CC BY
123
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.214.2.03:616.12-089
Клыпа Т.В.1, Еременко А.А.2, Шепелюк А.Н.1, Антонов И.О.1
ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (Часть 1)
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ
ФГБУ здравоохранения клиническая больница № 119 Федерального медико-биологического
агентства России, 141435, Московская область, Городской округ "Химки", микрорайон Новогорск; 2ФГБУРоссийский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского, Россия, 119991, Москва, ГСП-1, Абрикосовский пер., д. 2
Данный обзор литературы посвящен современному состоянию проблемы фармакологической нейропротекции. Актуальным направлением нейропротекции в практической анестезиологии и реаниматологии является нейро-протекция и ее возможный вклад в защиту мозга и снижение количества неврологических осложнений в различных областях хирургии. Представлены данные о частоте развития неврологических осложнений в хирургии и их основные классификации. В первой части обзора литературы обсуждаются потенциальные нейропро-тективные возможности препаратов для общей анестезии и в целом их влияние на функции головного мозга. Рассмотрены механизмы нейронального повреждения, возможные пути воздействия на патофизиологические процессы фармакологическими средствами. Выделены перспективные с точки зрения нейропротективного эффекта группы препаратов. Во второй части обзора будут рассмотрены нейропротективные свойства препаратов, не предназначенных для проведения общей анестезии.
Ключевые слова: нейропротекция; фармакологическая; неврологические осложнения. Для цитирования: Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (4): 43-49.
PHARMACOLOGICAL NEUROPROTECTION IN CARDIOSURGERY (Part I): DRUGS FOR GENERAL ANESTHESIA
Klipa T.V. 1, Eremenko A.A. 2, ShepelyukA.N. 1, Antonov I.O. 1
1KB № 119 FMBA, 141435, Moscow region, Himki, Novogorsk;2 Petrovskiy Russian research center of surgery,
119991, Moscow, Abricosovskiyper., 2
This literature review is devoted to modern condition of pharmacological neuroprotection. Neuroprotection as a complex method of brain protection and reduction of neurological complications is a relevant trend in practical anesthesia and intensive care. The following data represents frequency of neurological complications in different types of surgery and its main classifications. In the first part of the review potential neuroprotectional abilities of modern anesthesia medications are discussed. Mechanisms of neuronal destruction and possible ways of impact on the pathophysiological processes via pharmacological agents are observed. The most promising drugs with neuroprotectional effects are selected. In the second part of the review we are going to examine neuroprotection effects of non-anesthetic drugs. Key words: neuroprotection; pharmacy, neurological complications. Citation: Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60 (4): 43-49. (in Russ.)
Введение. Необходимость разработки новых методов нейропротекции диктуется значимым количеством послеоперационных неврологических осложнений (НО) в разных областях хирургии. Развитие НО увеличивает время пребывания пациентов в отделении реанимации и в стационаре, госпитальную летальность, удлиняет период реабилитации, а часто является причиной инвалиди-зации больных. Послеоперационные неврологические и нейрокогнитивные нарушения регистрируют у 0,08 - 26% пациентов отделений общей хирургии, из них у 10% эти нарушения длительно сохраняются после выписки из стационара [1].
Проблема НО особенно актуальна в кардиохирургиче-ской практике, так как частота их остается высокой. Например, клинически значимые неврологические повреждения или инсульт при проведении операций реваскуляри-
Информация для контакта:
Клыпа Татьяна Валерьевна Correspondence to:
Klypa Tat'yana; e-mail: tvklypa@gmail.com
зации миокарда в условиях ИК развиваются в 1-6% [2]. При других операциях на открытом сердце частота развития инсульта увеличивается до 4,2-13% [3, 4]. По отдельным данным судорожная готовность характерна для 0,3 % больных, а частота возникновения делирия в кардиохирургии составляет от 4,1 до 52% и более [5-9]. Когнитивные дисфункции после операции на сердце регистрируют у 28-100% больных. Более того, те или иные проявления неврологических дисфункций сохраняются у 42% больных в течение 3-5 лет после операции [1, 3, 4, 6, 10].
Выделяют первичную и вторичную, фармакологическую и нефармакологическую виды нейропротекции. Задачи нейропротекции могут быть различными в зависимости от клинической ситуации и рассматриваемой категории больных. Нейропротекция может быть потенциально важной, например при кардиохирургических операциях, где ее можно причислить к категории мероприятий по профилактике НО (первичная нейропротекция). Проблема первичной нейропротекции также актуальна у пациентов пожилого и старческого возраста независимо от типа хирургический вмешательств.
Несколько иные задачи появляются у нейропротекции при верифицированных послеоперационных НО в разных областях хирургии. В таких клинических ситуациях можно ставить знак равенства между нейропротективными и лечебными мероприятиями (вторичная нейропротекция). Особые требования предъявляют к нейропротекции у таких категорий больных, как нейрохирургические больные и больные с инсультом.
В данном обзоре акцент будет сделан на первичной фармакологической нейропротекции, в первую очередь в кардиохирургической практике.
Классификация неврологических осложнений
Предложены различные классификации послеоперационных НО, однако в целом авторы едины, разделяя НО на более тяжелые, или фатальные, и менее тяжелые типы НО с обратимым течением [11].
В рекомендациях Американской кардиологической ассоциации (АНА), Американского кардиологического колледжа (АСС), Американской ассоциации инсульта (ASA) [12] НО при коронарном шунтировании предложено разделять на 2 типа. К первому относят инсульты, преходящие ишемические атаки и фатальные церебральные нарушения (неврологическая дисфункция), ко второму - диффузные повреждения, сопровождающиеся кратковременной дезориентацией или снижением интеллекта и памяти, часто требующие специальных методов диагностики. Последние также называют послеоперационной когнитивной дисфункцией - ПОКД. ПОКД - это когнитивное расстройство, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный период, клинически проявляющееся нарушениями памяти и других высших корковых функций (мышления, речи), а также трудностями концентрации внимания, подтвержденное данными нейропсихологического тестирования (в виде снижения показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее чем на 10% от дооперационного уровня), что влечет за собой проблемы обучения, снижения умственной работоспособности и настроения [13].
