CC BY
33
УДК: 616.831-001-085
НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ ГОАОВНОГО МОЗГА
Д.М.САБИРОВ, М.Б.КРАСНЕНКОВА
Neuro-protection at the traumatic brain damage
D.M.SABIROV, M.B.KRASNENKOVA
Ташкентский институт усовершенствования врачей
Обзор посвящен вопросам ишемического повреждения клеток мозга, феномену пенумбры и поиску нейропротектив-ных подходов, направленных на ограничение или уменьшение степени повреждения при травмах и инсульте. Оценены результаты использования лекарственных препаратов с предполагаемой нейропротективной активностью и известным симптоматическим действием. Эти препараты повышают также эффективность ранней реабилитации пациентов с тяжелым травматическим повреждением головного мозга.
The review is dedicated to the issues of ischemic damages of the brain cellulars, penumbra phenomenon and to the searching of neuro-protective methods directed to the limitation or decreasing the damage level in stroke. The results of using medicines with assumed neuro-protective activity and well-known symptomatic action were estimated. These medicines also increase the efficiency of the early recovering the patients with hard traumatic brain damages.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма, инсульт, нейропротекния, феномен пенумбры
Обзор литературы
Целесообразность нейропротективной терапии остается предметом острых дискуссий, т.к. нейропротекния является весьма перспективным направлением современной мединине [2,6,10,32,42-44]. В нашей стране врач ежедневно сталкивается с упоминаниями десятков «нейропротективных» препаратов, многие из которых оказывают некоторое благоприятное действие в эксперименте (например, уменьшают вазоспазм, инфлюкс каль-ния в нейронах, образование свободных радикалов, обладают нейромодуляторным, нейротрофическим, антиоксидантным, противовоспалительным действием, угнетают апоптоз и т.п.), но не способны проявить достоверный, убедительный, клинически значимый эффект в клинических исследованиях. Поэтому в научной медининской литературе в развитых странах мира к ней-ропротекнии подходят более осторожно [4,31,37,41]. Вопросам нейропротекнии посвящено огромное количество исследований, однако в практических рекоменданиях по профилактике и лечению нереброваскулярных и неврологических заболеваний сегодня оговаривается разве что перспективность дальнейшего поиска потенниальных нейропротекторов [5,41,42,44].
В настоящее время не существует проверенных фармакологических методов лечения нежелательных последствий черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [2,5,8,41,44]. Несколько десятков суб-станний продемонстрировали нейропротективный эффект в экспериментальных исследованиях, но ни одна из них не подтвердила свою эффективность и безопасность в клинических рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Активность поиска и изучения потенниальных нейропротекторов возрастает с каждым годом, а практическая мединина с нетерпением ждет результатов этой работы, остро реагируя на упоминания о каждом препарате или методе лечения, дающем хотя бы призрачную надежду на реальный нейропротективный эффект.
Говоря о нейропротекнии, в первую очередь следует подразумевать предупреждение и уменьшение степени повреждения нейронов, имеющие четкое доказательное обоснование, то есть подтвержденные в экспериментальных и рандомизированных клинических исследованиях [5, 8,12,44].
С тех пор, как был открыт феномен «ишемической полутени» (пенумбры) и сформулировано понятие о «терапевтическом окне», поиски препаратов и методик, способных защитить поврежденные, но еще не погибшие от ишемии нейроны в пределах пенумбры, не прекращаются. Только в последние 6 лет по-
явилось около 1000 новых публиканий, посвященных экспериментальным исследованиям в этой области, и свыше 400 клинических работ на эту же тему [17].
Механизмы повреждения клеток при травме головного мозга включают следующие этапы: эксайтотоксичность, оксидативный стресс, выработка свободных радикалов, апоптоз и воспаление. Эти нарушения возникают в результате разных типов первичного поражения и приводят к разнообразным видам повреждения клеток, что обусловливает широкий диапазон пронессов повреждения. Тяжелая травма головы вызывает первичное повреждение мембраны нервных клеток, структуры белого вещества и сосудистого русла, а также запуск механизмов вторичного повреждения: метаболический стресс и ионные нарушения. В результате к гибели нейронов приводит нелый комплекс биохимических и молекулярных изменений.
