CC BY
25УДК 159.9:61
НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ НЕЙРОНАЛЬНЫХ ЦЕРОИДНЫХ ЛИПОФУСЦИНОЗАХ
А.Г. Малое
Пермский государственный национальный исследовательский университет
Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ) - группа наследственных нейрометаболических заболеваний, выделенная из группы «амавротической семейной идиотии» в 1969 г. Морфологическим маркером НЦЛ является накопление липофусцина в головном мозге и других тканях. НЦЛ являются наиболее распространенной группой нейродегенеративных заболеваний детского возраста и одной из основных причин детской деменции в мире. Основными клиническими признаками НЦЛ являются снижение зрения, прогрессирующие нарушения интеллектуального и двигательного развития, а также эпилептические припадки. Нейропсихологические расстройства при НЦЛ представлены снижением когнитивных способностей, прежде всего речи, а также эмоционально-поведенческими проблемами, включающими тревогу, депрессивное настроение, вспышки агрессивного поведения и психотические проявления. Ранняя клиническая диагностика НЦЛ с последующим молекулярно-генетическим подтверждением стала особенно актуальной в последние годы в связи с появлением специфической терапии для некоторых форм НЦЛ.
Ключевые слова: нейрометаболические заболевания, нейрональные цероидные липофусцинозы, нейропсихологические расстройства.
Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ) - группа наследственных болезней обмена с поражением нервной системы (нейрометаболических заболеваний), относящаяся к лизо-сомным болезням накопления. Морфологическим маркером НЦЛ является накопление патологического аутофлюоресцент-ного материала (липофусцина) в головном мозге и других тканях. Хотя НЦЛ мало известны в нашей стране, они являются
© Малов А.Г., 2022 209
наиболее распространенной группой нейродегенеративных заболеваний детского возраста и одной из основных причин детской деменции во всем мире. Суммарная частота встречаемости всех форм НЦЛ составляет 1:25 000 [1]. Ранняя клиническая диагностика НЦЛ с последующим молекулярно-генетическим подтверждением стала особенно актуальной в последние годы в связи с появлением специфической терапии для некоторых форм НЦЛ [1].
В самостоятельную нозологическую форму НЦЛ были выделены из группы «амавротической семейной идиотии» (АСИ) в 1969 г. В группу АСИ еще в 1896 г. Bernard Sachs предложил объединить заболевания, характеризующиеся ранним дебютом, прогрессирующей утратой зрения (греч. аmauros - «темный, слепой»), психомоторных навыков и ранним неблагоприятным исходом. Наиболее известным представителем этой группы является амавротическая идиотия Тея-Сакса (современное название - ОМ2-ганглиозидоз), названое в честь английского офтальмолога Waren Tay и американского невролога Bernard Sachs. W. Tay в 1881 г. впервые описал красное пятно (так называемую «вишневую косточку») на сетчатке глаза больных детей, а B. Sachs в 1887 г. дал более полное описание болезни, и отметил, что она чаще встречается у евреев-ашкенази из Восточной Европы.
Основными клиническими признаками НЦЛ являются снижение зрения, прогрессирующие нарушения интеллектуального и двигательного развития, а также эпилептические припадки, резистентные к антиконвульсантам, с которых чаще всего и дебютирует болезнь. Однако возраст дебюта, выраженность тех или иных синдромов и скорость прогрессирования существенно различается при разных типах НЦЛ. Всего выделяют 10 типов НЦЛ, но наиболее распространенные и хорошо изученные -НЦЛ 1, 2 и 3 типов, имеющие аутосомно-рецессивный тип наследования [2]. НЦЛ 1 типа (болезнь Сантавуори-Халтиа) обусловлен мутациями в гене CLN1 и чаще представлен младенческой формой. НЦЛ 2 типа (болезнь Янского-Бильшовского) связан с мутациями в гене CLN2 и является основным представителем поздней младенческой формы с дебютом в возрасте 2-4 лет. НЦЛ 3 типа (болезнь Шпильмейера-
Вогта-Шъегрена-Баттена) возникает вследствие мутаций в гене CLN3 и проявляется классической юношеской («ювенильной») формой с дебютом в возрасте 4-9 лет.
Нейропсихологические расстройства при НЦЛ представлены снижением когнитивных способностей вследствие нарушения высших корковых функций, прежде всего речи, а также эмоционально-поведенческими проблемами. Наличие когнитивных нарушений являются отличительной чертой НЦЛ. У детей младшего возраста потеря «школьных навыков» происходит быстро, в то время как относительно медленный темп развития заболевания, наблюдаемый у «ювенильных» пациентов, позволяет им посещать общеобразовательную школу, продолжая изучать новые факты и получать навыки даже в подростковом возрасте.