Механизмы ишемического и реперфузионного ней-ронального повреждения
При снижении кровотока в головном мозге (ГМ), возникшем по самым разнообразным причинам, уменьшается доставка кислорода к нервным клеткам. Концентрация энергетических субстратов (АТФ) резко уменьшается вследствие сокращения синтеза в анаэробных условиях. Это ограничивает активность Na+, К+-АТФазы. Активность АТФ-зависимых К+-каналов, открытие К+-зависимых Са2+-каналов нарушается, что приводит к гиперполяризации мембран нейронов и последующему электрическому молчанию, следующему за периодом ишемии. Деполяризация замедляется из-за накопления К+ во внеклеточном пространстве, а массивный поток натрия и кальция вовнутрь клетки приводит к полной потери мембранного потенциала. Деполяризация приводит к выбросу эксайтотоксичного глутамата из нервных окончаний, который стимулирует глутаматные рецепторы NMDA и АМРА, что дополнительно увеличивает поток натрия и кальция вовнутрь клетки, а калия из нейронов. Значительное увеличение концентрации кальция (активация NMDA-рецепторов, потенциалзависимых кальциевых каналов, блокада Na+-, Са2+-транспортных белков, высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо) приводит к некрозу и/или апоптозу нейрональной клетки. Дополнительное выраженное повреждение происходит на этапе реперфузии из-за избыточного синтеза супероксида и образования свободных радикалов, которые повреждают липиды, белки и структуру ДНК [3, 14].
Апоптоз запускается высвобождением цитохрома С из митохондрий, в дальнейшем активируется каспаза-3 и наступает программируемая гибель клетки. В зоне некроза клетки микроглии, макрофаги, лейкоциты, астро-циты и сами нейроны стимулируют образование про-воспалительных цитокинов (ингибитора синтеза оксида азота - i-NOS, циклооксигеназы-2, интерлейкина-1 (1Ь-1), моноцитарного хемоаттрактанта-1). В ближайшем периоде после ишемии отмечается усиление экспрессии цитокинов (ГЬ-1, ГЬ-6, ГЬ-8, туморнекротического фактора ТНФа). В дальнейшем воспалительная реакция стимулирует восстановительные процессы благодаря продукции Т-лимфоцитами нейронального фактора роста, нейротро-финов, которые стимулируют пролиферацию и дифференциацию нервных клеток [15, 16].
Развитие когнитивного дефицита связывают с повреждениями отделов мозга, отвечающих за функцию памяти, исходя их того, что ПОКД в первую очередь проявляется нарушением краткосрочной памяти и устойчивости внимания. При изучении влияния общей анестезии без операции на ГМ (на добровольцах) выявлено снижение перфузии крови во фронтальной коре, височной доле и гиппокампе. Помимо этого, существуют данные о том, что выраженность ПОКД со временем не уменьшается и может прогрессировать, что связывают с инициацией отсроченного апоптоза нейронов препаратами для общей анестезии. Доказана способность анестетиков модулировать секрецию цитокинов, что может влиять на жизнеспособность нейронов, которая зависит от постоянного присутствия в межклеточном пространстве разнообразных сигнальных молекул (ней-ропептидов, цитокинов, гормонов и др.). Нейроны, лишенные такого окружения в силу экзогенных или эндогенных причин, активируют генетическую программу апоптоза [3].
В течение последнего времени значительно улучшилось понимание механизмов ишемического повреждения нейронов, а также влияния на них препаратов для анестезии. Были разработаны новые классы препаратов, наиболее многообещающие из которых исследуются клинически. Однако в настоящее время их использование не является стандартом клинической практики [17].
Фармакологическая протекция ГМ
Попытки поисков новых фармакологических нейро-протекторов основаны на возможных свойствах препаратов блокировать или поддерживать селективный метаболический путь определенной стадии патологического процесса ГМ.
Цель фармакологической нейропротекции состоит в угнетении активности метаболизма в зоне ишемии, в блокаде биохимических, метаболических и клеточных каскадов, приводящих к гибели клеток, повышении толерантности нейронов к ишемии. Основными стратегиями по фармакологической защите ГМ от ишемического повреждения являются блокада натриевых каналов и потока кальция внутрь клеток, удаление или блокада образования свободных радикалов кислорода, угнетение апоптоза, уменьшение вторичной воспалительной реакции, зоны повреждения, стимуляция роста и восстановления нервной ткани, сохранение пенумбры [15, 16, 18].
Множество изученных с точки зрения нейропротек-тивного действия препаратов можно разделить на 2 группы - препараты для общей анестезии и препараты, не предназначенные для анестезии.
Препараты для общей анестезии
Нужно отметить, что во многих исследованиях доказано негативное влияние различных анестетиков на функцию
ГМ. При этом механизм их действия является многообещающим с точки зрения реализации стратегии фармакологической защиты ГМ и существуют работы, подтверждающие их нейропротективные свойства. Основным возможным механизмом нейропротективного действия анестетиков является подавление спонтанной электрической активности нейронов, уменьшение энергопотребления, а следовательно, и восприимчивости ГМ к гипоксии с большей вероятностью сохранности его функций, особенно коры. Свойств модуляции патофизиологических каскадов, обусловленных ишемией, у анестетиков нет.
Кетамин. Препаратом, на протяжении многих лет вызывавшим значительный интерес и ожесточенные дискуссии с диаметрально противоположными мнениями сторон, является кетамин - неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов ГМ. Дискуссии вокруг, безусловно, удобного в применении и эффективного препарата были основаны в первую очередь на его влиянии на нервную систему. Экспериментальные и клинические исследования демонстрируют разнонаправленные результаты [19].
Нейротоксическое действие кетамина в клинической практике подтверждено многочисленными исследованиями, и в основном проявляется нарушением нейрокогни-тивных функций [20]. Особенно пагубным является влияние кетамина на развивающийся мозг у детей, что было подтверждено зафиксированным замедлением развития детей после назначения им кетамина [21]. Нельзя также игнорировать информацию о влиянии кетамина на высшую нервную деятельность (галлюцинации, состояние измененного сознания и т. д.), именно эти его свойства лежат в основе кетаминовой зависимости [22-24].
В ряде работ существуют указания на влияние кета-мина на развитие серьезных НО. При этом указывают на такие эффекты кетамина, как увеличение внутричерепного давления (ВЧД) и эпилептогенные свойства препарата [25]. Отмечено также его влияние на мозговой кровоток и активность метаболических процессов мозговой ткани, например увеличение метаболизма глюкозы в ГМ. Был описан эффект разобщения кровотока ГМ и активности метаболических процессов под влиянием кетамина [26].
