуса BDNF модулирует синаптическую пластичность нейронов, регулирующих потребление пищи. Он также участвует в регуляции энергетического метаболизма на периферии: синтезируется в гладкой и скелетной мускулатуре и жировой ткани [50, 51]. При этом в белой жировой ткани BDNF вовлечён в регуляцию активации транскрипционной программы бурого жира и, как следствие, термогенеза [41, 52]. Синтезируемый в гепатоцитах BDNF повышает их чувствительность к инсулину, снижая уровень глюкозы в крови. Гедоническая гиперфа-гия у мутантных по BDNF животных частично объясняется тем, что нарушение запускаемых BDNF сигнальных путей в дофаминергических нейронах покрышки среднего мозга приводит к подавлению активности системы вознаграждения мозга. Введение NGF в желудочки мозга приводит к дозоза-висимой гипофагии и потере веса [41, 53].
Изменение уровня нейротрофинов является частью нейронального ответа на стероидные гормоны: взаимодействие эстрадиола с эстрогеновыми рецепторами в нейронах и астроцитах приводит к повышению уровня мРНК BDNF в нейронах [49]. Активация эстрогеновых рецепторов ГАМК-ерги-ческих тормозных нейронов коры мозга эстрадио-лом приводит к их торможению и растормаживанию BDNF-экспрессирующих нейронов, что способствует повышению уровня BDNF [54]. Прогестерон повышает продукцию BDNF двумя путями: взаимодействие гормона с ядерными рецепторами приводит к увеличению синтеза нейротрофина, а с мембранными рецепторами — облегчает его секрецию. При травме прогестерон способствует сдвигу соотношения pгoNGF/mNGF в направлении зрелого нейротрофина [55].
Изменение нейротрофического обеспечения мозга при развитии нейродегенеративных заболеваний
Широкий спектр биологической активности нейротрофинов, их участие в регуляции всех аспектов жизнедеятельности нейронов позволяют предполагать, что изменение нейротрофического обеспечения мозга может являться как причиной, так и следствием развития нейродегенеративных процессов. При нейродегенеративных расстройствах различного генеза наблюдается тенденция к смещению баланса пронейротрофины/зрелые нейро-трофины в направлении преобладания незрелых форм белков [56], при этом содержание Тгк-рецеп-торов снижается, а экспрессия р75МТК-рецептора повышается [57].
Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространённая форма сенильной деменции. Ключевыми событиями в патогенезе заболевания становятся гиперпродукция белка-предшественника Р-амилоида (АРР), накопление его токсических форм и образование амилоидных бляшек в мозге, гиперфосфорилирование тау-белка и формирование нейрофибриллярных клубков, гибель нейронов и синапсов [58, 59]. Закономерно, что развитие характерных для БА процессов сопровождается изменением нейротрофического обеспечения мозга, о чем свидетельствует снижение в мозге, спинномозговой жидкости и крови пациентов с БА уровня ББМБ [60, 61]. ББМБ принимает участие в регуляции процессинга АРР, стимулируя его метаболизм по неамилоидогенному пути, поэтому снижение уровня нейротрофина способствует накоплению токсических форм Р-амилоида [62]. В процессинге АРР и р75МТК-рецептора участвуют одни и те же ферменты — а- и у-секретаза — поэтому следствием гиперпродукции АРР становится накопление вызывающего клеточную гибель С-концевого фрагмента белка р75МТК на клеточной мембране [6З]. Кроме того, Р-амилоид напрямую связывается с внеклеточным доменом р75жк-рецептора [64]. Вызванная этим молекулярным событием активация внутриклеточного домена смерти р75МТК приводит к гибели нейронов, опосредованной запуском каскадов каспазы-З и каспазы-8, образованием активных форм кислорода и индукцией окислительного стресса [64, 65]. Характерным событием при развитии БА становится гиперфосфорилирование стабилизирующего микротрубочки тау-белка, что приводит к нарушению аксонального транспорта [66]. Поскольку ретроградный транспорт активированных ней-ротрофическими факторами Тгк-рецепторов играет ключевую роль в запуске сигнальных каскадов выживания нейронов, его нарушение приводит к гибели нейронов [16].
