CC BY
66
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 615.214.2.03:616.12-089
Клыпа Т.В.1, Еременко А.А.2, Шепелюк А.Н.1, Антонов И.О.1
ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ
У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПРЕПАРАТЫ, НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ
ФГБУЗ клиническая больница № 119 Федерального медико-биологического агентства России, 141435, Московская область, городской округ Химки, микрорайон Новогорск; 2ФГБНУ Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского, Россия, 119991,
Москва, ГСП-1, Абрикосовский пер., д.2.
Данный раздел является второй частью обзора литературы, посвященного современному состоянию проблемы фармакологической нейропротекции. Помимо анестезиологических препаратов, нейропротективные возможности которых были обсуждены в первой части, актуальным направлением фармакологической нейропротекции является применение препаратов, не относящихся к средствам для общей анестезии. В обзоре представлены препараты различных фармакологических групп, чьи возможные нейропротективные свойства наиболее широко обсуждают в медицинской литературе. В отличие от препаратов для анестезии большинство препаратов, обсуждаемых во второй части обзора, могут применяться и для первичной, и для вторичной нейропротекции. В обзоре представлены данные экспериментальных и клинических исследований нейропротективных свойств препаратов.
Ключевые слова: нейропротекция; фармакологическая; неврологические осложнения. Для цитирования: Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (5): 85-89.
POSSIBILITIES OF PHARMACOLOGICAL NEUROPROTECTION IN CARDIAC PATIENTS DRUGS NOT INTENDED FOR GENERAL ANESTHESIA
Klypa T.V.1, Eremenko A.A. 2, Shepelyuk A.N.1, Antonov I.0.1
1Clinical Hospital 119 of the Federal Medical-Biological Agency of Russia, 141435, Moskovskaya region, Khimki, Russian Federation;2 Petrovsky Russian Research Center of Surgery, 119992, Moscow, Russian Federation
The following paper is the second part of published review which reveals today state of pharmacology in neuroprotection issue. In the first part of the review we discussed neuroprotective possibilities of anesthesia medicine, but there is also another trend in pharmacological neuroprotection which is on high demand today: medicines that are not general anaesthesia drugs. This paper surveys medicines from different pharmacological groups and possible neuroprotective properties of these medicines are widely discussed in medical media. Unlike anesthetic medicines, most drugs mentioned in the second part of the review, can be used both for primary and secondary neuroprotection. The survey presents data from experimental and clinical studies of medicines" neuroprotective properties. Key words: neuroprotection, pharmacological, neurological complications. Citation: Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60 (5): 85-89. (in Russ.)
Введение. Возможности периоперационной профилактической нейропротекции включают фармакологическую и нефармакологическую составляющие, разумная комбинация которых может привести к снижению послеоперационных неврологических осложнений (НО). Безусловно, значимым вкладом в интраоперационную фармакологическую нейропротекцию являются эффекты анестетических препаратов, которые были обсуждены в первой части данного обзора литературы. Однако группа препаратов, не предназначенных для проведения общей анестезии, также является перспективной и заслуживает отдельного рассмотрения.
Препараты, не предназначенные для общей анестезии
Лидокаин - распространенный препарат, применяемый для местного обезболивания, а также в кардиологической практике в качестве антиаритмика 1В класса.
Перспективные результаты по нейропротективному действию лидокаина были получены в многочисленных экспериментальных работах. Были испытаны различные дозировки и схемы введения лидо-каина, при этом полученные результаты оказались впечатляющими. В экспериментах было выявлено, что лидокаин: снижает уровень церебрального метаболизма при температуре 370С и различных уровнях гипотермии (28 и 180С) при болюсном введении в дозе 160 мг/кг [1]; уменьшает нагрузку на №+,-К+-насос за счет блокады №+-каналов и ограничения токов утечки [1]; при моделировании тотальной ишемии головного мозга замедляет возникновение ишемической деполяризации нейронов (0,2 мг/кг/мин лидокаина) [2], при исследовании
Информация для контакта:
Клыпа Татьяна Валерьевна Correspondence to:
Klypa Tat'yana; e-mail: tvklypa@gmail.com
in vitro на модели ишемии гиппокампальных срезов мозга были получены аналогичные результаты (2-200 мкМ лидокаина) [3]; улучшает внутриклеточную осморегуляцию и энергообмен [4]; ослабляет вторичные нейротоксические эффекты, включающие накопление в цитозоле ионов Са2+, выброс глутамата и аспартата, внутриклеточный отек [5]; уменьшает внутричерепное давление (ВЧД); в стандартной антиаритмической дозе на модели транзиторной ишемии в эксперименте уменьшает размеры инфаркта мозга [6]; уменьшает апоптоз клеток пенумбры [6]; воздействует на гранулоцитарную систему, препятствуя миграции нейтрофилов в очаг поражения, адгезии их к поврежденной эндотели-альной стенке и высвобождению провоспалительных цитокинов [7].
Нужно отметить, что результаты клинических исследований ней-ропротективного действия лидокаина являются более скромными и часто разнонаправленными. S.J. Mitchell и соавт. [8] выявили достоверные различия в частоте возникновения когнитивной дисфункции в краткосрочном периоде после операций на клапанах сердца при проведении периоперационной длительной (в течение 48 ч) инфузии ли-докаина. При этом при введении стандартной антиаритмической дозы в течение 12 ч не зафиксировано достоверных различий между группами плацебо и лидокаина в результатах нейрокогнитивных тестов на 10-й и 25-й неделе. Не влияло введение лидокаина и на продолжительность пребывания в ОРИТ и госпитализации, а также на частоту депрессивно-тревожных состояний.
При проведении мультифакторного анализа выявили достоверное отрицательное влияние лидокаина на ухудшение когнитивных функций в группе больных сахарным диабетом (p < 0,004). Анализ выявил, что общая доза лидокаина и наличие сахарного диабета (СД) являются независимыми предикторами снижения когнитивных функций, а также показал протективный эффект низких доз (менее 42,6 мг/кг) лидокаина у пациентов без СД [9].