Однако существуют работы, в которых влияние кета-мина на нервные функции пациентов оценивается как положительное. В некоторых работах отмечают, что после кардиохирургических операций, для которых достаточно характерным является развитие ПОКД, при применении кетамина в малых дозах (0,5 мг/кг в ходе индукции анестезии) происходит снижение частоты их развития [20]. Возможно, что это происходит благодаря его противовоспалительному влиянию, которое было подтверждено снижением уровня С-реактивного белка и других маркеров воспаления - ТНФ, супероксидного аниона, ГЬ-6 и ГЬ-8 и уменьшением проявлений сосудистой недостаточности после ИК [20, 27-29]. Существуют сообщения, в которых подтверждены антиконвульсивные свойства препарата [25].
Существует и третье мнение - нейтральное, приверженцы которого не отмечают значимого влияния кета-мина на нервные функции. При сравнении применения в кардиохирургии методик анестезии на основе кетамина и ремифентанила (в обоих случаях в сочетании с пропофо-лом) не выявили разницы во влиянии этих препратов на нейрокогнитивные функции [30]. Не подтвердилось также влияние кетамина на уровень цитокинов, белка S100 и нейрональной энолазы [29].
В эксперименте были также получены разнонаправленные результаты. Нейропротективное влияние кетами-на подтверждалось такими эффектами, как 1) уменьшение размера инфаркта мозга при фокальной ишемии и травме ГМ [31]; 2) уменьшение дегенерации и некроза нейро-
нальных клеток за счет регуляции уровня внутриклеточного кальция и скорости его поступления в клетку; 3) увеличение нейронной и астроглиальной жизнеспособности, сохранение клеточной морфологии; 4) поддержание энергетического метаболизма при ишемии за счет увеличения выработки АТФ, сохранение митохондриальных трансмембранных потенциалов и электрофизиологических функций нейронов; 5) поддержание глутаматзависимой индукции факторов роста нерва [32].
Однако в других экспериментальных исследованиях получены данные об отрицательных эффектах кетамина, таких как непредсказуемое влияние на мозговой кровоток, которое зависит от комбинации с другими анестетиками, вазодилататорами и от дозы вводимого кетамина, повышение ВЧД, снижение обучаемости животных после анестезии [19].
Необходимо отметить, что основные работы, подтвердившие положительные влияние кетамина на деятельность нервной системы, выполнялись с применением его стереоселективного правовращающего S(+)-изомера. Применяемый в клинической практике кетамин представляет собой рацемат - смесь двух эквимолярных доз его энантиомеров. Исследования продемонстрировали, что эффекты рацемата и S(+)-изомера кетамина отличны -последний дает в 2 раза более мощный обезболивающий эффект, его применение ассоциировано с более быстрым пробуждением и восстановлением мозговых функций без негативных психических проявлений. При опросе после анестезии пациенты давали более высокую оценку S(+)-кетамину [33].
Существует ряд работ, в которых авторы, подтверждая нейротоксичность кетамина, исследуют возможные комбинации его с другими препаратами для уменьшения его негативных проявлений. Основным их тезисом является желание использовать нейропротективные свойства препарата, при этом минимизировав его нежелательное действие. Исследовали комбинации кетамина с гамма-аминобутировой кислотой [33], дексмедетомидином [34], n-ß-эстрадиолом [35], пропофолом [36].
Возможно, что вопросы клиницистов - применять или нет кетамин в своей практике, какие дозы его являются оптимальными, ждать ли от него значимого нейропротек-тивного эффекта, искать ли и дальше препараты, нейтрализующие нежелательные его проявления, и т. д. - найдут ответы после окончания крупного мультицентрового исследования, посвященного предотвращению делирия и осложнений, связанных с хирургическим лечением (The Prevention of Delirium and Complications Associated with Surgical Treatments (PODCAST)], начатого в 2014 г. [37].
Пропофол. Пропофол является алкилфенолом, обладающим гипнотическими свойствами. Пропофол уменьшает церебральный кровоток (ЦК), внутричерепное давление (ВЧД) и церебральный метаболизм. Препарат вызывает снижение АД вследствие уменьшения системного сосудистого сопротивления и сердечного выброса. Его действие характеризуется быстрым пробуждением.
Пропофол может снижать ЦК на фоне снижения АД, что иногда приводит к уменьшению церебральной окси-генации. При соблюдении технологии титрования препарата этих нежелательных явлений удается избежать. Пропофол обладает свойствами антагониста кальция, также описаны его антиоксидантные свойства [38, 39]. Он может обеспечивать подавление спонтанной активности электроэнцефалограммы (ЭЭГ), уменьшая таким образом потребность мозга в кислороде до 50% [39]. На экспериментальных моделях церебральной ишемии были подтверждены нейропротективные свойства пропофола [39-41], например представлены данные об уменьшении
кальцийиндуцированного апоптоза [42] и уменьшении размеров инфаркта ГМ.
Однако в клинических испытаниях не подтверждены нейропротективные свойства пропофола в дозе, необходимой для подавления спонтанной ЭЭГ-активности [40]. В работе Gelb и соавт. [43] показано, что препарат уменьшает выраженность церебральной ишемии, но не обеспечивает длительного нейропротекторного эффекта [39, 40].
В других работах достигнута продолжительная нейро-протекция пропофолом только при умеренном повреждении мозга. Существуют данные о том, что сама по себе анестезия пропофолом не вызывает когнитивного дефицита при отсутствии других причин [39, 44]. Нельзя сбрасывать со счетов важное преимущество пропофола - быстрое прекращение его действия с минимальной остаточной седацией.
Барбитураты. Одним из «классических» нейропро-текторов в понимании большинства клиницистов является тиопентал - представитель группы барбитуратов. Ней-ропротективные свойства барбитуратов были выявлены давно. Уже в 1962 г. Pierce доказал, что барбитураты до-зозависимо снижают ЦК напрямую путем вазоконстрик-ции и косвенно путем угнетения метаболизма. Такие изменения приводят к уменьшению ВЧД, на что и делался акцент в клинической практике. Существуют данные о противовоспалительном эффекте барбитуратов, которые уменьшают количество IL-6 в цереброспинальной жидкости [45]. Установлено также, что барбитураты улучшают выживаемость корковых нейронов и сокращают зону некроза [46].