Когнитивное снижение при НЦЛ происходит в два этапа. В начале заболевания траектория развития детей замедляется, они усваивают новые знания медленнее, чем их сверстники, развивается задержка психоречевого развития, но часто показатели в течение некоторого времени остаются на нижней границе нормы. Пациенты выходят на плато, а затем начинают терять когнитивные способности, приобретенные в первые месяцы и/или годы жизни, и развивается детская деменция. Нередко только в это время дети попадают к специалистам. Однако при НЦЛ 2 задержка приобретения когнитивных навыков наблюдается на очень ранней стадии, характерен неравномерный профиль их развития, причем задержки более очевидны в области экспрессивной речи по сравнению с моторными навыками, что имеет большое значение для ранней диагностики. Так Nickel et al. [3] сообщили, что родители почти половины пациентов с НЦЛ 2 рано обращаются с жалобами на задержку овладения языком их детьми. Задержка развития речи у детей с НЦЛ 2, по-видимому, не связана с каким-либо конкретным генотипом CLN2.
Различные клинические проблемы связаны со снижением когнитивных функций при НЦЛ 3, который можно рассматривать как «амавротическую идиотию» с хроническим течением. Скорость прогрессирования заболевания, как правило, низкая, и дети могут посещать школу при наличии зрительных, интеллектуальных и поведенческих проблем. На сегодняшний день нет доказательств неравномерного профиля развития в раннем воз-211
расте и до появления нарушений зрения. Показатели нейропси-хологической функции при НЦЛ 3 отличаются от показателей типично развивающихся сверстников, отражая неспособность достичь ожидаемых достижений, но заметное снижение когнитивных способностей происходит только в середине подросткового возраста, примерно в то же время, что и быстрое неврологическое ухудшение [4].
Adams H.R. et al. [5] подробно изучили нейропсихологические функции у 18 детей с НЦЛ 3 в динамике с интервалом в один год. Выявлены значительные и прогрессирующие нарушения в тестах на слуховое внимание, мнестическую и повторную речь, беглость речи и оценку вербальных интеллектуальных способностей. Выраженность нейропсихологических нарушений достоверно коррелировала с длительностью заболевания, расстройством двигательных функций, оцениваемой по клинико-неврологической рейтинговой шкале, и наличием судорожных припадков. Достоверной разницы между мужчинами и женщинами в выполнении нейропсихологических тестов не было.
Прогрессирующее вовлечение корковых нейронов приводит к апраксии с прогрессирующей утратой двигательного планирования и инициативы, а затем и двигательных навыков, представляющих собой «когнитивную основу» двигательной функции. Сочетание апраксии с мозжечковой атаксией, пирамидными спастическими парезами и экстрапирамидными расстройствами приводит к потере самостоятельной ходьбы с последующей утратой всех произвольных движений и контроля позы. Дети становятся «прикованными к инвалидному креслу», а затем и «к постели» с НЦЛ 1 в возрасте 3-5 лет, с НЦЛ2 - в 612 лет (в зависимости от тяжести формы), а с НЦЛ 3 типа - к середине второго десятилетия жизни.
Эмоционально-поведенческие нарушения в начале заболевания характерны для НЦЛ 3 и, иногда, для атипичного течения НЦЛ 2, первые симптомы которых проявляются у детей школьного возраста. НЦЛ 3 является наиболее распространенным NCL в Северной Европе и США. Заболевание начинается в подростковом возрасте (школьный возраст) с нарушений зрения и поведенческих проблем, за которыми следует снижение когнитивных функций. Возникновение проблем с поведением ранее,
чем когнитивных, особенно характерно для мальчиков [6]. Позднее возникают двигательные нарушения и эпилепсия.
Эмоционально-поведенческие проблемы включают тревогу, депрессивное настроение, вспышки агрессивного поведения и психотические проявления. В некоторых случаях заболевание манифестирует со зрительных и слуховых галлюцинаций с развитием параноидального делирия. Эти симптомы, как правило, остаются стабильными или даже ухудшаются в первые годы после начала заболевания, но становятся менее выраженными по мере прогрессирования заболевания и утраты когнитивных способностей. Они представляют серьезную проблему для тех пациентов (а также их семей и лиц, осуществляющих уход), у которых ожидается медленное течение заболевания и более длительная выживаемость [6], и, по-видимому, они также не связаны с определенным генотипом [7].
Эволюция симптоматики при НЦЛ 3 происходит гораздо медленнее, чем при других формах, и смерть может наступить на четвертом или даже шестом десятилетии жизни, если поражение сердца не приводит к преждевременной смерти. У женщин заболевание протекает более тяжело [8].