Считают, что при инсультах травматического происхождения подобные механизмы участвуют в развитии структурных и функ-ниональных отклонений, ассониированных с неребральной ишемией при ЧМТ. Степень повреждения, а также временной профиль при этих событиях важны для выяснения роли этих пронессов в смерти клеток и их повреждении. В обоих случаях тяжесть повреждения и наличие вторичных механизмов повреждения оказывают влияние на силу этих патологических событий.
Эксайтотоксичность, митохондриальное повреждение, воспаление и апоптоз часто рассматриваются в качестве возможных мишеней терапевтического вмешательства. Значительный прогресс наблюдается в связи с развитием новых фармакологических средств, в том числе антагонистов глутаматных ренепто-ров, блокаторов кальниевых каналов, а также противовоспалительных и антиапоптических средств для лечения подобного рода нарушений [46,47].
Несмотря на понимание этих пронессов и появление новых фармакологических средств, успехи клинических исследований по терапии ЧМТ пока невелики [46]. Неудачи объясняются многими причинами. Это и определение времени «терапевтического окна», и выбор необходимой дозировки препарата и правильной «мишени» для терапии, и упущения в дизайне клинических исследований [2,10,41]. Исследования, посвященные этой теме, начаты недавно, и в будущем полученные результаты могут помочь в создании новых методов лечения ЧМТ. Лучшее понимание патофизиологических пронессов, лежащих в основе про-
грессируюшего повреждения ткани мозга, может помочь в разработке специфической стратегии неИропротекции.
Учитывая, насколько сложным с точки зрения патофизиологии является процесс гибели клеток, включаюшиИ самые разные биохимические механизмы, есть основания полагать, что воздействие на эти механизмы может дополнительно повлиять на выживаемость неИронов. Кроме того, предупреждение вторичных повреждении неИронов после успешной реперфузии представляет собоИ важную задачу, поскольку восстановление кровотока в ишемизированноИ мозговоИ ткани с пораженным мик-роциркуляторным руслом само по себе способно усугубить состояние пациента.
НеИропротекцию условно можно разделить на первичную и вторичную. Цель первичноИ неИропротекции - прерывание быстрых реакциИ глутамат-кальциевого каскада. Этот вид терапии начинают применять с первых минут повреждения и продолжают на протяжении первых трех суток. Вторичная неИропротек-ция направлена на прерывание отсроченных механизмов гибели неИронов — избыточного синтеза активных форм кислорода, оксидативного стресса, дисбаланса цитокинов, трофическоИ дисфункции и, как следствие, предупреждение распространения некроза и апоптоза.
Ученые считают, что наибольшиИ интерес для изучения в этом направлении представляют такие группы препаратов, как антагонисты глутамата, антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов, хелаторы кальция и некоторые другие.
Основными группами неИропротективных препаратов сегодня являются :
- блокаторы кальциевых каналов;
- антагонисты ЫМОА- и АМРА- рецепторов;
- ингибиторы освобождения глутамата;
- агонисты САВА рецепторов;
- агонисты аденозиновых рецепторов;
- мембран-стабилизируюшие препараты;
- неИротрофические (ростковые) факторы;
- ингибиторы оксида азота;
- антиоксиданты;
- противовоспалительные препараты.
Однако из огромного количества препаратов и методов лечения, позиционировавшихся как неИропротекторные, только единицы достоверно зарекомендовали себя с положительноИ стороны в крупных контролируемых исследованиях. Абсолютное большинство таких средств в международных клинических испытаниях ни при инсульте, ни при травмах головного мозга, ни при других заболеваниях, чреватых повреждением неИронов, не показали убедительных результатов. Более тысячи молекул проявили определенные неИропротективные своИства в экспериментальных работах, посвяшенных лечению острого инсульта, но практически все они в клинических исследованиях оказались неэффективными [8-14].
Более подробно остановимся на каждоИ группе лекарственных средств.