Одними из первых при развитии БА поражаются холинергические нейроны базальных отделов головного мозга [67], основным нейротрофическим фактором для которых является МОБ [7]. Показано, что р75МТК-рецептор коэкспрессируется в этих
же отделах мозга [15]. Изменение баланса ргоМОБ/ шМОБ в направлении пронейротрофина и гиперэкспрессия р75МТК-рецептора способствуют запуску процесса гибели холинергических нейронов. Таким образом, нарушения сигнальных путей нейротро-финов вносят вклад в патогенез БА, связывая гибель холинергических нейронов, амилоидную патологию и таупатию в единый механизм [7]. Однако важно отметить, что развитие БА сопровождается активацией процессов, направленных на компенсацию нарушений нейротрофического обеспечения: увеличением секреции ББМБ астроцитами и микроглией в ответ на внеклеточную агрегацию Р-амилоида и образование амилоидных бляшек [68, 69].
Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенера-тивное заболевание, характеризующееся внеклеточной агрегацией белка а-синуклеина с образованием телец Леви, мутацией в гене тау-белка, гибелью до-фаминергических нейронов в чёрном веществе головного мозга и снижением содержания дофамина в стриатуме [70]. Гиперэкспрессия а-синуклеина при БП подавляет продукцию нейротрофинов: содержание ББМБ и МОБ в чёрном веществе головного мозга больных БП снижено [60, 71]. В то же время экспрессия р75МТК-рецептора, напротив, в нейронах чёрного вещества головного мозга усиливается, что способствует гибели дофаминергиче-ских нейронов [72]. При этом уровень ББМБ снижен в стриатуме и, в меньшей степени, — во фронтальной коре и мозжечке [7З, 74]. Важно отметить, что у пациентов с БП уровень ББМБ в спинномозговой жидкости и крови понижен на ранних стадиях заболевания и растёт по мере его прогрессии [75, 76]. При этом на поздних стадиях БП повышение уровня ББМБ положительно коррелирует с моторными нарушениями, что может отражать активацию компенсаторной реакции [61].
Болезнь Хантингтона (БХ) вызывает мутация в гене НТТ транскрипционного фактора хантинг-тина, приводящая к его агрегации, образованию внутриклеточных включений и, как следствие, нарушению нейронального транспорта [77]. Наиболее выраженные изменения нейротрофического обеспечения при БХ развиваются в стриатуме: уровни ББМБ и FL-TгkB-рецептора снижаются, тогда как уровни укороченной формы ТгкБ-рецептора и р75МТК-рецептора повышаются [78, 79]. Снижение уровня ББМБ также может быть обусловлено нарушением его транскрипции, в регуляции которой участвует хантингтин. Мутация в гене хантингти-на, с одной стороны, приводит к нарушению способности белка связываться с промотором II гена ВБИГ, с другой стороны, — к взаимодействию с транскрипционным фактором СВР (белок, связывающий СЯЕБ) и подавлению его активности [80]. К снижению содержания ББМБ в стриатуме также приводит нарушение аксонального транспорта: синтезированный в коре нейротрофин антероград-но транспортируется в подкорковые структуры, в том числе — в стриатум [77].
При боковом амиотрофическом склерозе — нейродегенеративном заболевании, характеризующемся дегенерацией и гибелью мотонейронов — значительно повышено содержание запускающего апоптоз р75отк-рецептора в мотонейронах [72].
Таким образом, патогенез нейродегенеративных заболеваний тесно связан с нарушением сигнальных путей нейротрофических факторов и баланса пронейротрофинов и зрелых нейротрофинов, а также их рецепторов. Закономерно, что в последние годы растёт число исследований, направленных на оценку эффективности терапии таких болезней, основанной на восстановлении нейротрофического обеспечения нейронов [81, 82]. Как перспективный подход в этом направлении рассматривается активация Trk-рецепторов их агонистами и снижение активности р75отк-сигнального пути. Так, активация BDNF/TrkB сигнального пути в чёрном веществе головного мозга при БП приводит к увеличению экспрессии дофаминового рецептора D3, образованию новых дофаминергических волокон и, как следствие, ослаблению симптомов заболевания, т.е. к улучшению моторики и мышечного
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Иванов А.Д. Роль NGF и BDNF в регуляции деятельности зрелого мозга // Журн. высш. нерв. деят. 2014. Т. 64. № 2. С. 137-146.