Достоверное снижение частоты возникновения когнитивной дисфункции в кардиохирургической практике (18,6% в группе лидокаи-на и 40% в группе плацебо) было получено при введении лидокаина
(1,5 мг/кг болюсно с переходом на инфузию 4 мг/мин в течение операции и 4 мг/кг в аппарат искусственного кровообращения (АИК)) у пациентов, которым выполняли аортокоронароное шунтирование (АКШ) в условиях искусственного кровообращения (ИК) [10].
Таким образом, имеющиеся данные о применении лидокаина в кардиохирургической практике в целях нейропротекции требуют дальнейшего уточнения.
Статины. Нейропротективный эффект препаратов группы стати-нов - ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы изучен в многочисленных, в первую очередь клинических, исследованиях. Были выполнены фундаментальные работы и метаанализы, посвященные влиянию статинов на течение различных заболеваний, а также периоперационного периода в различных отраслях хирургии у десятков тысяч пациентов, продемонстрировавшие способность стати-нов уменьшить риск инсульта.
Большая часть исследований была проведена у пациентов сердечно-сосудистого профиля [11]. Нейропротективный эффект статинов, выражающийся в снижении (до 50%) количества НО у больных с ише-мической болезнью сердца (ИБС), был выявлен в качестве одного из результатов этих исследований [12]. Помимо этого, было зарегистрировано снижение летальности, сокращение частоты послеоперационной мерцательной аритмии, острой почечной недостаточности, длительности госпитализации в отделении интенсивной терапии и в больнице [11].
Положительное влияние статинов на количество НО было доказательно продемонстрировано при операциях с ИК [13], при каротидной эндартерэктомии [14] и для вторичной профилактики инсульта у больных с ИБС и без нее (снижение повторных транзиторных ишемиче-ских атак на 20%) [12]. Подобные результаты не нашли подтверждения при операциях на работающем сердце [15].
В дальнейшем нейропротективному эффекту были посвящены отдельные исследования, которые подтвердили эффективность статинов, в том числе и их положительное влияние на когнитивные функции пациентов [14] и на снижение риска развития делирия у больных в критическом состоянии [16]. В некоторых исследованиях акцент сделан на дозозависимой эффективности данной группы препаратов. Также отмечается снижение нейропротекторных свойств препаратов группы статинов в ряду розувастатин = симвастатин > аторвастатин = меваста-тин > правастатин [17].
Основными возможными механизмами нейропротекторного действия статинов являются их противовоспалительные, антитромботиче-ские, антиоксидантные эффекты. Статины предотвращают повреждение клетки через модуляцию окислительного ответа, обмена глутамата и активности глутаматсинтазы в гиппокампе в условиях гипоксии [18].
Также в эксперименте было получено подтверждение того, что нейропротективный эффект может быть опосредован снижением клеточных запасов холестерина вследствие угнетения его биосинтеза. Таким образом, статины делают корковые нейроны более устойчивыми к NMDA-индуцированной эксайтотоксической гибели за счет изменений в клеточном гомеостазе холестерина [17].
Инсулин. Инсулин является единственным из гормонов, снижающим уровень сахара крови и не может быть введен пациентам без показаний или с целью профилактики. Именно поэтому в данном разделе будут рассмотрены не только плюсы введения инсулина, но и минусы его несвоевременного или неадекватного назначения, а также будет обсужден нейротоксический эффект гипергликемии (ГГ). Несмотря на подтвержденное прямое влияние инсулина на головной мозг (ГМ), результаты многочисленных исследований указывают на то, что ней-ропротективный эффект инсулина является опосредованным и прежде всего связан с нормализацией гликемии [19].
ГМ является инсулиннезависимым органом, т. е. глюкоза попадает в его клетки вне зависимости от наличия инсулина методом простой диффузии. Содержание глюкозы в ткани мозга коррелирует с уровнем гликемии и составляет от 22 до 35% плазменной концентрации глюкозы (в норме 1,5-4,5 мкмоль/г, или 1,7±0,9 ммоль/л). Так как глюкоза является главным энергетическим субстратом для мозга, уровень ее должен поддерживаться в узком коридоре нормальных значений для адекватной функции ГМ. Неконтролируемый уровень глюкозы (как гипер-, так и гипогликемия) влияет на когнитивные функции и нейро-дегенеративные процессы.
Патологическое влияние длительносуществующей ГГ на ГМ не вызывает сомнений. Известно, что при СД 1-го и 2-го типа, развиваются и прогрессируют когнитивные дисфункции. Оба типа при хронической ГГ и микроангиопатии влияют на замедление психической и двигательной активности, внимание и организаторские способности, а также замедляют передачу в нейронах, способствуют атрофии коры, развитию структурных нарушений в белом веществе, изменению ней-рометаболизма [20].
Острая стрессовая ГГ значительно ухудшает прогноз при нейрохирургических и неврологических заболеваниях. Например, ГГ уменьшает годичную выживаемость при инсульте, а также увеличивает раннюю летальность после ишемического инсульта [21]. ГГ также является прогностическим фактором при травме ГМ [22]. Выявлена значимая взаимосвязь между уровнем глюкозы крови и величиной ВЧД в первые 24 ч после черепно-мозговой травмы [23]. У пациентов с ГГ отмечена
меньшая отдаленная выживаемость и худшие функциональные показатели после повреждений ГМ [24].
По данным экспериментальных исследований, ГГ значительно осложняет эпизоды церебральной ишемии у взрослых особей [25]. При этом ранняя инсулинотерапия ГГ в сочетании с тромболизисом-ак-тиватором плазминогена при инсульте продемонстрировала хорошие клинические результаты [26].
ГГ увеличивает субстрат анаэробного метаболизма при ишемии, что усиливает ацидоз и приводит к дисбалансу внутриклеточного го-меостаза. Развивается дисбаланс гликолиза, синтеза белка, гомеостаза ионов, функции нейротрансмиттеров, ферментов, свободнорадикаль-ного окисления, транспорта глутамина, что в свою очередь усиливает повреждение ГМ [25].
Своевременно не корригированная ГГ на этапе реперфузии является триггером ишемического нейронального повреждения. Механизм этого феномена до конца неизвестен. Натриево-глюкозный транспортер переносит глюкозу в клетки вместе с ионами №+, что заканчивается деполяризацией мембран. Результаты исследований демонстрируют, что натриево-глюкозный транспортер активируется при по-стишемической ГГ и может быть вовлечен в механизм нейронального повреждения [27].