Одним из центральных механизмов в ишемическом каскаде является избыточныИ приток кальция в неИроны, что ведет к деградации цитоскелета и белковых молекул внеклеточного мат-рикса [1]. Увеличение притока кальция в клетки обусловлено активациеИ глутаматных рецепторов при ишемии мозга. Различают ионотропные глутаматные рецепторы, связанные с мембранными ионными каналами, и метаботропные рецепторы, связанные с С-белками и модулируюшие активность вторичных мес-сенджеров [2]. К ионотропным глутаматным рецепторам относят Ы-метил-О-аспартат (ЫМОД-рецепторы), альфа-амино-3-гид-рокси-5-метил-4-изоксазолпропионат (АМРА-рецепторы) и каи-натные рецепторы. Установлено, что блокада ЫМОА-рецепто-ров оказывает выраженное неИропротективное деИствие [3].
Определенные перспективы повышения качества неИропро-
текции связаны с использованием препаратов, активных в пределах ЫМОА-рецепторного комплекса. Уникальным своИством ЫМОА-рецепторов является вольтазависимыИ магниевыИ (Mg2+) блок рецепторных каналов. При нормальном потенциале покоя ЫМОА-канал блокирован ионами Mg2+. Активация канала происходит только в том случае, когда мембрана клетки частично деполяризована активациеИ других не-ЫМОА-рецепторов воз-буждаюшими аминокислотами (аспартат, глутамат), при этом из ЫМОА-рецепторного канала удаляется Mg2+. Активация ЫМОА-рецепторного канала ведет к стоИким изменениям неИрональ-ноИ возбудимости с повреждением тормозяших ноцицепцию неИронов.
Антагонисты ЫМОА-рецепторов уменьшают поток ионов Са2+ в клетку через антагонистзависимые кальциевые каналы. Различают неконкурентные и конкурентные антагонисты ЫМОА-ре-цепторов. К первым относят фенциклидин, кетамин, декстроме-торфан, декстрофан, церестат, ремацемид, магниИ, связываюшие фенциклидин-распознаюшиИ саИт на ЫМОА-ассоциированных каналах [4]. Конкурентные антагонисты ЫМОА-рецепторов блокируют глутаматраспознаюшиИ ЫМОА-рецепторныИ саИт. К ним относят селфотел [5].
Среди антагонистов ЫМОА-рецепторов своеИ безопасностью и длительноИ историеИ клинического применения выделяется сульфат магния. В последнее время обнаружен ряд уникальных своИств этого препарата. Ионы Mg2+ участвуют во многих обменных процессах в центральноИ нервноИ системе (ЦНС). Например, в синтезе всех неИропептидов в головном мозге [7]. МагниИ входит в состав металлопротеинов, ферментов, в том числе глутатионсинтетазы, преврашаюшеИ глутамат в глутамин
[8]. Кроме того, выявлено антидегенеративное деИствие вальп-роата магния на культуру церебральных неИронов. МагниИ расценивают как ион с неИроседативными своИствами вследствие его способности блокировать проведение нервного импульса
[9]. Установлено, что ионы Mg2+ блокируют ЫМОА-ассоцииро-ванные каналы потенциалзависимым способом [1].
В клиническоИ практике сульфат магния издавна применяли для снижения повышенного артериального давления и при внут-ричерепноИ гипертензии [10]. Но в последние годы о нем сложилось представление как о якобы «устаревшем» средстве. Это противоречит результатам некоторых исследованиИ и заставляет продолжить изучение эффективности препарата в клиническоИ практике. В экспериментах было выявлено значительное уменьшение зоны ишемии при использовании сульфата магния; у больных с ишемическим инсультом применение этого препарата в первые часы заболевания улучшало клиническиИ исход [6]. В эксперименте на крысах показан неИропротекторныИ эффект магния сульфата: его введение в течение 2 или 6 часов от эмболиза-ции правоИ среднемозговоИ артерии уменьшало объем мозгового инфаркта, а при введении в течение 2 часов - улучшало выживаемость животных. По данным [7], препараты магния показали свою безопасность и эффективность (снижение 30-днев-ноИ летальности на 10% и раннеИ летальности на 5,7%) при ишемическом инсульте.
В последнее время возрос интерес к кетамину в неИрохирур-гическоИ практике. Перспективность его использования для лечения больных с тяжелоИ ЧMT и геморрагическим инсультом, сопровождаюшимися коматозным состоянием, определяется не только способностью блокировать эффекты глутамата, но и в субнаркотических дозах стимулировать ретикулярную формацию головного мозга.