2. Bothwell M. NGF, BDNF, NT3 and NT4 // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 3-15.
3. Dechant G, Barde Y.A. The neurotrophin receptor p75NTR: novel functions and implications for diseases of the nervous system // Nat. Neurosci. 2002. Vol. 5. N 11. P 1131-1136.
4. Bothwell M. Recent advances in understanding neurotrophin signaling // F1000Res. 2016. Vol. 5. N 1885. P. 1-9.
5. Jaszberenyi M., Rick F.G., Szalontay L, Block N.L., Zarandi M., Cai R.Z., Schally A.V. Beneficial effects of novel antagonists of GHRH in different models of Alzheimer's disease // Aging. 2012. Vol. 4. N 11. P. 755-767.
6. Tanisawa K, Mikami E, Fuku N, et al. Exome sequencing of senescence-accelerated mice (SAM) reveals deleterious mutations in degenerative disease-causing genes // BMC Genomics. 2013. Vol. 14. N 248. P. 1-15.
7. Capsoni S., Tiveron C, Vignone D., Amato G., Catta-neo A. Dissecting the involvement of tropomyosin-related kinase A and p75 neurotrophin receptor signaling in NGF deficit-induced neurodegeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. N 27. P. 12299-12304.
8. Levi-Montalcini R, Hamburger V. A diffusible agent of mouse sarcoma producing hyperplasia of sympathetic ganglia and hyperneurotization of viscera in the chick embryo // J. Exp. Zool. 1953. Vol. 123. N 2. P. 233-287.
9. Cohen S, Levi-Montalcini R. A nerve growth-stimulating factor isolated from snake venom // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1956. Vol. 42. N 9. P. 571-574.
10. Rafieva L.M., Gasanov E.V. Neurotrophin propeptides: biological functions and molecular mechanisms // Curr. Protein Pept. Sci. 2016. Vol. 17. N 4. P. 298-305.
11. Hempstead B.L. Deciphering proneurotrophin actions // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 17-32.
тонуса [83, 84]. Активация NGF/TrkA-сигнального пути при механических повреждениях головного и спинного мозга предотвращает вызванный нейро-токсинами апоптоз сенсорных и симпатических нейронов [85]. В опытах in vitro было показано, что добавление NGF и BDNF активирует ферменты антиоксидантной защиты. Экзогенный NGF повышает экспрессию каталазы и глутатионперок-сидазы [86, 87], а экзогенный BDNF стимулирует активность глутатионредуктазы [85]. Снижение активности p75NTR-рецептора при боковом амио-трофическом склерозе способствует выживанию мотонейронов [72]. Восстановление нарушений нейротрофического обеспечения мозга преждевременно стареющих крыс OXYS мелатонином подавило развитие у них признаков БА — накопление токсических форм Р-амилоида и гиперфосфорили-рование тау-белка [88, 89]. Таким образом, восстановление нейротрофического обеспечения нейронов может рассматриваться как перспективный подход к терапии нейродегенеративных расстройств.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 16-15-10005).
12. Bronfman F.C., Lazo O.M., Flores C., Escudero C.A. Spatiotemporal intracellular dynamics of neurotrophin and its receptors. implications for neurotrophin signaling and neuronal function // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 33-65.
13. Karpova N.N. Role of BDNF epigenetics in activity-dependent neuronal plasticity // Neuropharmacology. 2014. Vol. 76. Pt. C. P. 709-718.
14. Cuello A.C., Bruno M.A., Bell K.F. NGF-cholinergic dependency in brain aging, MCI and Alzheimer's disease // Curr. Alzheimer Res. 2007. Vol. 4. N 4. P. 351-358.
15. Lu B., Nagappan G, Lu Y. BDNF and synaptic plasticity, cognitive function, and dysfunction // Neuro-trophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 223-250.
16. Ceni C., Unsain N., Zeinieh M.P., Barker P.A. Neu-rotrophins in the regulation of cellular survival and death // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 193-221.
17. Deinhardt K, Chao M.V. Trk Receptors // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 103-119.
18. Menn B., Timsit S., Represa A., Mateos S, Calothy G., Lamballe F. Spatiotemporal expression of noncatalytic TrkC NC2 isoform during early and late CNS neurogenesis: a comparative study with TrkC catalytic and p75NTR receptors // Eur. J. Neurosci. 2000. Vol. 12. N 9. P. 3211-3223.