Способность барбитуратов вызывать изоэлектриче-ское молчание на ЭЭГ предполагало наличие у них ней-ропротективных свойств, механизм действия описывался как подавляющий метаболизма мозга [47]. Тиопентал-на-трия был одним из первых препаратов, исследованных как потенциальный нейропротективный агент для сердечной хирургии, причем использовались высокие дозы тиопентала-натрия до появления изоэлектрической линии на ЭЭГ [48]. В случае глобальной ишемии барбитураты могут уменьшить объем развившегося поражения. Они обладают свойством ингибировать синтез белка при гипоксии, поддерживая при этом энергетический баланс в лишенных кислорода клетках [49].
Некоторые исследования подтвердили первичные ней-ропротективные эффекты тиопентала-натрия и снижение неврологического дефицита после ИК. Однако в дальнейших исследованиях оказалось, что выраженность ней-ропротективных свойств барбитуратов весьма скромна, а факт долгосрочной защиты так и не был подтвержден [40]. В последних исследованиях данные о нейропротек-тивном эффекте барбитуратов были признаны бездоказательными. Кроме того, было выявлено, что барбитураты вызывают дисфункцию митохондрий, потенцируя эксай-тотоксичность глутамата [50].
Хотелось бы отметить, что, по нашему мнению, обеспечение первичной нейропротекции барбитуратами, да и в целом концепция полной блокады ЭЭГ-активности не является современной, так как излишняя глубина анестезии, скорее, может причинить немалый вред. Применение такой методики приводит к отсроченному пробуждению и экстубации, а, кроме этого, может увеличить потребность в инотропной поддержке вследствие угнетения сократимости миокарда. Все это влечет осложнения, ухудшающие течение периоперационного периода и общие результаты лечения. Длительное применение барбирура-тов в больших дозах для седации в ОРИТ вызывает выраженную кумулятивную постмедикацию, астенизацию и мышечную дистонию, что затрудняет дальнейшую реаби-
литацию. Возможно, барбитураты могут играть важную роль во вторичной нейропротекции при верифицированной тотальной ишемии ГМ [49].
Бензодиазепины. Количество работ о нейропротектив-ных свойствах препаратов группы бензодиазепинов не так велико, как у представителей других групп анестетиков. В некоторых работах показано, что бензодиазепины наряду с другими препаратами для анестезии снижают метаболическую активность нейронов, что проявляется снижением соотношения лактат/пируват, уровня избыточного лактата и нормализацией потребления кислорода в тканях ГМ [51]. При сравнении влияния на эмбриональный мозг таких препаратов, как пропофол, мидазолам, тиопентал и этомидат, наиболее эффективными нейропротекторами были мидазолам и пропофол [41]. Чаще всего мидазолам рассматривают как адъювант нейропротекторов, который усиливает эффект действия других препаратов или нейтрализует их негативный эффект на ГМ, а также как средство для седации больных с поврежденным ГМ, т. е. в роли вторичного нейропротектора [52, 53].
Дексмедетомидин. Этот препарат не относится к средствам для проведения анестезии, однако в последнее время он широко используется как компонент анестезиологического пособия. Причина появления этой области его применения кроется в том, что в многочисленных клинических исследованиях выявлено его положительное влияние на исходы оперативных вмешательств при пери-операционном применении препарата [54]: снижение госпитальной, 30-дневной и годичной летальности, уменьшение общей частоты послеоперационных осложнений. Помимо этого, было доказано, что на фоне применения дексмедетомидина снижаются дозы и нежелательные эффекты других анестетиков. Продемонстрирована эффективность использования препарата для профилактики делирия у хирургических больных, т. е. применение его в качестве первичного нейропротектора [55-57].
Зарегистрированный нейропротективный эффект дексмедетомидина связывают с его воздействием на а2-адренергические рецепторы, а также с влиянием на имидазолиновые рецепторы 1-го и 2-го типов [58]. При применении дексмедетомидина в эксперименте наблюдали уменьшение объема некроза мозгового вещества при ишемии ГМ [59], подтвержденное снижением концентрации лактатдегидрогеназы [46]. Продемонстрировано, что данный препарат предотвращает апоптоз и некроз при глу-таматиндуцированной гибели клеток [59]. Нейропротек-тивные свойства препарата подтверждены уменьшением степени неврологического дефицита после ишемического повреждения мозга на фоне его применения [59, 60].
И все же основным направлением применения дексме-детомидина является послеоперационная седация в ОРИТ [56]. Доказано, что в сравнении с другими седативными препаратами дексмедетомидин показал свою эффективность как вторичный нейропротектор, уменьшая продолжительность делирия и длительность ИВЛ [61, 62]. Можно предположить, что дексмедетомидин является универсальным (первичным и вторичным) нейропротектором и перспективен для применения в кардиохирургии.
Этомидат теоретически может быть идеальным ней-ропротектором (подавляет спонтанную ЭЭГ-активность, быстро элиминируется, не вызывает депрессии миокарда и гипотензии). Но ни в экспериментальных, ни в клинических исследованиях этот тезис не нашел своего подтверждения. В исследованиях K. Engelhard и соавт. [44] выявили, что этомидат может снижать степень ишемиче-ского повреждения только в области гиппокампа. В работах R. Wu [63] показано, что этомидат увеличивает объем повреждения мозга из-за способности уменьшать концен-
трацию оксида азота в ишемизированной области путем угнетения NO-синтазы и прямого захвата NO. В клинических исследованиях [44, 64] подтвердились экспериментальные данные по поводу этомидата. У пациентов с временной окклюзией одной из внутричерепных артерий при сосудистых нейрохирургических операциях этомидат способствовал развитию более выраженного тканевого ацидоза и гипоксии в сравнении с пациентами, которые получали десфлуран. В последних исследованиях было в очередной раз подтверждено отсутствие нейропротектив-ного эффекта этомидата [50].
Ингаляционные анестетики (ИА)
Галогенсодержащие ИА. Все представители группы ИА обладают сходным влиянием на ГМ, однако между ними существуют некоторые отличия (см. таблицу). ИА вызывают расширение церебральных сосудов с увеличением ЦК. Благодаря прямому эффекту ИА нарушают сопряжение между метаболизмом мозга и мозговым кровотоком. Нужно отметить, что в отличие от внутривенных препаратов угнетение ЭЭГ-активности ИА не сопровождается каким-либо снижением мозгового кровотока [65].