Так как кетамин является неконкурентным ЫМОА антагонистом, он предотврашает церебральные нарушения после гипоксии-ишемии [1,2]. Кетамин в субанестетических дозах оказывает неконкурентное блокируюшее деИствие на ЫМОА-рецепторы на различных уровнях ЦНС, в частности, в спинном мозге, таламу-се, неокортексе, деИствуя подобно ионам Mg2+. Имея положи-
тельный заряд, он входит в открытый ионный канал, блокируя его [3].
Однако эффект его воздействия на церебральную циркуляцию остается спорным. Например, имеются данные, что кетамин не повышает мозговой кровоток (МК), но поддерживает его на постоянном уровне [3,4].
Необходимо понять эффект кетамина на вазодилатацию, индуцированную гиперкапнией, т.к. контроль за рСО2 является важным компонентом в мониторинге МК и внутричерепного давления (ВЧД) у пациентов с низким внутричерепным комплайнсом. Ранее указывалось, что кетамин снижает индуцированную гиперкапнией вазодилатацию у собак, хотя механизм действия до сих пор не ясен. Исследование показало, что кетамин приводит к снижению индуцированной гиперкапнией церебральной вазо-дилатации (ГКИЦВ) у кроликов.
Содержание кетамина в плазме при исследовании in vitro оказывало ингибируюший эффект на образование NO2. Кетамин обладает ингибиторным влиянием на NMDA - индуцированное образование цГМФ, которое модулирует ГКИЦВ и вместе с кета-мином воздействует на СО2 реактивность. Внутривенное введение кетамина в дозе 1-5 мг/кг уменьшает СО2 реактивность у собак [4]. Кроме того, кетамин может ингибировать АТФ - зависимые калиевые каналы, которые могут быть вовлечены в ГКИЦВ [5, 9, 21].
Использование кетамина у больных с грубо нарушенной или дезинтегративной функцией ствола мозга сопровождалось признаками активации и/или синхронизации стволовых структур и активацией диэнцефальной ретикулярной формации [5]. Этот эффект кетамина полезен при терапии коматозных состояний, поскольку стимуляция ретикулярной формации ствола мозга и диэнцефальной области сопровождается активацией нейронов подкорковых центров и коры головного мозга. Что касается ан-тиглутаматного эффекта, то кетамин и его метаболит норкета-мин способны неконкурентно блокировать NMDA-рецепторы коры головного мозга и спинного мозга с высокой степенью аффинности, причем норкетамин в спинном мозге обладал той же антиноцицептивной активностью, что и кетамин [26].
Кетамин способен значительно повышать резистентность нейронов к ишемии/аноксии. В эксперименте у животных наблюдали выживание нейронов и восстановление синаптических ответов после 10-30 мин ишемии или 25-40 мин аноксии при блокаде NMDA-рецепторов кетамином, а также 2APH (2-амино-7-фос-фогептановой кислотой) и APV (2-амино-5-фосфовалериановой кислотой) [20]. Длительное введение субнаркотических доз кетамина оказывало позитивный эффект при постгерпетической невралгии, что подтверждает перспективность этого препарата в лечении неврологических дисфункций [27]. В настояшее время ведется поиск новых блокаторов NMDA-рецепторов, отличаю-шихся большей селективностью действия и, соответственно, лишенных отрицательных (психомиметических) свойств кетамина.
Субстанции с высоким сродством к NMDA рецепторам (например, MK-801) обнаружили в РКИ серьезные психотомимети-ческие и нейротоксические побочные эффекты, поскольку вызывали полную блокаду рецепторов, угнетая их нормальную физиологическую активность. Перспективными препаратами являются средства с низким сродством к NMDA рецепторам (ме-мантин, амантадина сульфат, магния сульфат и др.) [8]. Дополнительным важным механизмом действия мемантина, продемонстрированным в эксперименте, является ингибирование гиперфос-форилирования белка tau и, таким образом, процесса нейроде-генерации [9].
В ряду амантадинов можно выделить две основные подгруппы препаратов: амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат. Терапевтический эффект амантадинов носит комплексный характер и основан на следуюших свойствах: блокирование NMDA-рецепторов глутамата, повышение синтеза дофамина в ниграль-
ных нейронах, усиление высвобождения дофаминовых везикул в синаптическую щель и блокирование обратного захвата дофамина в пресинаптические терминали, мягкое холинолитическое действие.