ГГ может провоцировать осмотический диурез, что приводит к уменьшению объема циркулирующей крови, и развитие и прогресси-рование инсульта [25].
При анализе метаболизма глюкозы после эпилептических приступов выявили сокращение внутриклеточных энергетических метаболитов, таких как АТФ, АДФ и креатинфосфат, и накопление метаболических промежуточных звеньев, таких как лактат и аденозин. Также было выявлено, что модуляция гликемического индекса инсулином может изменить степень повреждения ГМ при эпилептических состояниях [28].
Возможными механизмами нейротоксического действия ГГ являются: развитие оксидативного стресса в нейронах на фоне ГГ, который приводит к их повреждению и дисфункции; увеличение содержания норадреналина и адреналина в ГМ на фоне ГГ и инсулинорезистентно-сти, а также снижение содержания серотонина и его производных, т. е. нарушение медиаторной активности. ГГ может вызывать дисфункцию дофамин, серотонин, адрен и холинергической систем ГМ также, как и гипогликемия на фоне неадекватного лечения инсулином [29]; истощение запасов 1-аргинина и жирных кислот на фоне ГГ, что приводит к возникновению дефицита N0' и увеличивает риск развития инсульта [30]; угнетение функции так называемых разобщающих белков, которые, возможно, участвуют в защите митохондрий от активных форм кислорода [31]; влияние вариабельности гликемии на деполяризацию мембран, что может вызывать трансмембранные нарушения [32].
Инсулин обладает широким спектром прямых положительных эффектов: уменьшение выделения провоспалительных цитокинов моноцитами, макрофагами и нейтрофилами; уменьшение экспрессии молекул адгезии в эндотелиальных клетках; уменьшение выделения туморнекротического фактора; увеличение фибринолиза; улучшение функции эндотелиальных клеток; влияние на эндотелиальную N0-синтазу и увеличение выработки N0; улучшение функции нейтрофи-лов; снижение риска полинейропатии [33].
Инсулин оказывает независимое от потребления глюкозы влияние на ГМ, пересекая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при помощи соответствующего транспортера. Мозговые эндотелиальные клетки, которые формируют сосудистую часть ГЭБ, в свою очередь регулируются инсулином. Функция транспортера инсулина может патологически изменяться под влиянием ГГ и СД [33]. В некоторых исследованиях приводятся отрицательные эффекты инсулинотерапии при критических состояниях, однако основным негативным ее последствием является гипогликемия со снижением уровня глюкозы в ГМ при передозировке. Редко инсулин может вызывать симпатическую активацию и задержку натрия [30].
Протоколы введения инсулина отличаются по целевым показателям и пороговым значениям, при которых нужно начинать инсулино-терапию. Эти вопросы до сих пор являются дискутируемыми. Принципиально существует два подхода к инсулинотерапии, один из которых подразумевает необходимость «жесткого» контроля, другой ориентирован на менее интенсивную коррекцию. «Жесткий» протокол контроля предполагает поддержание уровня глюкозы крови в интервале 4,5-6 ммоль/л, инфузию инсулина рекомендовано начинать при уровне более 5 ммоль/л, менее интенсивный протокол рекомендует интервал 8-10 ммоль/л, инфузию начинают при уровне более 10 ммоль/л. Также существуют работы, где предлагается начинать инсулинотерапию во время кардиохирургических операций только при концентрации глюкозы крови 11 ммоль/л и более [34].
Негативные эффекты ГГ усиливаются при уровне глюкозы крови более 10 ммоль/л [34]. Риск развития гипогликемии увеличивается при гликемии менее 4,4 ммоль/л. Наиболее эффективным и безопасным для ГМ, на наш взгляд, является протокол инсулинотерапии, ориентированный на средний коридор значений глюкозы крови (5,5-8 ммоль/л) и осуществляемый в виде постоянной внутривенной инфузии инсулина.
Магний. При ишемии ГМ препараты магния оказывают одновременное нейропротективное действие по различным направлениям:
ингибирование глутаматных рецепторов (NMDA-рецепторы), блокаду эксайтотоксичности, улучшение процессов энергетического обмена, вазодилататицию сосудов ГМ, уменьшение апоптоза нейронов [35].
Исследования нейропротективных свойств магния сульфата (МС) проводятся в течение десятилетий. Основными отраслями клинических исследований нейропротективных свойств магния являются акушерство, неонатология, кардиохирургия, некоторые разделы неврологии: при субарахноидальных кровоизлияниях, раннем периоде ишемического инсульта [36].
Особенно ярко нейропротективные свойства МС были продемонстрированы в неонатологии и акушерстве. При применении МС у новорожденных с тяжелой перинатальной асфиксией было выявлено снижение неврологического дефицита более чем в 2 раза, моторной дисфункции, детского паралича и смертности [37, 38].
МС используется в антенатальном периоде в акушерской практике с различными целями, включая эмбриональную нейропротекцию плода. Более того, у недоношенных младенцев на фоне лечения МС легче протекают различные кардиореспираторные осложнения, в том числе после реанимационных мероприятий в раннем послеродовом периоде [39]. В связи с этим назначение МС пациентам с угрозой преждевременных родов является доминирующей стратегией [40].
В 2004 г. были опубликованы результаты пилотного исследования FAST-MAG, в ходе которого использовалось лечение инсульта МС (до 20 г в сутки) и были выявлены перспективные результаты [41].
Другое крупное мультицентровое исследование продемонстрировало достоверное снижение количества послеоперационных неврологических дефицитов при использовании МС. Нужно отметить, что эффективность МС подтверждена при общей введенной дозе не менее 10 г [42, 43].
На фоне убедительных результатов о нейропротективных свойствах МС существуют и скептические мнения по этому поводу, особенно в неакушерской практике. Также нужно отметить, что, несмотря на положительное влияние МС на развитие и течение НО, его влияние на нейрокогнитивные функции доказано не было [43, 44].