ИА проявляют нейропротективные свойства посредством угнетения глутаматной эксайтотоксичности на экспериментальных моделях фокальной и тотальной ишемии ГМ. Повышение активности калиевых каналов ИА четко коррелирует с их нейропротективными свойствами [65, 66]. Активация GABA-рецепторов или блокада NMDA-рецепторов может быть основой механизма нейропротек-ции ИА. Эффект пре- и посткондиционирования ИА, возможно, реализуется через активацию NO-синтазы, индуцируемого гипоксией фактора 1а и через рецептор аденозина Aj, что было подтверждено в эксперименте [46, 67, 68].
В эксперименте при моделировании ишемического повреждения ГМ было показано краткосрочное нейро-протективное действие изофлюрана, при этом он не обеспечил длительного защитного эффекта [67, 68]. При этом в исследованиях К. Engelhard и соавт. [44] было показано, что севофлюран может обеспечить длительный эффект нейропротекции в моделях умеренной полушарной ишемии ГМ [69].
Итак, большинство работ свидетельствуют, что ИА эффективны в прекондиционировании ткани ГМ и повышении его толерантности к ишемии [40, 65, 69]. На примере изофлюрана было доказано, что ИА уменьшают повреждение нейронов, снижают уровень лактатдегидрогеназы и улучшают неврологические результаты после перенесенной ишемии ГМ [46, 67, 68]. При этом известно, что ИА замедляют, но не предотвращают гибель нейрональных клеток [67, 68].
Существуют лишь единичные работы о нейротокси-ческом эффекте ИА. Например, получены данные о том, что при применении ИА первых поколений в мозге происходит увеличение количества I-амилоида, связанного с развитием болезни Альцгеймера [70].
Многочисленные исследования посвящены влиянию ИА на когнитивные функции. И, если при анализе влияния изофлюрана на когнитивный статус еще присутствовали единичные результаты о снижении познавательных функций [71], то препараты следующих поколений показали несомненное положительное влияние на когнитивные функции. Даже у пациентов с исходной когнитивной дисфункцией использование севофлюрана минимализи-рует риск усугубления когнитивной дисфункции после кардиохирургических операций в сравнении с пропофо-лом [72]. В сравнении севофлюрана, пропофола и дес-флюрана отмечено лучшее влияние последнего на раннее (30 мин после операции) восстановление ориентации, концентрации и памяти, хотя данные при сравнении пре-
Влияние различных ИА на ГМ
Показатель Галотан Энфлюран Изофлюран Севофлюран Десфлюран
ВЧД Í! Í Í Íвк Íвк
ЦК Í! Í Í Íвк Пвк
Ауторегуляция Ц 1 1 1
Вазодилатация Í Í Írn Írn Írn
Метаболизм 1 ц 1 1 1
Эпилептогенная 1 Íвк 1 1 1
активность
Реактивность ц 1
к СО2
Примечание. нк - низкие концентрации, вк - высокие концентрации [1, 65].
паратов становились равноценными уже через 1 ч после операции и оставались такими же и в отдаленном послеоперационном периоде [73].
По нашему мнению, именно современные галогенсо-держащие ИА являются наиболее простым и при этом эффективным фармакологическим нейропротектором - великолепно выполняют свою функцию анестетика, при этом улучшают многочисленные процессы в организме и обладают эффектом ишемического пре- и посткондиционирования. Также эти препараты обладают минимальным остаточным действием, а их применение позволяет проводить раннюю активизацию пациентов. Более того, проведенная ведущими западными специалистами согласительная конференция включила ИА в список 10 факторов, достоверно влияющих на летальность в кардиохирургии [74].
Ксенон является антагонистом ММЭА-рецепторов, увеличивает мозговую перфузию и скоростные показатели мозгового кровотока [40, 75], не оказывая влияния на ауторегуляцию; обладает свойствами прекондицио-нирования при гипоксии [40, 75]. Нейропротекторные механизмы ксенона реализуются через регуляцию транспорта кальция и снижение глутаматной эксайтотоксич-ности [40]. В отличие от других представителей ММЭА-антагонистов нейротоксические свойства у ксенона отсутствуют [40, 75].
По нашему мнению, ксенон является перспективным нейропротектором как с точки зрения фармакологического воздействия на ГМ, так и с позиций обеспечения минимального влияния на церебральную гемодинамику во время операции и возможности максимально ранней активизации, что является немаловажным для восстановления функции ГМ.
Заключение
Хотелось бы отметить, что, несмотря на противоречивые результаты исследований, очевидно, что все анестетики оказывают то или иное влияние на жизнедеятельность нейронов. Все они модулируют такие ионные каналы, как ММЭА- и GABA-рецепторы, влияют на функцию сигнальных молекул и соответствующие патофизиологические процессы [46]. Действие этой группы препаратов на мозг всегда потенциально разнонаправлено: с одной стороны, нейротоксично, с другой - дает некий нейропро-тективный эффект.
Безусловно, данная область научных знаний является динамично развивающейся не только в направлении разработки новых препаратов, но и в плане готовности отказа от старых неэффективных методов нейропротекции. Так, например, ушла в прошлое «центральная анестезия» на основе высоких доз наркотических анестетиков, несмотря на то что долгое время считалась весьма эффективной для снижения активности метаболизма ГМ [51]. Та же судьба
ОБЗОРЫ
03
постигла и закись азота, влияние которой на увеличение частоты НО в кардиохирургии было подтверждено. Использование нейролептиков в рамках проведения общей анестезии, особенно в кардиохирургии, также в настоящее время не представляется целесообразным.
В клинической практике выбор препарата и метода анестезии основывается на возможностях лекарственного и аппаратного обеспечения клиники и предпочтении анестезиолога. Однако в некоторых клинических ситуациях, где защита ЦНС является приоритетом, выбор препаратов с подтвержденными нейропротекторными свойствами и эффектом прекондиционирования, их оптимальных комбинаций и дозировок играет значительную роль. Это такие области, как кардиохирургия, хирургия брахиоцефальных артерий, нейрохирургия, хирургические вмешательства после проведенных реанимационных мероприятий. В таких клинических ситуациях правильный выбор препарата для анестезии может улучшить исход лечения [40].