19. Eide F.F, Vining E.R., Eide B.L, Zang K., Wang X.Y., Reichardt L.F. Naturally occurring truncated TrkB receptors have dominant inhibitory effects on brain-derived neurotrophic factor signaling // J. Neurosci. 1996. Vol. 16. N 10. P. 3123-3129.
20. Skeldal S., Sykes A.M., Glerup S., Matusica D., Pals-tra N., Autio H., Boskovic Z., Madsen P., Castren E., Nykjaer A., Coulson E.J. Mapping of the interaction site between sortilin and the p75 neurotrophin receptor reveals a regulatory role for the sortilin intracellular domain in p75 neurotrophin re-
ceptor shedding and apoptosis // J. Biol. Chem. 2012. \bl. 287. N 52. P. 43798-43809.
21. Zampieri N, Xu C.F., Neubert T.A., Chao M.V. Cleavage of p75 neurotrophin receptor by alpha-secretase and gamma-secretase requires specific receptor domains // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280. N 15. P. 14563-14571.
22. Sykes A.M., Palstra N., Abankwa D., Hill J.M., Skel-dal S., Matusica D., Venkatraman P., Hancock J.F., Coulson E.J. The effects of transmembrane sequence and dimerization on cleavage of the p75 neurotrophin receptor by y-secretase // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287. N 52. P.43810-43824.
23. Blochl A., Blumenstein L., Ahmadian M.R. Inactiva-tion and activation of Ras by the neurotrophin receptor p75 // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 20. N 9. P. 2321-2335.
24. Zhang T., Mi Z., Schor N.F. Role of tyrosine phosphorylation in the antioxidant effects of the p75 neurotrophin receptor // Oxid. Med. Cell Longev. 2009. Vol. 2. N 4. P 238-246.
25. Meeker R.B., Williams K.S. The p75 neurotrophin receptor: at the crossroad of neural repair and death // Neural Regen. Res. 2015. Vol. 10. N 5. P. 721-725.
26. Majdan M., Lachance C., Gloster A., Aloyz R., Zeind-ler C., Bamji S., Bhakar A., Belliveau D., Fawcett J., Miller F.D., Barker P.A. Transgenic mice expressing the intracellular domain of the p75 neurotrophin receptor undergo neuronal apoptosis // J. Neurosci. 1997. Vol. 17. N 18. P. 6988-6998.
27. Kraemer B.R., Yoon S.O., Carter B.D. The biological functions and signaling mechanisms of the p75 neurotrophin receptor // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 121-164.
28. Esposito D., PatelP., Stephens R.M., Perez, P., Chao M.V, Kaplan D.R., Hempstead B.L. The cytoplasmic and transmembrane domains of the p75 and Trk A receptors regulate high affinity binding to nerve growth factor // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. N 35. P. 32687-32695.
29. Hu Y., Lee X., Shao Z., Apicco D., Huang G., Gong B.J., Pepinsky R.B., Mi S. A DR6/p75(NTR) complex is responsible for P-amyloid-induced cortical neuron death // Cell Death Dis. 2013. Vol. 4. N 4. P. 1-8.
30. Nykjaer A., Lee R., Teng K.K., Jansen P., Madsen P., Nielsen M.S., Jacobsen C., Kliemannel M., Schwarz E., Will-now T.E., Hempstead B.L., Petersen C.M. Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death // Nature. 2004. Vol. 427. N 6977. P. 843-848.
31. Quartu M., Serra M.P., Manca A., Follesa P., Ambu R., Del Fiacco M. High affinity neurotrophin receptors in the human pre-term newborn, infant, and adult cerebellum // Int. J. Dev. Neurosci. 2003. Vol. 21. N 6. P. 309-320.
32. Aboulkassim T., Tong X.K., Tse Y.C., Wong T.P., Woo S.B., Neet K.E., Brahimi F., Hamel E., Saragovi H.U. Ligand-dependent TrkA activity in brain differentially affects spatial learning and long-term memory // Mol. Pharmacol. 2011. Vol. 80. N 3. P. 498-508.