Амантадин - неконкурирующий антагонист дофаминовых и NMDA-рецепторов, который увеличивает содержание дофамина в полосатом теле, применяется наряду с другими для улучшения когнитивных функций при вегетативном статусе и синдроме «малого сознания». Идея использования данной группы препаратов основана на том, что на фоне коматозного состояния истощаются резервы эндогенного дофамина, что клинически проявляется брадикинезией и низким когнитивным уровнем. Последующее восстановление сознания и двигательной активности зависит от темпа восстановления концентрации дофамина. Аман-тадин стимулирует выработку дофамина и блокирует его обратный захват.
Ингибиторы обратного захвата дофамина до настоящего времени не имеют самостоятельного значения и рассматриваются в основном, как перспективный новый класс препаратов, ряд из которых проходит сейчас клинические испытания.
Активацию NMDA рецепторов вызывают и некоторые другие эксайтотоксичные аминокислоты, в частности глицин, поэтому антагонисты глицина, изучавшиеся в РКИ, пока не подтвердили свою эффективность. В настоящее время РКИ эффективности и безопасности антагонистов AMPA рецепторов продолжаются.
Действие так называемых антагонистов кальция, или блокаторов кальциевых каналов (в частности, хорошо известный нимо-дипин (Нимотоп R) направлено на один из ключевых механизмов клеточной гибели - избыточный вход кальция в клетку. Препараты этой группы блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы, однако не оказывают влияния на кальциевые каналы, управляемые через рецепторы (NMDA, AMPA), поэтому их эффективность ограничена. Кроме того, антагонисты кальция имеют существенные побочные эффекты, в частности вазодепрес-сорный. В связи с этим многочисленные РКИ дали негативные результаты. Эффективность нимодипина продемонстрирована лишь в отношении профилактики вазоспазма при субарахнои-дальном кровоизлиянии.
В некоторых небольших клинических исследованиях получены обнадеживающие результаты, но более масштабные испытания в итоге указывали на отсутствие каких-либо преимуществ препарата. Совсем недавно в научной литературе бурно обсуждались негативные результаты клинических испытаний весьма перспективного нейропротектора NXY-059, который успел продемонстрировать определенный положительный эффект в клинике [2,7,8]. Дело в том, что новый антиоксидант («ловушка» для свободных радикалов) NXY-059, разработанный компанией AstraZeneca, не только в экспериментальных, но и в клинических исследованиях (SAINT I) в случае применения в рамках первых 6 ч от начала острого ишемического инсульта статистически значимо улучшал восстановление больных в срок 90 дней и снижал уровень их инвалидизации. Однако возможность улучшения ней-рофункциональных исходов, оцениваемых по NIHSS, не подтвердилась, в связи с чем было проведено более крупное и тщательно спланированное исследование SAINT II. Результаты этого исследования обескуражили: препарат не продемонстрировал никаких клинических преимуществ (по сравнению с плацебо) у больных с инсультами, хотя и подтвердил свою безопасность. В 2006 г. компания сообщила о прекращении дальнейших клинических испытаний NXY-059.
Причины такой поразительной ситуации сегодня не ясны. Ведущие специалисты ищут ответа на вопрос о том, почему мы не можем получить в клинике тех же результатов, что и в эксперименте. Очевидно, что разрыв между экспериментальными и клиническими исследованиями объясняется целым рядом причин, выявление которых станет первым шагом к открытию действи-
тельно эффективных неИропротективных подходов.
Отдельная глава рекомендациИ АНА/АБС 2006 г. посвяшена обзору неИропротективных препаратов. В документе сказано, что в настояшее время доказательная база, касаюшаяся возмож-ностеИ комбинации неИропротективных и реперфузионных методов лечения при остром инсульте, весьма ограничена, и пока эксперты не будут располагать данными рандомизированных клинических исследованиИ, однозначно подтверждаюших пре-имушества того или иного метода лечения, практическая неИро-протекция будет оставаться перспективным, но пока далеким от внедрения в клинику подходом. Авторами руководства [8] перечисляются некоторые препараты, позиционируемые производителями как неИропротекторы и предлагаемые для лечения и профилактики инсультов, однако не продемонстрировавшие убедительных преимушеств в крупных и хорошо спланированных исследованиях (нимодипин, флунаризин, исрадипин, дародипин, другие блокаторы кальциевых каналов; антагонисты ЫМОА -селфотел, аптиганел, декстрорфан, ремацемид, элипродил; антагонисты глицина - гавестинел, ликостинел; любелюзол; антагонист серотонина репинотан; сульфат магния; цитиколин; пира-цетам и мн.др.). В ряде исследованиИ исходы у пациентов, получавших эти «неИропротекторы», были даже хуже, чем в группе контроля, учитывая побочные эффекты используемых препаратов.