В следующей части обзора будут обсуждены возможности фармакологической нейропротекции препаратами, не предназначенными для проведения общей анестезии.
REFERENCES. * Л И Т Е РАТУ РА
1. Bilotta F., Gelb A.W., Stazi E., Titi L., Paoloni F.P., Rosa G. Pharmacological perioperative brain neuroprotection: a qualitative review of randomized clinical trials. Br. J. Anaesth. 2013; 110 (Suppl. 1): i113-20.
2. Pillai J.B., Suri R.M. Coronary artery surgery and extracorporeal circulation: the search for a new standard. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2008; 22 (4): 594-610.
3. Shevchenko Yu.L., Odinak M.M., Kuznetsov A.N. Cardiogenic and Angiogenic Embolic Stroke. [Kardiogennyy i angiogennyy tserebral'nyy embolicheskiy insult]. Moscow: GEOTAR-Media; 2006. (in Russian)
4. Kellermann K, Jungwirth B. Avoiding stroke during cardiac surgery. Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2010; 14 (2): 95-101.
5. Buziashvili Yu.I., Aleksakhina Ju.A., Ambat'ello S.G., Matskeplish-vili S.T. Use of cognitive evoked potentials P300 in diagnosis of affection of the higher mental functions after surgery on the heart in conditions of cardiopulmonary bypass. [Ispol'zovanie kognitivnykh vyzvannykh potentsialov R300 v diagnostike narusheniy vysshikh psikhicheskikh funktsiy posle kardiokhirurgicheskikh operatsiy v us-loviyakh iskusstvennogo krovoobrashcheniya]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2005; 105 (2): 51-4. (in Russian)
6. Fudickar A., Peters S., Stapelfeldt C., Serocki G., Leiendecker J., Meybohm P. et al. Postoperative cognitive deficit after cardiopul-monary bypass with preserved cerebral oxygenation: a prospective observational pilot study. BMC Anesthesiol. 2011; 11: 7.
7. Brown C.H. Delirium in the cardiac surgical ICU. Curr. Opin. An-aesthesiol. 2014; 27 (2): 117-22.
8. Koster S., Hensens A.G., Schuurmans M.J., van der Palen J. Consequences of delirium after cardiac operations. Ann. Thorac. Surg. 2012; 93 (3): 705-11.
9. Bokeriia L .A., Golukhova E.Z., Polunina A.G. Postoperative delirium in cardiac operations: Microembolic load is an important factor. Ann. Thorac. Surg. 2009; 88 (1): 349-50.
10. Murkin J.M. Preoperative detection of brain oxygenation and clinical outcomes in cardiac surgery. Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2004; 8 (1): 13-4.
11. Carrascal Y., Guerrero A.L. Neurological damage related to cardiac surgery: pathophysiology, diagnostic tools and prevention strategies. Using actual knowledge for planning the future. Neurologist. 2010; 16 (3): 152-64.
12. Hiratzka L.F., Bakris G.L., Beckman J.A., Bersin R.M., Carr V.F., Casey D.E. Jr et al. 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/ SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease: executive summary. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine. Circulation. 2010; 121 (13): e266-369.
13. Rasmussen L.S., Larsen K., Houx P., Skovgaard L.T., Hanning C.D., Moller J.T.; ISPOCD group. The International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction. The assessment of postoperative cognitive function. ActaAnaesthesiol. Scand. 2001; 45 (3): 275-89.
14. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Kalacheva A.G., Kuramshin D.B. Molecular-biological basics of neuroprotection effects of magnesium. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2011; 111 (12): 90-101. (in Russian)
15. Degos V., Loron G., Mantz J., Gressens P. Neuroprotective strategies for the neonatal brain. Anesth. Analg. 2008; 106 (6): 1670-80.
16. Palace J. Neuroprotection and repair. J. Neurol. Sci. 2008; 265 (1-2): 21-5.
17. Shevchenko Yu.L., Gorokhovatskiy Yu.I., Azizova O.A., Zamya-tin M.N. Systemic Inflammatory Response After Extreme Surgery. [Sistemnyy vospalitel'nyy otvet pri ekstremal'noy khirurgicheskoy agressii]. Moscow: RAEN; 2009. (in Russian)
18. Singhal A.B., Lo E.H., Dalkara T., Moskowitz M.A. Advances in stroke neuroprotection: hyperoxia and beyond. Neuroimag. Clin. N. Am. 2005; 15 (3): 697-720.
19. Yan J., Jiang H. Dual effects of ketamine: neurotoxicity versus neuroprotection in anesthesia for the developing brain. J. Neurosurg. Anesthesiol. 2014; 26 (2): 155-60.
20. Hudetz J.A., Iqbal Z., Gandhi S.D. et al. Ketamine attenuates postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery. Acta Anaes-thesiol. Scand. 2009; 53 (7): 864-72.
21. Yan J., Li Y.R., Zhang Y., Lu Y., Jiang H. Repeated exposure to anesthetic ketamine can negatively impact neurodevelopment in infants: a prospective preliminary clinical study. J. Child Neurol. 2014; 29 (10): 1333-8.
22. Rasmussen K.G. Psychiatric side effects of ketamine in hospitalized medical patients administered subanesthetic doses for pain control. ActaNeuropsychiatr. 2014; 26 (4): 230-3.
23. Liu J.X., Zerbo E., Ross S. Intensive ketamine use for multiple years: A case report. Am. J. Addict. 2014; 20: 1-3.
24. Womble A.L. Effects of ketamine on major depressive disorder in a patient with posttraumatic stress disorder. AANA J. 2013; 81 (2): 118-9.
25. Fitzal S. Ketamine and neuroprotection. Clinical outlook. Anaes-thesist. 1997; 46 (Suppl. 1): S65-70.
26. Längsjö J.W., Maksimow A., Salmi E. et al. S-ketamine anesthesia increases cerebral blood flow in excess of the metabolic needs in humans. Anesthesiology. 2005; 103 (2): 258-68.
27. Welters I.D., Feurer M.K., Preiss V., Müller M., Scholz S., Kwapisz M. et al. Continuous S-(+)-ketamine administration during elective coronary artery bypass graft surgery attenuates pro-inflammatory cytokine response during and after cardiopulmonary bypass. Br. J. Anaesth. 2011; 106 (2): 172-9.