В различных экспериментальных работах на животных доказаны нейропротективные свойства МС [44]. Это модели ишемического и травматического повреждения мозга, протекция ГМ во время анестезии различными препаратами, гипоксические повреждения во время внутриутробного развития плода [45]. Эффективность применения МС была подтверждена снижением нейрональной энолазы сыворотки крови, которая является значимым маркером повреждения нейронов [46]. В экспериментальных исследованиях показано, что использование МС значительно увеличивает число жизнеспособных нейрональ-ных клеток при ишемии ГМ и после нее. Кроме того, лечение МС также привело к сокращению количества проапоптозных белков [45]. Было доказано позитивное влияние МС на мозговой кровоток, особенно на фоне вазоспазма сосудов ГМ [47].
Кортикостероиды долго рассматривали как потенциальные универсальные нейропротективные препараты в контексте их мембра-ностабилизирующих и противовоспалительных свойств [48]. Однако клинически они не продемонстрировали нейропротективных свойств, кроме того их использование приводило к ГГ с последующим ухудшением неврологических функций и увеличивало относительный риск смерти [49].
Антагонисты кальция. В экспериментах на животных были выявлены различные нейропротективные эффекты данной группы [45]. Экспериментальные исследования показали, что двойная блокада потенциалзависимых и агонистзависимых кальциевых каналов с помощью комбинированного использования умеренных доз неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов МК-801 и производного дигидропиридина нимодипина обеспечивает достоверно более эффективную защиту ткани мозга при острой фокальной ишемии, чем каждый из препаратов: уменьшает размеры инфаркта более чем на 80% и полностью предотвращает нарастание концентрации внутриклеточных ионов Ca2+ [50].
Проводились исследования препаратов антагонистов кальция для оценки их влияния на неврологические, нейроофтальмологические и нейропсихологические результаты после операций с ИК [51], в которых нейропротективные свойства антагонистов кальция не подтвердились.
Р-блокаторы. У пациентов кардиохирургического профиля, получавших Р-блокаторы, был выявлен значительно более низкий уровень неврологического дефицита в послеоперационном периоде [52]. Механизм их действия опосредуется через модуляцию тонуса церебральных сосудов и противовоспалительные эффекты. Информация о нейропротективных свойствах Р-блокаторов вышла из исследования карведилола, который обладает свойствами антагониста адренергиче-ских рецепторов, является антиоксидантом и ингибитором апоптоза [53]. Ретроспективный анализ эффектов Р-блокаторов при АКШ, демонстрирует их положительное влияние на снижение частоты НО особенно в сочетании со статинами [42].
Ингибиторы протеаз. В исследованиях прежних лет были приведены данные о положительном влиянии апротинина на многие физиологические процессы, в том числе на функцию ГМ и снижение НО в послеоперационном периоде [54]. Однако дальнейшие крупные иссле-
дования продемонстрировали негативное влияние этой группы препаратов на микроциркуляцию и результаты лечения в кардиохирургии, и они были практически выведены из клинической практики [55].
Антипсихотические препараты (АП). Развитие делирия в послеоперационном периоде - одно из серьезных и, к сожалению, часто встречающихся осложнений. При целенаправленной диагностике чаще (до 92% всех случаев) выявляется гипоактивная форма [56]. Развитие делирия достоверно ухудшает исход: приводит к увеличению длительности пребывания в ОРИТ, смерти, частоты повторных госпитализаций, а также к возникновению когнитивной дисфункции различной длительности и выраженности [57].
Галоперидол, типичный нейролептик, традиционно используется для терапии делирия в ОРИТ. Его применение основывается на многолетнем опыте клинических наблюдений и исследований, однако же, крупномасштабных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не проводилось [58].
Имеющиеся данные по первичной протекции делирия у хирургических пациентов при помощи галоперидола противоречивы, а относительно кардиохирургии и крайне ограничены. Существуют работы, отмечающие положительный эффект болюсного введения или инфузии [59] галоперидола, который выражался в достоверном снижении частоты возникновения делирия у пациентов хирургического профиля. Также существуют исследования, в которых эта закономерность не выявлена [60]. Результаты работ о влиянии профилактики галоперидолом на длительность и тяжесть делирия расходятся. Необходимо помнить и о возможных побочных эффектах терапии галоперидолом, к которым, помимо развития экстрапирамидальной симптоматики (акатизия, дис-тония, злокачественный нейролептический синдром), относятся удлинение интервала QT и развитие опасных нарушений ритма [61].
Класс атипичных АП, к которому относятся оланзапин, рисперидон и другие, также рассматривается как потенциально применимый в профилактике и терапии послеоперационного делирия. Показано, что эффективность данных препаратов в терапии делирия по крайней мере не уступает галоперидолу [62], а меньшая выраженность побочных эффектов делает их более безопасными по сравнению с типичными АП [63], что особенно важно для пациентов кардиохирургического профиля.
Таким образом, к настоящему моменту применение АП (как типичных, так и атипичных) для профилактики делирия доказательно не обоснованно, что находит отражение в современных клинических рекомендациях [64]. Согласно тому же источнику, применение АП должно ограничиваться краткосрочной терапией острого гиперактивного делирия, потенциально угрожающего безопасности пациента и персонала.
В настоящее время ведутся крупномасштабные исследования в области применения АП для профилактики делирия [65, 66], и, возможно, полученные результаты изменят сложившееся мнение по этому вопросу.
Антагонисты глутамата и NMDA-рецепторов. Так как эксайто-токсичность фактически является ключевым звеном в ишемическом повреждении нейронов, активно исследуются антагонисты глутамата и NMDA-рецепторов. Ремацемид, конкурентный антагонист глутаматных NMDA-рецепторов, обладающий способностью ингибировать по-тенциалзависимые кальциевые каналы, превзошел плацебо в улучшении нейропсихологического статуса после АКШ [67]. Было выявлено, что ремацемид стабилизирует мембранный потенциал, стабилизирует структуру клетки в условии гипоксии. Нужно отметить, что этот недоступный в России препарат является перспективным нейропротекто-ром в западных странах [42].