Авторы руководства делают вывод о том, что для внедрения какого-либо неИропротективного подхода в реальную медицинскую практику сегодня недостаточно доказательных данных (класс рекомендациИ III, уровень доказательств А), и выражают надежду, что текушие и запланированные на ближаИшее время исследования помогут отыскать деИствительно эффективные и безопасные неИропротекторы.
В эксперименте была продемонстрирована эффективность субстанциИ, препятствуюших освобождению глутамата из пре-синаптических терминалеИ (лубелюзол), однако РКИ не подтвердили их эффективность. Продолжаются РКИ с изучением эффективности новых классов неИропротекторов - антагонистов САВА и аденозиновых рецепторов.
Среди препаратов с мембран-стабилизируюшим деИствием в настояшее время в РКИ изучается эффективность и безопасность цитидина дифосфохолина (цитихолина). Близким по механизму деИствия препаратом, используемым в России, является холина альфосцерат (Глиаталинк) [10]. Однако, эффективность и безопасность этого препарата в РКИ не изучалась.
Большие надежды связаны с использованием неИротрофи-ческих (ростковых) факторов. Один из таких препаратов - рост-ковыИ фактор фибробластов - исследовался в РКИ, но результаты были негативными. В то же время данные экспериментальных исследованиИ свидетельствуют об эффективности таких субстанциИ (в частности, препарата Церебролизинк) в отношении блокирования как некротическоИ, так и апоптотическоИ гибели неИ-ронов путем ингибирования кальциИ-зависимоИ протеазы - кал-паина [7,11].
Продолжаются клинические исследования неИропротектив-ноИ активности антиоксидантов. В настояшее время в России антиоксидантные препараты используются достаточно широко Мексидол^ Карнитинк и др.), однако их эффективность и безопасность в РКИ не изучалась [1,4].
Проводится изучение в РКИ неИропротективноИ активности пирацетама - препарата, которыИ давно и широко используется в России. Ингибиторы оксида азота и противовоспалительные препараты пока не продемонстрировали свою эффективность и безопасность в РКИ.
Заключение
Несмотря на многолетние неудачи в поиске приемлемых неИропротекторов, специалисты уверены, что не стоит терять
надежду на то, что когда-нибудь они будут наИдены. Исследования с препаратами, показавшими некоторые неИропротективных эффекты, с новыми молекулами, а также с немедикаментозными подходами к неИропротекции (гипотермией) продолжаются. КонсенсусныИ документ европеИскоИ инициативы по научным исследованиям в области физиологии и патологии головного мозга (European brain research) от 2006 г. указывает на то, что изучение вопросов ишемического повреждения клеток мозга, феномена пенумбры и поиск неИропротективных подходов, которые дадут возможность ограничить или уменьшить степень повреждения при инсульте и тем самым повысить эффективность реперфузионноИ терапии, остаются одноИ из приоритетных задач современноИ медицинскоИ науки [8,9]. Исследования в этоИ области имеют очень большое значение для клиническоИ медицины.
Таким образом, из доклинических и клинических данных по оценке эффективности неИропротекции при ЧМТ можно сделать вывод, что для улучшения исхода патологического процесса необходимо тщательное изучение разнообразных механизмов повреждения. Хотя на каждыИ из патофизиологических механизмов можно воздеИствовать медикаментозным путем, при комплексном их развитии могут возникнуть трудности с подбором эффективных фармакологических средств. Также может различаться и ответная реакция на разные виды повреждения. Сегодня мы находимся в затруднительном положении, не зная, как применять полученные данные в популяции «нестандартных» пациентов.