33. Colombo E., Cordiglieri C., Melli G., Newcombe J., Krumbholz M., Parada L.F., Medico E., Hohlfeld R., Meinl E., Farina C. Stimulation of the neurotrophin receptor TrkB on astrocytes drives nitric oxide production and neurodegeneration // J. Exp. Med. 2012. Vol. 209. N 3. P. 521-535.
34. Dekkers M.P.J., Nikoletopoulou V., Barde Y.A. Death of developing neurons: New insights and implications for connectivity // J. Cell Biol. 2013. Vol. 203. N 3. P. 385-393.
35. HessD.M., ScottM.O., PotluriS., PittsE.V., CisterniC., Balice-Gordon R.J. Localization of TrkC to Schwann cells and effects of neurotrophin-3 signaling at neuromuscular synapses // J. Comp. Neurol. 2007. Vol. 501. N 4. P. 465-482.
36. Yamaguchi Y., Miura M. Programmed cell death in neurodevelopment // Dev. Cell. 2015. Vol. 32. N 4. P. 478-490.
37. Nikoletopoulou V., Lickert H., Frade J.M., Rencurel C., Giallonardo P., Zhang L., Bibel M., Barde Y.A. Neurotrophin receptors TrkA and TrkC cause neuronal death whereas TrkB does not // Nature. 2010. Vol. 467. N 7311. P. 59-63.
38. Song J.H., Tse M.C., Bellail A., Phuphanich S., Khuri F., Kneteman N.M., Hao C. Lipid rafts and nonrafts mediate tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptotic and nonapoptotic signals in non-small cell lung carcinoma cells // Cancer Res. 2007. Vol. 67. N 14. P. 6946-6955.
39. Porcher C., Hatchett C., Longbottom R.E., McAinch K., Sihra T.S., Moss S.J., Thomson A.M., Jovanovic J.N. Positive feedback regulation between y-aminobutyric acid type A (GABAa) receptor signaling and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) release in developing neurons //J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286. N 24. P. 21667-21677.
40. Yoshii A., Constantine-Paton M. Post-synaptic BDNF-TrkB signaling in synapse maturation, plasticity and disease // Dev. Neurobiol. 2010. Vol. 70. N 5. P. 304-322.
41. Rios M. Neurotrophins and the regulation of energy balance and body weight // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P 283-307.
42. Baquet Z.C., Bickford P.C., Jones K.R. Brain-derived neurotrophic factor is required for the establishment of the proper number of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta // J. Neurosci. 2005. Vol. 25. N 26. P. 6251-6259.
43. Marmigere F., Carroll P. Neurotrophin signalling and transcription programmes interactions in the development of somatosensory neurons // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P 329-353.
44. Lewin G.R., Lechner S.G., Smith E.S.J. Nerve growth factor and nociception: from experimental embryology to new analgesic therapy // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 251-282.
45. Wardle R.A., Poo M. Brain-derived neurotrophic factor modulation of gabaergic synapses by postsynaptic regulation of chloride transport // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. N 25. P. 8722-8732.
46. Seoane-Collazo P., Fern0 J., Gonzalez F., Dieguez C., Leis R., Nogueiras R., Lopez, M. Hypothalamic-autonomic control of energy homeostasis // Endocrine. 2015. Vol. 50. N 2. P. 276-291.
47. Xu B., Goulding E.H., Zang K., Cepoi D., Cone R.D., Jones K.R., Tecott L.H., Reichardt L.F. Brain-derived neurotrophic factor regulates energy balance downstream of melano-cortin-4 receptor // Nat. Neurosci. 2003. Vol. 6. N 7. P 736-742.
48. Stern J.E. Neuroendocrine-autonomic integration in the paraventricular nucleus: novel roles for dendritically released neuropeptides // J. Neuroendocrinol. 2015. Vol. 27. N 6. P. 487-497.
49. Carbone D.L., Handa R.J. Sex and stress hormone influences on the expression and activity of brain-derived neurotrophic factor // Neuroscience. 2013. Vol. 239. P 295-303.
50. Mousavi K., Jasmin B.J. BDNF is expressed in skeletal muscle satellite cells and inhibits myogenic differentiation // J. Neurosci. 2006. Vol. 26. N 21. P. 5739-5749.
51. Noble E.E., Billington C.J., Kotz C.M, Wang C. The lighter side of BDNF // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011. Vol. 300. N 5. P. 1053-1069.