Ноотропы. Нужно отметить, что из группы ноотропов только цитиколин - единственный препарат, рекомендованный для лечения инсульта в западных странах. Он улучшает холинергическую передачу сигнала, уменьшает образование свободных радикалов и потенциально влияет на механизмы апоптоза, уменьшая объем поражения ГМ. Доказано улучшение неврологических результатов и когнитивного статуса при применении цитиколина [68]. Однако эффективность его применения в качестве первичного нейропротектора не исследована. Другие ноотропы хотелось бы причислить к следующему разделу нашего обзора.
Другие препараты. В данном обзоре не рассматривались все препараты, когда-либо исследуемые на предмет нейропротекторных воздействий. В литературе встречаются исследования эффективности нейропротекторного эффекта таких групп препаратов, как ингибиторы комплемента С5, антагонисты фактора, активизирующего тромбоциты, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, активаторы рецепторов к у-аминомасляной кислоте -ГАМК [69, 70] и др.
Нельзя забывать, что существует еще несколько групп препаратов, которые традиционно используются в России в качестве нейропротек-торов, при этом не существует доказательной базы их эффективности даже на уровне рандомизированных исследований. Это препараты янтарной кислоты, актовегин, некоторые ноотропы. Все они не зарегистрированы в качестве лекарственных препаратов в западных странах. Это не отменяет их потенциальной эффективности, однако и не дает возможности однозначно рекомендовать их к применению в качестве нейропротекторов.
Заключение
На сегодняшний день ни один препарат с предполагаемыми ней-ропротективными свойствами и подтвердивший свою эффективность в эксперименте [42, 71] не подтвердил ее в III стадии клинических исследований [42, 71]. При проведении крупномасштабных метаана-лизов с анализом клинической эффективности многочисленных потенциальных нейропротекторов были выявлены лишь некоторые положительные тенденции, но ни один препарат не подтвердил своего достоверного влияния на летальность и частоту НО [42].
Более того, ученые все меньше верят в некую панацею, способную предотвратить повреждение ГМ. Очевидно, что не какое-то одно лекарство, а целый комплекс мероприятий может привести к улучшению результатов лечения. И в этом комплексе, безусловно, свое место займут и фармакологические препараты. Широко обсуждается эффективность комбинированного применения нейропротекторов с разными механизмами действия. Требует также дополнительного изучения влияние «фоновой» терапии на эффективность нейропротекторов [72].
Учитывая многообразие реакций, приводящих к формированию инфаркта мозга на фоне фокальной ишемии, можно предположить, что одномоментное воздействие на разные звенья ишемического каскада позволит синергично усилить нейропротективный эффект, а кроме того, снизить дозы нейропротекторов, т. е. уменьшить риск нежелательных побочных явлений [42, 72]. Нужно подчеркнуть, что механизмы действия первичных и вторичных нейропротекторов функционируют через систему сигнальной трансдукции (вторичные мессенджеры, рецепторы, ионные каналы, цитокины, нейротрансмиттеры), что иногда делает невозможным их четкое разделение.
Интересными, на наш взгляд, являются такие академические направления исследований, как расшифровка и подавление генетической программы апоптоза, в том числе путем разработки антагонистов генов каспаз - главных индукторов апоптоза [42], разработка новых модуляторов окислительного стресса, стабилизаторов клеточных мембран и т.д. Также перспективным является изучение комбинации тром-болитической и нейропротективной терапии при верифицированном ишемическом инсульте [72].
Нужно подчеркнуть, что при сдержанном отношении к возможностям фармакологической нейропротекции, мы являемся активными сторонниками нефармакологической нейропротекции. В данном виде нейропротекции выделяют хирургическую и нехирургическую части. Поскольку в данном обзоре мы не ставили цель освещения нефармакологических методов нейропротекции, ограничимся перечислением ее методов: возможное уменьшение эмболизации - хирургические и нехирургические методы [73]; поддержание кислотно-основного состояния при помощи методики Alpha-Stat [67, 74]; оптимизация температурного режима перфузии, нормотермическое ИК [75]; поддержание адекватного перфузионного давления во время ИК [76]; использование обязательного нейромониторинга при кардиохирургических операциях, включающего в себя контроль глубины анестезии и церебральной оксигенации [74]; избегание излишней гемодилюции во время ИК [77]; отказ от рутинного переливания компонентов крови в кардиохирурги-ческой практике [78]; поддержание нормокапнии на всех этапах операции [77]; контроль гликемии в периоперационном периоде [79].
Надеемся, что оптимальное сочетание фармакологических и нефармакологических методов нейропротекции приведет к решению проблемы НО в кардиохирургической практике.
REFERENCES. * Л И Т Е РАТУ РА
1. Astrup J., S0rensen P.M., Sorensen H.R. Inhibition of cerebral oxygen and glucose consumption in the dog by hypothermia, pentobarbital, and lidocaine. Anesthesiology. 1981; 55 (3): 263-8.
2. Ayad M., Verity M.A., Rubinstein E.H. Lidocaine delays cortical ischemic depolarization: relationship to electrophysiologic recovery and neuropathology. J. Neurosurg. Anesthesiol. 1994; 6 (2): 98-110.
3. Weber M.L., Taylor C.P. Damage from oxygen and glucose deprivation in hip-pocampal slices is prevented by tetrodotoxin, lidocaine and phenytoin without blockade of action potentials. Brain Res. 1994; 664 (1-2): 167-77.
4. Niiyama S., Tanaka E., Tsuji S. et al. Neuroprotective mechanisms of lidocaine against in vitro ischemic insult of the rat hippocampal CA1 pyramidal neurons. Neurosci. Res. 2005; 53 (3): 271-8.
5. LoPachin R.M., Gaughan C.L., Lehning E.J., Weber M.L., Taylor C.P. Effects of ion channel blockade on the distribution of Na, K, Ca and other elements in oxygen-glucose deprived CA1 hippocampal neurons. Neuroscience. 2001; 103 (4): 971-83.
6. Lei B., Popp S., Capuano-Waters C., Cottrell J.E., Kass I.S. Lidocaine attenuates apoptosis in the ischemic penumbra and reduces infarct size after transient focal cerebral ischemia in rats. Neuroscience. 2004; 125 (3): 691-701.