Нет сомнениИ в том, что новые РКИ, дизаИн которых будет выполнен с учетом выявленных недостатков, а также появление более безопасных неИропротективных агентов позволят доказать клиническую эффективность неИропротекции. В этом случае оправдаются те ожидания, которые медицинская общественность возлагает на неИропротективную терапию и окупятся затраты, понесенные фармацевтическими компаниями при создании препаратов. Однако для этого требуется время.
СеИчас выходом из сложившеИся ситуации является использование лекарственных препаратов с предполагаемоИ неИропротективноИ активностью и известным симптоматическим деИствием. Такие препараты можно рассматривать также как средства, повышающие эффективность раннеИ реабилитации пациентов с тяжелым травматическим повреждением головного мозга. ПрактическиИ врач должен хорошо представлять себе современное состояние дел в области неИропротекции и опираться на эти знания в лечении пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белкин А.А. Шеголев А.В., Конлратьев А.Н. и лр. Использование амантадина сульфата (ПК - Мери) в период выхода из комы: результаты многоиентрового исследования.
2. Гусев Е.И., Сквориова В.И. Ишемия головного мозга. М Медииина 2001; 327.
3. Катунина Е.А., Стеклов А.С., Кузнеиова И.М. и лр. Применение аманталина сульфата в комплексной терапии ишемического инсульта в каротилной системе
4. Кухта В.К., Морозкина Н.В., Богатырева Е.В., Сокольчик И.Г. Молекулярные механизмы апоптоза \\
5. КузнеиовА.Н. Следует ли использовать нейропротективные препараты в клинической практике?
6. Олинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Ишемия мозга: Нейропротективная терапия: Дифферениированный подход. СПб 2002; 77.
7. Adams H., delZoppo G., von KummerR. Management of stroke: A practica! guide for the prevention, évaluation, and treatment of acute stroke. Professiona! Communications Inc., 2002; 303.
8. Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. A Guideline From the American Heart Association/American Stroke
Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Stroke 2007; 38: 1655-1711.
9. Beers SR, et al. Neurobehavioral effects of amantadine after pediatric J.Head trauma Rehabil. 2002, 17(4): 300 - 13a prelaminary report. J Head trauma Rehabil 2005; 20(5): 450 -463.
10. Chacon M.R., Jensen M.B., Sattin J.A., Zivin J.A. Neuroprotection in cerebral ischemia: emphasis on the SAINT trial. Curr Cardiol Rep 2008; 10 (1): 37-42.
11. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian Caspases: Structure, Activation, Substrates, and Functions during Apoptosis. An Rev Biochem 1999; 68: 383-424.
12. Donnan G.A. A New Road Map for Neuroprotection. The 2007 Feinberg Lecture. Stroke 2008; 39: 242.
13. Davis D.P., Patel P.M. Ischemic preconditioning in the brain. Curr Opin Anaesth 2003; 16 (5): 447-452.
14. FisherM., Brott T. Emerging therapies for acute ischemic stroke: New therapies on trial. Stroke 2003; 34: 359-361.
15. Fu Y., Sun J.L., Ma J.F. et al. The neuroprotection of prodromal transient ischaemic attack on cerebral infarction. Europ J Neurol 2008.
16. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis. Science 1998; 281(5381): 1309-1312.
17. GinsbergM.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology 2008. [Epub ahead of print] 11. Bacigaluppi M., Hermann D.M. New targets of neuroprotection in ischemic stroke. Sci W J 2008; 13(8): 698-712.
18. Green A.R. Pharmacological approaches to acute ischaemic stroke: reperfusion certainly, neuroprotection possibly. Brit J Pharmacol 2008; 153 (1): 325-338.
19. Grotta J. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs. Stroke 2002; 33: 306-307.
20. Gutierrez M., Tejedor E.D., de Lecinana M.A. et al. Thrombolysis and neuroprotection in cerebral ischemia. Cerebrovasc Dis 2006; 21 (2): 118-126.