Как уже говорилось в начале, ранняя клиническая, в том числе нейропсихологическая, диагностика НЦЛ важна в связи с тем, что генозаместительная или ферментозаместительная терапия становится доступной для некоторых форм НЦЛ [1]. С 2017 г. для лечения НЦЛ 2 доступен рекомбинантный лизосомальный фермент церлипоназа альфа, заменяющий неэффективный генный продукт. Фермент вводят непосредственно в головной мозг через внутрижелудочковый катетер каждые 2 недели. Безопасность этого подхода показана группой экспертов [9]. Эффективность лечения доказана тем, что прогрессирование заболевания замедляется в течение 4-летнего периода по сравнению с контрольной группой, ранее не получавшей лечения [10].
Таким образом, знание особенностей нейропсихологических расстройств при нейрональных цероидных липофусцинозах, которые являются одной из основных причин детской деменции в мире, дает возможность рано заподозрить это заболевание, провести молекулярно-генетическое подтверждение и назначить адекватную патогенетическую терапию. 213
Библиографический список
1. Simonati A., Williams R.E. Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: The Multifaceted Approach to the Clinical Issues, an Overview // Frontiers in Neurology. Vol. 13. URL: https://www.frontiersin.org/ articles/10.3389/fneur.2022.811686/full (accessed: 16.05.2022). DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2022.811686
2. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболи-ческие заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Литтерра, 2019. 368 с.
3. Nickel M., Simonati A., Jacoby D., Lezius S. et al. Disease characteristics and progression in patients with late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2) disease: an observational cohort study // The Lancet Child & Adolescent Health. 2018. Vol. 2, iss. 8. P. 582590. DOI: https://doi.org/10.1016/s2352-4642(18)30179-2
4. Adams H.R., Mink J. W. Neurobehavioral features and natural history of juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (Batten disease) // Journal of Child Neurology. 2013. Vol. 28, iss. 9. P. 1128-1136. DOI: https://doi.org/10.1177/0883073813494813
5. Adams H.R., Kwon J., Marshall F.J., Blieck E.A. de, Pearce D.A., Mink J. W. Neuropsychological symptoms of juvenile-onset batten disease: experiences from 2 studies // Journal of Child Neurology. 2007. Vol. 22, iss. 5. P. 621-627. DOI: https://doi.org/
10.1177/0883073807302603
6. Ostergaard J.R. Juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (Batten disease): current insights // Degenerative Neurological and Neuromuscu-lar Disease. 2016. Vol. 6. P. 73-83. DOI: https://doi.org/ 10.2147/dnnd.s111967
7. Adams H.R., Beck C.A., Levy E., Jordan R. et al. Genotype does not predict severity of behavioural phenotype in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (Batten disease) // Developmental Medicine & Child Neurology. 2010. Vol. 52, iss. 7. P. 637-643. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2010.03628.x
8. Cialone J., Adams H.R., Augustine E.F., Marshall F.J. et al. Females experience a more severe disease course in Batten disease // Journal of Inherited Metabolic Disease. 2012. Vol. 35, iss. 3. P. 549-555. DOI: https://doi.org/10.1007/s10545-011-9421-6
9. Schwering C., Kammler G., Wibbeler E., Christner M. et al. Development of the «Hamburg best practice guidelines for ICV-enzyme replacement therapy (ERT) in CLN2 disease» based on 6 years treatment experience in 48 patients // Journal of Child Neurology. 2021. Vol. 36, iss. 8. P. 635-641. DOI: https://doi.org/10.1177/0883073821989154
10. Kohlschutter A., Schulz A., Bartsch U., Storch S. Current and emerging treatment strategies for neuronal ceroid lipofuscinosis // CNS Drugs. 2019. Vol. 33, iss. 4. P. 315-325. DOI: https://doi.org/10.1007/s40263-019-00620-8
NEUROPSYCHOLOGICAL DISORDERS IN NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS
A.G. Malov
Perm State University
Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) is a group of hereditary neu-rometabolic diseases isolated from the group of «amaurotic familial idiocy» in 1969. The morphological marker of NCL is the accumulation of lipofuscin in the brain and other tissues. NCLs are the most common group of childhood neurodegenerative diseases and one of the main causes of childhood dementia in the world. The most common clinical signs of NCL are decreased vision, progressive impairment of intellectual and motor development and epileptic seizures. Neuropsychological disorders in NCL are characterized by a decrease in cognitive abilities, primarily speech, as well as emotional and behavioral problems, including anxiety, depressive mood, outbursts of aggressive behavior and psychotic manifestations. Early clinical diagnosis of NCL with subsequent molecular genetic confirmation has become especially relevant in recent years due to the emergence of specific therapy for some forms of NCL.
Keywords: neurometabolic diseases, neuronal ceroid lipofuscinosis, neu-ropsychological disorders.