28. Dale O., Somogyi A.A., Li Y., Sullivan T., Shavit Y Does intraoperative ketamine attenuate inflammatory reactivity following surgery? A systematic review and meta-analysis. Anesth. Analg. 2012; 115 (4): 934-43.
29. Bhutta A.T., Schmitz M.L., Swearingen C. Ketamine as a neuropro-tective and anti-inflammatory agent in children undergoing surgery on cardiopulmonary bypass: a pilot randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediat. Crit. Care Med. 2012; 13 (3): 328-37.
30. Nagels W., Demeyere R., Van Hemelrijck J., Vandenbussche E., Gijbels K., Vandermeersch E. Evaluation of the neuroprotective effects of S(+)-ketamine during open-heart surgery. Anesth. Analg. 2004; 98 (6): 1595-603.
31. Werner C., Reeker W., Engelhard K., Lu H., Kochs E. Ketamine racemate and S-(+)-ketamine. Cerebrovascular effects and neuroprotection following focal ischemia. Anaesthesist. 1997; 46 (Suppl. 1): S55-60.
32. Pfenninger E., Himmelseher S. Neuroprotection by ketamine at the cellular level. Anaesthesist. 1997; 46 (Suppl. 1): S47-54.
33. Himmelseher S., Durieux M.E. Revising a dogma: ketamine for patients with neurological injury? Anesth. Analg. 2005; 101 (2): 524-34.
34. Duan X., Li Y., Zhou C., Huang L., Dong Z. Dexmedetomidine provides neuroprotection: impact on ketamine-induced neuroapop-tosis in the developing rat brain. Acta Anaesthesiol. Scand. 2014; 58 (9): 1121-6.
35. Li J., Wang B., Wu H., Yu Y., Xue G., Hou Y. 17ß-estradiol attenuates ketamine-induced neuroapoptosis and persistent cognitive deficits in the developing brain. Brain Res. 2014; 1593: 30-9.
36. Cao Y.L., Zhang W., Ai Y.Q., Zhang W.X., Li Y. Effect of propofol and ketamine anesthesia on cognitive function and immune function in young rats. Asian Pac. J. Trop. Med. 2014; 7 (5): 407-11.
37. Avidan M.S., Fritz B.A., Maybrier H.R. et al. The Prevention of Delirium and Complications Associated with Surgical Treatments (PODCAST) study: protocol for an international multicentre randomised controlled trial. Br. Med. J. Open. 2014; 4 (9).
38.
39.
40.
41
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48
49
50
51
52
53.
54.
55
56
57
58.
59
60
Zhou W., Fontenot H.J., Liu S., Kennedy R.H. Modulation of cardiac calcium channels by propofol. Anesthesiology. 1997; 86 (3): 670-5. Shu L., Li T., Han S., Ji F., Pan C., Zhang B., Li J. Inhibition of neuron-specific CREB dephosphorylation is involved in propofol and ketamine-induced neuroprotection against cerebral ischemic injuries of mice. Neurochem. Res. 2012; 37 (1): 49-58. Schifilliti D., Grasso G., Conti A., Fodale V. Anaesthetic-related neuroprotection: intravenous or inhalational agents? CNS Drugs. 2010; 24 (11): 893-907.
Harman F., Hasturk A.E., Yaman M., Arca T., Kilinc K., Sargon M.F., Kaptanoglu E. Neuroprotective effects of propofol, thiopental, etomidate, and midazolam in fetal rat brain in ischemia-reper-fusion model. ChildsNerv. Syst. 2012; 28 (7): 1055-62. Adembri C., Venturi L., Tani A., Chiarugi A., Gramigni E., Cozzi A. et al. Neuroprotective effects of propofol in models of cerebral ischemia: inhibition of mitochondrial swelling as a possible mechanism. Anesthesiology. 2006; 104: 80-9.
Gelb A.W., Bayona N.A., Wilson J.X., Cechetto D.F. Propofol anesthesia compared to awake reduces infarct size in rats. Anesthesiology. 2002; 96 (5): 1183-90.
Engelhard K., Werner C., Eberspacher E., Pape M., Stegemann U., Kellermann K. et al. Influence of propofol on neuronal damage and apoptotic factors after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats: a long-term observation. Anesthesiology. 2004; 101 (4): 912-7. Muroi C., Frei K., El Beltagy M. et al. Combined therapeutic hypothermia and barbiturate coma reduces interleukin-6 in the cerebrospinal fluid after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J. Neuro-surg. Anesthesiol. 2008; 20 (3): 193-8.
Karmarkar S.W., Bottum K.M., Tischkau S.A. Considerations for the use of anesthetics in neurotoxicity studies. Comp. Med. 2010; 60 (4): 256-62.
Michenfelder J.D., Theye R.A. Cerebral protection by thiopental during hypoxia. Anesthesiology. 1973; 39 (5): 510-7. Nussmeier N.A., Arlund C., Slogoff S. Neuropsychiatric complications after cardiopulmonary bypass: cerebral protection by a barbiturate. Anesthesiology. 1986; 64 (2): 165-70. Schwer C., Lehane C., Guelzow T., Zenker S., Strosing K.M., Spassov S. et al. Thiopental inhibits global protein synthesis by repression of eukaryotic elongation factor 2 and protects from hy-poxic neuronal cell death. PLoS One. 2013; 8 (10): Bilotta F., Stazi E., Zlotnik A., Gruenbaum S.E., Rosa G. Neuro-protective effects of intravenous anesthetics: a new critical perspective. Curr. Pharm. Des. 2014; 20 (34): 5469-75. Novikov V.E. The possibilities of pharmacological neuroprotection in dynamics of traumatic brain injury. Psikhofarmakologiya i bio-logicheskaya narkologiya. 2007; 7 (2): 1500-9. (in Russian) Abdennour L., Puybasset L. Sedation and analgesia for the brain-injured patient. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2008; 27 (7-8): 596-603. Tanguy M., Seguin P., Laviolle B., Bleichner J.P., Morandi X., Malled-ant Y. Cerebral microdialysis effects of propofol versus midazolam in severe traumatic brain injury. J. Neurotrauma. 2012; 29 (6): 1105-10. Ji F., Li Z., Young N., Moore P., Liu H. Perioperative dexmedeto-midine improves mortality in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2014; 28 (2): 267-73. Lin Y.Y., He B., Chen J., Wang Z.N. Can dexmedetomidine be a safe and efficacious sedative agent in post-cardiac surgery patients? a meta-analysis. Crit. Care. 2012; 16 (5): R169. Barr J., Kishman C.P. Jr, Jaeschke R. The methodological approach used to develop the 2013 Pain, Agitation, and Delirium Clinical Practice Guidelines for adult ICU patients. Crit. Care Med. 2013; 41 (9, Suppl. 1): S1-15.