21. Jacobson M.D., WeilM., Raff M.C. Programmed Cell Death in Animal Developmen. Cell 1997; 88: 347-354.
22. KrammerPH. CD95 (APO-1/FAS)-mediated apoptosis: live and let die. Adv. Immunol 1999; 71: 163-210.
23. Lin A. Activation of the JNK signaling pathway: breaking the brake on apoptosis. BioEssays 2002; 25: 17-24.
24. LeesK.R. Management of acute stroke. Lancet Neurology 2002; 1: 41-50.
25. Lees K. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs: An opposing view. Stroke 2002; 33: 308-309.
26. Lees K., Hankey G., Hacke W. Design of future acute-stroke treatment trials. Lancet Neurol 2003; 2: 54-61.
27. Lipton S. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: Molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. Amer Soc Exp NeuroThe 2004; 1: 101-110.
28. Li L., Sengupta A., Haque N. et al. Memantine inhibits and reverses the Alzheimer type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration. FEBS Letters 2004; 566: 261-269.
29. Ly J.V., Zavala J.A., Donnan G.A. Neuroprotection and thrombolysis: combination therapy in acute ischaemic stroke. Expert Opin Pharmacother 2006; 7 (12): 1571-81.
30. Maythaler J.M., Brunner R.C., Johnson A., Novack T.A. Amantadine
improves neurorecavery in traumatic brain injury - associated diffuse axonal injury: a pilot double-blind randomized trial. J Head trauma Rehabil 2002; 17(4): 300 - 313.
31. Olesen J., Baker M.G., Freund T. et al. Consensus document on European brain research. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77; i1-i49.
32. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Starkman S., Saver J.L. Neuroprotective agents for the treatment of acute ischemic stroke. Curr Neurol Neurosci Rep 2003; 3 (1): 9-20.
33. Roach E.S., Golomb M.R., Adams R et al. Management of Stroke in Infants and Children. A Scientific Statement From a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008; 39: 000-000.
34. Rosamond W. et al. Heart Disease and Stroke Statistics - 2008 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117: e25-e146.
35. Salvesen G.S., Dixit V.M. Caspase activation: The induced-proximity model. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 1096410967.
36. Sartorius U, Schmitz I, Krammer PH Molecular Mechanisms of Death-Receptor-Mediated Apoptosis. Chembiochem 2001; 2: 20-29.
37. Schmitz I, Kirchhoff S, Krammer PH. Regulation of death receptor-
mediated apoptosis pathways. Intern.J.Biochem. Cell Biol 2000; 32: 1123-1136.
38. Schneider WN, et al. Cognitive and behavioral efficacy of amantadine in acute traumatic brain injury: at initial doubleblind placebo-controlled study. Brain Inj 1999; 13 (11): 863 -872.
39. Steiger H.J., Hanggi D. Ischaemic preconditioning of the brain, mechanisms and applications. Acta Neurochir (Wien) 2007; 149 (1): 1-10.
40. Steube D, Gortelmeyer R. The influence of amantadine sulfate on desturbances of arousal after severe traumatic brain injury. Neurology and Rehabilitation 2000; 6 (6): 307 -312.
41. Tolias C., Bullock R. Critical appraisal of neuroprotection trials in head injury: What have we learned? The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2004; 1:71-79.
42. Yenari M., Kitagawa K., Lyden P., Perez-Pinzon M. Metabolic Downregulation. A Key to Successful Neuroprotection? Stroke 2008.
43. Young A.R., Ali C., Duretete A., Vivien D. Neuroprotection and stroke: time for a compromise. J Neurochem 2007; 103: 13021309.
44. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral is-chaemia: facts and fancies - the need for new approaches. Cerebrovasc Dis 2004; 17 (1): 153-66.
45. Worp H.B., Sena E.S., Donnan G.A. et al. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and metaanalysis. Brain 2007; 130 (12): 3063-3074.
46. Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B. et al. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca-dependent protease, calpain. J Neural Transm 2000; 107: 145-157.
Бош миянинг травматик шикастланишларида нейропротекция
Д.М.Сабиров, М.Б.Красненкова Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази
Мак,олада травмаларда ва инсультларда бош мия шикастланишини камайтириш ва чегаралаш максадида нейропротекторлик ёндашувлар та^лил этилган, пенумбра феномены ёритилган. Нейропротекторлик хусусиятларга эга ва маълум булган симптоматик таъсирга эга дори воситаларини куллаш натижалари ба^оланган. Ушбу дори воситалари бош миянинг оБир травматик шикастланишларида беморларни эрта реабилитация килиш жараёнида х,ам самарали эканлиги курсатилган.