52. Wang C., Bomberg E., Billington C., Levine A., Kotz, C.M. Brain-derived neurotrophic factor in the hypothalamic para-ventricular nucleus increases energy expenditure by elevating metabolic rate // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 293. N 3. P. 992-1002.
53. Cassiman D., Denef C., Desmet V.J., Roskams T. Human and rat hepatic stellate cells express neurotrophins and neurotrophin receptors // Hepatology. 2001. Vol. 33. N 1. P. 148-158.
54. Blurton-Jones M., Tuszynski M.H. Estradiol-induced modulation of estrogen receptor-beta and GABA within the adult neocortex: a potential transsynaptic mechanism for estrogen modulation of BDNF // J. Comp. Neurol. 2006. Vol. 499. N 4. P.603-612.
55. Singh M., Su C. Progesterone, brain-derived neuro-trophic factor and neuroprotection // J. Neurosci. 2013. Vol. 239. P. 84-91.
56. Espinet C., Gonzalo H., Fleitas C., MenalM.J., Egea J. Oxidative stress and neurodegenerative diseases: a neurotrophic approach // Curr. Drug. Targets. 2015. Vol. 16. N 1. P. 20-30.
57. Puglielli L. Aging of the brain, neurotrophin signaling, and Alzheimer's disease: is IGF1-R the common culprit? // Neurobiol. Aging. 2008. Vol. 29. N 6. P. 795-811.
58. Morley J.E., Farr S.A. The role of amyloid-beta in the regulation of memory // Biochem. Pharmacol. 2014. Vol. 88. N 4. P. 479-485.
59. Stefanova N.A., Kolosova N.G. Evolution of Alzheimer's disease pathogenesis conception // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2016. Vol. 71. N 1. P. 4-10.
60. Zhang J., Sokal I., Peskind E.R., Quinn J.F., Jankovic J., Kenney C., Chung K.A., Millard S.P., Nutt J.G., Montine T.J. CSF multianalyte profile distinguishes Alzheimer and Parkinson diseases // Am. J. Clin. Pathol. 2008. Vol. 129. N 4. P. 526-529.
61. Teixeira A.L., Barbosa I.G., Diniz B.S., Kummer A. Circulating levels of brain-derived neurotrophic factor: correlation with mood, cognition and motor function // Biomark. Med. 2010. Vol. 4. N 6. P. 871-887.
62. Rohe M., Synowitz M., Glass R., Paul S.M., Nykjaer A., Willnow T.E. Brain-derived neurotrophic factor reduces amy-loidogenic processing through control of SORLA gene expression // J. Neurosci. 2009. Vol. 29. N 49. P. 15472-15478.
63. Sotthibundhu A., Sykes A.M., Fox B., Underwood C.K., Thangnipon W., Coulson E.J. Beta-amyloid(1-42) induces neuronal death through the p75 neurotrophin receptor // J. Neurosci. 2008. Vol. 28. N 15. P. 3941-3946.
64. Perini G., Della-Bianca V., Politi V., Della Valle G., Dal-Pra I., Rossi F., Armato U. Role of p75 neurotrophin receptor in the neurotoxicity by -amyloid peptides and synergistic effect of inflammatory cytokines // J. Exp. Med. 2002. Vol. 195. N 7. P. 907-918.
65. Jakob-Roetne R., Jacobsen H. Alzheimer's disease: from pathology to therapeutic approaches // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2009. Vol. 48. N 17. P. 3030-3059.
66. Niewiadomska G., Baksalerska-Pazera M., Riedel G. Cytoskeletal transport in the aging brain: focus on the cholinergic system // Rev. Neurosci. 2006. Vol. 17. N 6. P 581-618.
67. Contestabile A. The history of the cholinergic hypothesis // Behav. Brain Res. 2011. Vol. 221. N 2. P. 334-340.
68. Burbach G.J., Hellweg R., Haas C.A., Del Turco D., Deicke U., Abramowski D., Jucker M., Staufenbiel M., Deller T. Induction of brain-derived neurotrophic factor in plaque-associated glial cells of aged APP23 transgenic mice // J. Neurosci. 2004. Vol. 24. N 10. P. 2421-2430.