7. Schmidt W., Schmidt H., Bauer H., Gebhard M.M., Martin E. Influence of lido-caine on endotoxin-induced leukocyte-endothelial cell adhesion and macromo-lecular leakage in vivo. Anesthesiology. 1997; 87 (3): 617-24.
8. Mitchell S.J., Merry A.F., Frampton C. et al. Cerebral protection by lidocaine during cardiac operations: a follow-up study. Ann. Thorac. Surg. 2009; 87 (3): 820-5.
9. Mathew J.P., Mackensen G.B., Phillips-Bute B. et al. Randomized, double-blinded, placebo controlled study of neuroprotection with lidocaine in cardiac surgery. Stroke. 2009; 40 (3): 880-7.
10. Wang D., Wu X., Li J., Xiao F., Liu X., Meng M. The effect of lidocaine on early postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery. Anesth. Analg. 2002; 95 (5): 1134^1.
11. Kuhn E.W., Liakopoulos O.J., Stange S. et al. Preoperative statin therapy in car-
diac surgery: a meta-analysis of 90,000 patients. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2014; 45 (1): 17-26.
12. Gaspardone A., Area M. Atorvastatin: its clinical role in cerebrovascular prevention. Drugs. 2007; 67 (1): 55-62.
13. Liakopoulos O.J., Choi Y.H., Haldenwang PL. et al. Impact of preoperative statin therapy on adverse postoperative outcomes in patients undergoing cardiac surgery: a meta-analysis of over 30,000 patients. Eur Heart J. 2008; 29 (12): 1548-59.
14. Heyer E.J., Mergeche J.L., Bruce S.S. et al. Statins reduce neurologic injury in asymptomatic carotid endarterectomy patients. Stroke. 2013; 44 (4): 1150-2.
15. Liakopoulos O.J., Kuhn E.W., Slottosch I., Wassmer G., Wahlers T. Preoperative statin therapy for patients undergoing cardiac surgery. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 4: CD008493.
16. Page V.J., Davis D., Zhao X.B. et al. Statin use and risk of delirium in the critically ill. Am. J. Respir Crit Care Med. 2014; 189 (6): 666-73.
17. Zacco A., Togo J., Spence K. et al. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors protect cortical neurons from excitotoxicity. J. Neurosci. 2003; 23 (35): 11 104-11.
18. Vandresen-Filho S., Martins W.C., Bertoldo D.B. et al. Atorvastatin prevents cell damage via modulation of oxidative stress, glutamate uptake and glutamine syn-thetase activity in hippocampal slices subjected to oxygen/glucose deprivation. Neurochem. Int. 2013; 62 (7): 948-55.
19. Pittas A.G., Siegel R.D., Lau J. Insulin therapy and in-hospital mortality in critically ill patients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Parenter Enter Nutr 2006; 30: 164-72.
20. McCrimmon R.J., Ryan C.M., Frier B.M. Diabetes and cognitive dysfunction. Lancet. 2012; 379 (9833): 2291-9.
21. Fang Y., Zhang S., Wu B., Liu M. Hyperglycaemia in acute lacunar stroke: a Chinese hospital-based study. Diabet. Vasc. Dis. Res. 2013; 10 (3): 216-21.
22. Frutos Bernal E., Rubio Gil F.J., MartHn Corral J.C. et al. Prognostic factors in severe traumatic brain injury. Med. Intensiva. 2013; 37 (5): 327-32.
23. Williams L.S., Rotich J., Qi R. et al. Effects on admission hyperglycemia on mortality and cost in acute ischemic stroke. Neurology. 2002; 59: 67-71.
24. Parsons M.V., Barber P.A., Desmond P.M. et al. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: magnetic resonance imaging in spectroscopy study. Ann. Neurol 2002; 52: 20-8.
25. Zhang W.F., Tan G.S. Inhibitory effect of selaginellin on high glucose-induced apoptosis in differentiated PC12 cells: Role of NADPH oxidase and LOX-1. Eur J. Pharmacol. 2012; 694 (1-3): 60-8.
26. Fan X., Ning M., Lo E.H., Wang X. Early insulin glycemic control combined with tPA thrombolysis reduces acute brain tissue damages in a focal embolic stroke model of diabetic rats. Stroke. 2013; 44 (1): 255-9.
27. Yamazaki Y., Harada S., Tokuyama S. Post-ischemic hyperglycemia exacerbates the development of cerebral ischemic neuronal damage through the cerebral sodium-glucose transporter. Brain Res. 2012; 1489: 113-20.
28. Schauwecker P.E. The effects of glycemic control on seizures and seizure-induced excitotoxic cell death. BMC Neurosci. 2012; 13: 94. doi: 10.1186/1471-2202-13-94.
29. Shpakov A.O. The functional state of biogenic amines-and acetylcholine-regulated signaling systems of the brain in diabetesmellitus. Tsitologiya 2012; 54 (6): 459-68.
30. Das U.N. Hypothesis: Intensive insulin therapy-induced mortality is due to excessive serotonin autoinhibition and autonomic dysregulation. World J. Diabet. 2010; 1 (4): 101-8.
31. Cardoso S., Correia S., Santos R.X. et al. Hyperglycemia, hypoglycemia and dementia: role of mitochondria and uncoupling proteins. Curr. Mol. Med. 2013; 13 (4): 586-601.
32. Hoffmann U., Sukhotinsky I., Eikermann-Haerter K., Ayata C. Glucose modulation of spreading depression susceptibility. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2013; 33 (2): 191-5.
33. Banks W.A., Owen J.B., Erickson M.A. Insulin in the brain: there and back again. Pharmacol Ther 2012; 136 (1): 82-93.
34. Bilotta F., Rosa G. Optimal glycemic control in neurocritical care patients. Crit. Care. 2012; 16 (5): 163.
35. Chang J.J., Mack W.J., Saver J.L., Sanossian N. Magnesium: potential roles in neurovascular disease. Front. Neurol. 2014; 5: 52.
36. Westermaier T., Stetter C., Kunze E. et al. Magnesium treatment for neuroprotection in ischemic diseases of the brain. Exp. Transl. Stroke Med. 2013; 5 (1): 6.