Eremenko A.A., Chernova E.V. Comparison of dexmedetomidine and propofol for short-term sedation in early postoperative period after cardiac surgery. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2014; (2): 37-41. (in Russian)
Dahmani S., Paris A., Jannier V., Hein L., Rouelle D., Scholz J. et al. Dexmedetomidine increases hippocampal phosphorylated extracellular signal-regulated protein kinase 1 and 2 content by an alpha 2-adrenoceptor-independent mechanism: evidence for the involvement of imidazoline I1 receptors. Anesthesiology. 2008; 108 (3): 457-66. Ma D., Hossain M., Rajakumaraswamy N., Arshad M., Sanders R.D., Franks N.P. et al. Dexmedetomidine produces its neuroprotective effect via the alpha 2A-adrenoceptor subtype. Eur. J. Pharmacol. 2004; 502 (1-2): 87-97.
Sato K., Kimura T., Nishikawa T., Tobe Y., Masaki Y. Neuroprotec-tive effects of a combination of dexmedetomidine and hypothermia after incomplete cerebral ischemia in rats. Acta Anaesthesiol. Scand. 2010; 54 (3): 377-82.
61. Kunisawa T. Dexmedetomidine hydrochloride as a long-term sedative. Ther. Clin. Risk Manag. 2011; 7: 291-9.
62. Kozlov I.A. The a-adrenoceptor agonist dexmedetomidine in current sedation practice. Obshchaya reanimatologiya. 2013; 2: 5565. (in Russian)
63. Wu R.S., Wu K.C., Yang J.S., Chiou S.M., Yu C.S., Chang S.J. Etomidate induces cytotoxic effects and gene expression in a mu-rine leukemia macrophage cell line (RAW264.7). Anticancer Res. 2011; 31 (6): 2203-8.
64. Kosarek L., Hart S.R., Schultz L., Digiovanni N. Increase in venous complications associated with etomidate use during a pro-pofol shortage: an example of clinically important adverse effects related to drug substitution. Ochsner J. 2011; 11 (2): 143-6.
65. Kitano H., Kirsch J.R., Hurn P.D., Murphy S.J. Inhalational anesthetics as neuroprotectants or chemical preconditioning agents in ischemic brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007; 27: 1108-28.
66. Bayliss D.A., Barrett P.Q. Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact. Trends PharmacolSci. 2008; 29 (11): 566-75.
67. Zhang H.P., Yuan L.B., Zhao R.N., Tong L., Ma R., Dong H.L., Xiong L. Isoflurane preconditioning induces neuroprotection by attenuating ubiquitin-conjugated protein aggregation in a mouse model of transient global cerebral ischemia. AnesthAnalg. 2010; 111 (2): 506-14.
68. Zhu W., Wang L., Zhang L., Palmateer J.M., Libal N.L., Hurn P.D. et al. Isoflurane preconditioning neuroprotection in experimental focal stroke is androgen-dependent in male mice. Neuroscience. 2010; 169 (2): 758-69.
69. Lee J.J., Li L., Jung H.H., Zuo Z. Postconditioning with isoflu-rane reduced ischemia-induced brain injury in rats. Anesthesiology. 2008; 108 (6): 1055-62.
70. Bianchi S.L., Tran T., Liu C., Lin S., Li Y., Keller J.M. Brain and behavior changes in 12-month-old Tg2576 and nontransgenic mice exposed to anesthetics. Neurobiol. Aging. 2008; 29 (7): 1002-10.
71. Culley D.J., Baxter M., Yukhananov R., Crosby G. The memory effects of general anesthesia persist for weeks in young and aged rats. Anesth. Analg. 2003; 96 (4): 1004-9.
72. Schoen J., Husemann L., Tiemeyer C., Lueloh A., Sedemund-Adib B., Berger K.U. et al. Cognitive function after sevoflurane- vs pro-pofol-based anaesthesia for on-pump cardiac surgery: a randomized controlled trial. Br. J. Anaesth. 2011; 106 (6): 840-50.
73. Royse C.F., Andrews D.T., Newman S.N., Stygall J., Williams Z., Pang J. et al. The influence of propofol or desflurane on postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Anaesthesia. 2011; 66 (6): 455-64.
74. Landoni G., Augoustides J.G., Guarracino F. et al. Mortality reduction in cardiac anesthesia and intensive care: results of the first International Consensus Conference. Acta Anaesthesiol. Scand. 2011; 55 (3): 259-66.
75. Dickinson R., Franks N.P. Bench-to-bedside review: Molecular pharmacology and clinical use of inert gases in anesthesia and neuroprotection. Crit. Care. 2010; 14 (4): 229.
*3. Шевченко Ю.Л., Одинак М.М., Кузнецов А.Н. Кардиогенный и ангиогенный церебральный эмболический инсульт. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.
*5. Бузиашвили Ю.И., Алексахина Ю.А., Амбатьелло С.Г., Мацкеплишвили С.Т. Использование когнитивных вызванных потенциалов Р300 в диагностике нарушений высших психических функций после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005; 105 (2): 51-4.
*14. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Курамшин Д.Б. Молекулярно-биологические основы нейропротекторных эффектов магния. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 111 (12): 90-101.
*17. Шевченко Ю.Л., Гороховатский Ю.И., Азизова О.А., Замятин М.Н. Системный воспалительный ответ при экстремальной хирургической агрессии. М.: РАЕН; 2009.
*51. Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейро-протекции при черепно-мозговой травме. Психофармакол. биол. наркол. 2007; 7 (2): 1500-9.
*57. Еременко А.А., Чернова Е.В. Сравнение дексмедетомидина и пропофола при внутривенной седации в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. Анестезиология и реаниматология. 2014; (2): 37-41.
*62. Козлов И.А. Агонист а2-адренорецепторов дексмеде-томидин в практике современной седации. Общая реани-матология. 2013; 2: 55-65.
Received. Поступила 18.04.15
* * *