69. Kimura N., Takahashi M., Tashiro T., Terao K. Amyloid beta up-regulates brain-derived neurotrophic factor production from astrocytes: rescue from amyloid beta-related neuritic degeneration // J. Neurosci. Res. 2006. Vol. 84. N 4. P. 782-789.
70. Fahn S. Description of Parkinson's disease as a clinical syndrome // Ann. N. Y Acad. Sci. 2003. Vol. 991. P. 1-14.
71. Rodrigues T.M., Jerónimo-Santos A., Outeiro T.F., Sebastiao A.M., Diógenes M.J. Challenges and promises in the development of neurotrophic factor-based therapies for Parkinson's disease // Drugs Aging. 2014. Vol. 31. N 4. P. 239-261.
72. Chen L.W., Yung K.K.L., Chan Y.S, Shum D.K.Y., Bolam J.P. The proNGF-p75NTR-sortilin signalling complex as new target for the therapeutic treatment of Parkinson's disease // CNS Neurol. Disord. Drug. Targets. 2008. Vol. 7. N 6. P. 512-523.
73. Howells D.W., Porritt M.J., Wong J.Y, Batchelor P.E., Kalnins R., Hughes A.J., Donnan G.A. Reduced BDNF mRNA expression in the Parkinson's disease substantia nigra // Exp. Neurol. 2000. Vol. 166. N 1. P. 127-135.
74. Allen S.J., Watson J.J., Shoemark D.K., Barua N.U., Patel N.K. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration // Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 138. N 2. P. 155-175.
75. Scalzo P., Kmmer A., Bretas T.L., Cardoso F., Teixeira A.L. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor correlate with motor impairment in Parkinson's disease // J. Neurol. 2010. Vol. 257. N 4. P. 540-545.
76. Salehi Z., Mashayekhi F. Brain-derived neurotrophic factor concentrations in the cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease // J. Clin. Neurosci. 2009. Vol. 16. N 1. P. 90-93.
77. Gauthier L.R., Charrin B.C., Borrell-Pages M., Dompierre J.P., Rangone H., Cordeli res F.P., Mey J.D., MacDonald M.E., Lefimann V., Humbert S., Saudou F. Huntingtin controls neurotrophic support and survival of neurons by enhancing BDNF vesicular transport along microtubules // Cell. 2004. Vol. 118. N 1. P. 127-138.
78. Ginés S., Bosch M., Marco S., Gavalda N., Díaz-Hernández, M., Lucas J.J., Canals J.M., Alberch J. Reduced expression of the TrkB receptor in Huntington's disease mouse models and in human brain // Eur. J. Neurosci. 2006. Vol. 23. N 3. P. 649-658.
79. Zuccato C., Marullo M., Conforti P., MacDonald M.E., Tartari M., Cattaneo E. Systematic assessment of BDNF and its receptor levels in human cortices affected by Hunting-ton's disease // Brain Pathol. 2008. Vol. 18. N 2. P. 225-238.
80. Zuccato C., Cattaneo E. Huntington's Disease // Neurotrophic factors / Eds. G.R. Lewin and B.D. Carter. Berlin: Springer, 2014. P. 357-409.
81. Hernandez-Chan N.G., Bannon M.J., Orozco-Bar-rios C.E., et al. Neurotensin-polyplex-mediated brain-derived neurotrophic factor gene delivery into nigral dopamine neurons prevents nigrostriatal degeneration in a rat model of early Parkinson's disease // J. Biomed. Sci. 2015. Vol. 22. N 59. P. 1-14.
82. Razgado-Hernandez L.F., Espadas-Alvarez A.J., Reyna-Velazquez P., Sierra-Sanchez, A., Anaya-Martinez V., Jimenez-Estrada I., Bannon M.J., Martinez-Fong D., Aceves-Ruiz J. The Transfection of BDNF to dopamine neurons potentiates the effect of dopamine D3 receptor agonist recovering the striatal innervation, dendritic spines and motor behavior in an aged rat model of Parkinson's disease // PLOS One. 2015. Vol. 10. N 2. P. 1-25.
83. Guillin O., Diaz, J., Carroll P., Griffon N., Schwartz J.-C., Sokoloff P. BDNF controls dopamine D3 receptor expression and triggers behavioural sensitization // Nature. 2001. Vol. 411. N 6833. P. 86-89.