37. Bain E.S., Middleton P.F., Yelland L.N., Ashwood P.J., Crowther C.A. Maternal adverse effects with different loading infusion rates of antenatal magnesium sulphate for preterm fetal neuroprotection: the IRIS randomised trial. Br J. Obstetr Gynaecol. 2014; 121 (5): 595-603.
38. Doll E., Wilkes J., Cook L.J. et al. Neonatal Magnesium Levels Correlate with Motor Outcomes in Premature Infants: A Long-Term Retrospective Cohort Study. Front. Pediatr 2014; 2: 120.
39. De Jesus L.C., Sood B.G., Shankaran S. et al. Antenatal magnesium sulfate exposure and acute cardiorespiratory events in preterm infants. Am. J. Obstet. Gynecol 2015; 212 (1): 94.e1-7.
40. Bickford C.D., Magee L.A., Mitton C. et al.; MAG-CP Working Group. Magnesium sulphate for fetal neuroprotection: a cost-effectiveness analysis. BMC Hlth Serv. Res. 2013; 13: 527.
41. Saver J.L., Starkman S., Eckstein M. et al.; FAST-MAG Investigators and Coordinators. Methodology of the Field Administration of Stroke Therapy - Magnesium (FAST-MAG) phase 3 trial: Part 2 - prehospital study methods. Int. J. Stroke. 2014; 9 (2): 220-5.
42. Bilotta F., Gelb A.W., Stazi E., Titi L., Paoloni F.P., Rosa G. Pharmacological perioperative brain neuroprotection: a qualitative review of randomized clinical trials. Br J.Anaesth. 2013; 110 (1): 113-20.
43. Mathew J.P., Laskowitz D.T., Newman M.F. Intraoperative magnesium administration does not improve neurocognitive function after cardiac surgery. Stroke. 2014; 45 (3): e45.
44. Galinsky R., Bennet L., Groenendaal F. et al. Magnesium is not consistently neu-roprotective for perinatal hypoxia-ischemia in term-equivalent models in preclini-cal studies: a systematic review. Dev. Neurosci. 2014; 36 (2): 73-82.
45. Huang C.Y., Liou Y.F., Chung S.Y. et al. Role of ERK signaling in the neuropro-tective efficacy of magnesium sulfate treatment during focal cerebral ischemia in the gerbil cortex. Chin. J. Physiol 2010; 53 (5): 299-309.
46. Rinosl H., Skhirtladze K., Felli A., Ankersmit H.J., Dworschak M. The neuropro-tective effect of magnesium sulphate during iatrogenically-induced ventricular fibrillation. Magnes. Res. 2013; 26 (3): 109-19.
47. Taccone F.S. Vasodilation and neuroprotection: the magnesium saga in subarach-noid hemorrhage. Crit. Care Med. 2010; 38 (5): 1382^.
48. Clark R.K., Lee E.V, White R.F. et al. Reperfusion following focal stroke hastens inflammation and resolution of ischemic injured tissue. Brain Res. Bull. 1994; 35 (4): 387-92.
49. Roberts I., Yates D., Sandercock P. et al. CRASH trial collaborators. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364 (9442): 1321-8.
50. Uematsu D., Araki N., Greenberg J.H., Sladky J., Reivich M. Combined therapy with MK-801 and nimodipine for protection of ischemic brain damage. Neurology. 1991; 41 (1): 88-94.
51. Legault C., Furberg C.D., Wagenknecht L.E. et al. Nimodipine neuroprotection in cardiac valve replacement: report of an early terminated trial. Stroke. 1996; 27 (4): 593-8.
52. Amory D.W., Grigore A., Amory J.K. et al. Neuroprotection is associated with beta-adrenergic receptor antagonists during cardiac surgery: evidence from 2,575 patients. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2002; 16 (3): 270-7.
53. Savitz S.I., Erhardt J.A., Anthony J.V. et al. The novel beta-blocker, carvedilol, provides neuroprotection in transient focal stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2000; 20 (8): 1197-204.
54. Harmon D.C., Ghori K.G., Eustace N.P., O'Callaghan S.J., O'Donnell A.P., Shorten G.D. Aprotinin decreases the incidence of cognitive deficit following CABG and cardiopulmonary bypass: a pilot randomized controlled study. Can. J. Anaesth 2004; 51 (10): 1002-9.
55. Landoni G., Augoustides J.G., Guarracino F. et al. Mortality reduction in cardiac anesthesia and intensive care: results of the first International Consensus Conference. ActaAnaesthesiol. Scand 2011; 55 (3): 259-66.
56. Brown C.H. Delirium in the cardiac surgical ICU. Curr Opin. Anaesthesiol. 2014; 27 (2): 117-22.
57. van den Boogaard M., Schoonhoven L., van der Hoeven J.G., van Achterberg T., Pickkers P. Incidence and short-term consequences of delirium in critically ill patients: A prospective observational cohort study. Int. J. Nurs. Stud 2012; 49 (7): 775-83.
58. Seitz D.P., Gill S.S., van Zyl L.T. Antipsychotics in the treatment of delirium: a systematic review. J. Clin. Psychiatry. 2007; 68 (1): 11-21.
59. Moyce Z., Rodseth R.N., Biccard B.M. The efficacy of peri-operative interventions to decrease postoperative delirium in non-cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Anaesthesia. 2014; 69 (3): 259-69.
60. Hirota T., Kishi T. Prophylactic antipsychotic use for postoperative delirium: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Psychiatry. 2013; 74 (12): e1136^4.
61. Tisdale J.E., Rasty S., Padhi I.D., Sharma N.D., Rosman H. The effect of intravenous haloperidol on QT interval dispersion in critically ill patients: comparison with QT interval prolongation for assessment of risk of Torsades de Pointes. J. Clin. Pharmacol. 2001; 41 (12): 1310-8.
62. Yoon H.J., Park K.M., Choi W.J. et al. Efficacy and safety of haloperidol versus atypical antipsychotic medications in the treatment of delirium. BMC Psychiatry. 2013; 13: 240.
63. Hakim S.M., Othman A.I., Naoum D.O. Early Treatment with risperidone for sub-syndromal delirium after on-pump cardiac surgery in the elderly: A randomized trial. Anesthesiology. 2012; 116 (5): 987-97.