84. Liang J, Zheng X., Chen J, Li Y., Xing X., Bai Y., Li Y. Roles of BDNF, dopamine D3 receptors, and their interac-
tions in the expression of morphine-induced context-specific locomotor sensitization // Eur. Neuropsychopharmacol. 2011. Vol. 21. N 11. P. 825-834.
85. Rangasamy S.B., Soderstrom K., Bakay R.A., Kor-dower J.H. Neurotrophic factor therapy for Parkinson's disease // Recent advances in Parkinson's disease translational and clinical research / Eds. A. Bjorklund and M.A. Cenci. Oxford: Elsevier, 2010. P. 237-264.
86. Sampath D., Perez-Polo R. Regulation of antioxi-dant enzyme expression by NGF // Neurochem. Res. 1997. Vol. 22. N 4. P. 351-362.
87. Satoh T., Yamagata T., Ishikawa Y., Yamada M., Uchiyama Y., Hatanaka H. Regulation of reactive oxygen species by nerve growth factor but not Bcl-2 as a novel mecha-
nism of protection of PC12 cells from superoxide anion-in-duced death // J. Biochem. 1999. Vol. 125. N 5. P. 952-959.
88. Stefanova N.A., Maksimova K.Y., Kiseleva E., Rud-nitskaya E.A., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Melatonin attenuates impairments of structural hippocampal neuroplasti-city in OXYS rats during active progression of Alzheimer's disease-like pathology // J. Pineal Res. 2015. Vol. 59. N 2. P. 163-177.
89. Rudnitskaya E.A., Maksimova K.Y., Muraleva N.A., Logvinov S.V., Yanshole L.V., Kolosova N.G., Stefanova N.A. Beneficial effects of melatonin in a rat model of sporadic Alzheimer's disease // Biogerontology. 2015. Vol. 16. N 3. P. 303-316.
Поступила в редакцию 15.09.2016 Принята в печать 15.09.2016
PHYSIOLOGY
BRAIN NEUROTROPHIC SUPPLEMENTATION IN ONTHOGENESIS AND DURING DEVELOPMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
E.A. Rudnitskaya1, N.G. Kolosova1'2, N.A. Stefanova1*
1 Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Lavrentyeva pr. 10, Novosibirsk, 630090, Russia;
2 Novosibirsk State University, Pirogova ul. 2, Novosibirsk, 630090, Russia; *e-mail: [email protected]
Neurotrophic factors play a key role in ontogenetic changes of the nervous system functioning. In six decades of active studying of neurotrophic structure and function the most well characterized neurotrophic factors among other neurotrophins are nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Complex coordination of synthesis, transport, secretion and interaction of proneurotrophins and mature neurotrophins as well as its receptors — tyrosine kinase Trk receptors and p75NTR receptor — leads to a wide range of its biological activities. In embryogenesis, neurotrophic factors are involved in the formation of the nervous system regulating the division, differentiation, survival, growth and migration of neurons and neurites as well as the apoptosis. In the mature brain neurotrophins are involved in maintaining the functional state of neurons and glial cells and regulation of synaptic plasticity. Therefore, development of processes associated with advanced age and neurodegenerative diseases is closely related to impairments of neurotrophic supplementation of the brain. Such impairments may be caused by disturbances in neurotrophic metabolism as well as modification of its availability due to changes in neuronal microenvironment. Restoring of the balance of neurotrophic factors is considered as a promising approach to the treatment of neurodegenerative disorders.
Keywords: neurotrophic factors, brain, neurodegenerative diseases, aging, ontogenesis, review.
Сведения об авторах
Рудницкая Екатерина Александровна — аспирант сектора молекулярных механизмов старения ИЦиГ СО РАН. Тел.: 8-383-363-49-80; e-mail: [email protected]
Колосова Наталия Гориславовна — докт. биол. наук, проф., зав. сектором молекулярных механизмов старения ИЦиГ СО РАН. Тел.: 8-383-363-49-80; e-mail: [email protected]
Стефанова Наталья Анатольевна — докт. биол. наук, ст. науч. сотр. сектора молекулярных механизмов старения ИЦиГ СО РАН. Тел.: 8-383-363-49-80; e-mail: stefanovan@ bionet.nsc.ru