64. The American Geriatrics Society Expert Panel on Postoperative Delirium in Older Adults. American Geriatrics Society abstracted clinical practice guideline for postoperative delirium in older adults. J. Am. Geriatr. Soc. 2015; 63 (1): 142-50.
65. van den Boogaard M., Slooter A.J., Bruggemann R.J. et al. Prevention of ICU delirium and delirium-related outcome with haloperidol: a study protocol for a multicenter randomized controlled trial. Trials. 2013; 14: 400.
66. Schrijver E.J., de Vries O.J., Verburg A. et al. Efficacy and safety of haloperidol prophylaxis for delirium prevention in older medical and surgical at-risk patients acutely admitted to hospital through the emergency department: study protocol of a multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. BMC Geriatr. 2014; 14: 96.
67. Kellermann K., Jungwirth B. Avoiding stroke during cardiac surgery. Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2010; 14 (2): 95-101.
68. Overgaard K. The effects of citicoline on acute ischemic stroke: a review. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014; 23 (7): 1764-9.
69. Mathew J.P., Shernan S.K., White W.D. et al. Preliminary report of the effects of complement suppression with pexelizumab on neurocognitive decline after coronary artery bypass graft surgery. Stroke. 2004; 35 (10): 2335-9.
70. Kong R.S., Butterworth J., Aveling W. et al. Clinical trial of the neuroprotectant clomethiazole in coronary artery bypass graft surgery: a randomized controlled trial. Anesthesiology. 2002; 97 (3): 585-91.
71. Kakuda W., Abo M. Intravenous administration of a tissue plasminogen activator beyond 3 hours of the onset of acute ischemic stroke-MRI-based decision making. Brain Nerve. 2008; 60 (10): 1173-80.
72. Grupke S., Hall J., Dobbs M., Bix G.J., Fraser J.F. Understanding history, and not repeating it. Neuroprotection for acute ischemic stroke: From review to preview. Clin. Neurol Neurosurg. 2014; 129: 1-9.
73. Gerriets T., Schwarz N., Sammer G. et al. Protecting the brain from gaseous and solid micro-emboli during coronary artery bypass grafting: a randomized controlled trial. Eur Heart J. 2010; 31: 360-8.
74. Murkin J.M., Adams S.J., Pardy E. et al. Monitoring brain oxygen saturation during coronary bypass surgery improves outcomes in diabetic patients: a post hoc analysis. Heart Surg. Forum. 2011; 14 (1): 1-6.
75. Campos J.M., Paniagua P. Hypothermia during cardiac surgery. Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2008; 22 (4): 695-709.
76. Hamada H., Nakagawa I., Uesugi F. et al. Effects of perfusion pressure on cerebral blood flow and oxygenation during normothermic cardiopulmonary bypass. Masui. 2004; 53 (7): 744-52.
77. Shepelyuk A.N., Klypa T.V., Nikiforov Yu.V. Risk factors postoperative neurological complications in cardiac surgery. Obshchaya reanimatologiya. 2012; VIII (5): 47-55. (in Russian)
78. Stone G.W., Clayton T.C., Mehran R. et al. Impact of major bleeding and blood transfusions after cardiac surgery: analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strateg Y (ACUITY) trial. Am. Heart J. 2012; 163 (3): 522-9.
79. Szekely A., Levin J., Miao Y. et al. Impact of hyperglycemia on perioperative mortality after coronary artery bypass graft surgery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2011; 142 (2): 430-7.
* * *
*77. Шепелюк А.Н., Клыпа Т.В., Никифоров Ю.В. Факторы риска послеоперационных неврологических осложнений в кардиохирургии. Общая реаниматология. 2012; VIII (5): 47-55.
Received. Поступила 18.05.15
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.12-007.1-053.1-053.31-07
Ординарцева Е.А., Семьянская А.Г., Хабаров А.Е., Мумладзе К.В.
ОБЗОР СУЩЕСТВУЮЩИХ ШКАЛ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ С КРИТИЧЕСКИМИ ВПС
ФГБУНаучный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева МЗ РФ, 121552,
Москва, Россия
Цель исследования: анализ существующих шкал оценки тяжести состояния новорожденных с критическими врожденными пороками сердца (ВПС) с целью их использования в отделении реанимации и интенсивной терапии в послеоперационном периоде и прогнозирования риска смерти. На течение и исход заболевания при ВПС оказывают влияние и такие факторы, как масса тела при рождении (наиболее тяжелое течение пороков и высокая смертность у недоношенных детей массой тела менее 2 кг), возраст ребенка к моменту операции и вид вмешательства. Поздняя или ошибочная диагностика и неадекватная терапия при сложном ВПС, отложенная хирургическая помощь в связи с поздним поступлением в кардиохирургический стационар и инфекционные осложнения являются причинами развития критического состояния с выраженными нарушениями гоме-остаза у 58,6% новорожденных со сложными ВПС. При современном уровне оперативной техники, перфузии, анестезии и выхаживания младенцев разработка специализированных шкал оценки тяжести новорожденных кардиохирургического профиля представляет собой новое направление, необходимое для совершенствования специализированной помощи новорожденным с ВПС, модификаций методов лечения и дальнейшего улучшения результатов хирургических вмешательств. Современные шкалы ОТС подразделяются на две большие группы -предективные шкалы (системы PRISM (Pediatric risk of mortality), PIM (Pediatric Index of Mortality), CRIB, SNAP (Score for Neonatal Acute Physiology)) и шкалы текущей оценки состояния (PEMOD (Pediatric Multiple Organ Dysfunction Score), PELOD (Pediatric Logistic Organ Dysfunction Score), NEOMOD). Современные шкалы ОТС подразделяются на две большие группы - предективные шкалы (системы PRISM (Pediatric risk of Mortality), PIM (Pediatric Index of Mortality), CRIB, SNAP (Score for Neonatal Acute Physiology))[12] и шкалы текущей оценки состояния (PEMOD (Pediatric Multiple Organ Dysfunction Score), PELOD (Pediatric Logistic Organ Dysfunction Score), NEOMOD)[13]. Первые были разработаны для того, чтобы лучше описать тяжесть заболевания пу-
