CC BY
108
ОБЗОРЫ
УДК 159.922
НЕЙРОКОГНИТИВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НОСИТЕЛЕЙ АЛЛЕЛЯ £4 ГЕНА АПОЛИПОПРОТЕИНА Е (APOE)
Б.М. ВЕЛИЧКОВСКИЙ1*, С.А. БОРИНСКАЯ1, 2, А.В. ВАРТАНОВ1, Б.Б. ВЕЛИЧКОВСКИЙ1, С.И. ГАВРИЛОВА3, Е.Б. ПРОХОРЧУК4, Е.И. РОГАЕВ2, 3,
И.Ф. РОЩИНА1, 3, Н.Д. СЕЛЕЗНЕВА3
1 Институт когнитивных исследований РНЦ «Курчатовский институт», 2 Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, 3 Научный центр психического здоровья РАМН, 4Лаборатория «Геном» и НБИК Центр, РНЦ «Курчатовский институт», Москва
В обзоре проанализированы нейрокогнитивные особенности носителей аллеля s4 гена APOE. Материал в целом свидетельствует о сложном и довольно противоречивом влиянии аллеля s4 гена APOE на когнитивные процессы и их мозговые механизмы. Специфический «пул когнитивных ресурсов», связанный с вариантами этого генотипа, особенно в его монозиготной - s4/s4 -форме, рассчитан на высокий уровень функционирования лишь в течение относительно ограниченного времени. После 50 лет увеличение числа и серьезности накапливающихся на разных уровнях организации мозга нейрофизиологических дефектов, как правило, уже не может быть полностью компенсировано дополнительной мобилизацией ресурсов, что ведет в значительном числе случаев к характерной картине когнитивного снижения и последующего упадка. Приведен ряд нерешенных проблем и сформулированы задачи дальнейших исследований.
Ключевые слова: ген аполипопротеина A, аллель s4, нейрокогнитивные особенности.
Введение
Индивидуальные различия длительное время оставались на периферии интересов экспериментальной психологии, а затем и междисциплинарной когнитивной науки, стремившихся дать самое общее описание организации познавательных процессов у животных и человека. С усилением процесса «конвергенции технологий» (Bainbridge W.S. & Roco M.C.) [9] и, в особенности, в связи с успешным секвениро-ванием человеческого генома (International Human Genome Sequencing Consortium, 2001; Venter et al., 2001) [29, 63] появилась возможность объяснить часть индивиду-
© Величковский Б.М., 2009 г.
* Для корреспонденции:
Величковский Борис Митрофанович, член-корреспондент РАН, Институт когнитивных исследований РНЦ «Курчатовский институт», Москва
альной вариативности когнитивных функций человека влиянием генетических факторов.
Наибольшее число таких исследований в настоящее время посвящено полиморфизмам генов СОМТ и АРОЕ. Кодируя производство фермента катехол-О-метилтрансферазы, первый из этих генов участвует в регуляции метаболизма нейро-медиатора дофамина и в одном из его аллелей является фактором риска нарушения внимания, эпизодической памяти и скорости решения задач, а также, в предельном случае, возникновения шизофрении (Познер М., 2008; Backman L. & Nyborg L., in press) [6, 8]. Второй ген участвует в ли-пидном обмене и устойчиво ассоциируется с болезнью Альцгеймера. В данном обзоре рассмотрены нейрокогнитивные особенности носителей аллеля £4 гена APOE и сформулированы задачи дальнейших исследований.
Популяционно-генетические и эволюционные аспекты
Белок аполипопротеин Е участвует в метаболизме липидов, необходимых для сохранения и восстановления клеточных структур. У человека этот белок полиморфен (Mahley R.W. & Rail S.C., 2000) [42]. Три его изоформы - Е2, Е3 и Е4 - отличаются аминокислотами в позициях 112 и 158 (рис.1). Функционально изоформы отличаются по сродству к липидам: E3 эффективно связывается с липидами высокой плотности, а E4 - с липидами очень низкой плотности. В сответствующих кодонах гена АРОЕ, расположенного на хромосоме 19, имеются однонуклеотидные замены (так называемые SNPs, single nucleotid polymorphisms). Наиболее распространенным во всех изученных популяциях мира является аллель £3 (от 47% до более 90%). Частота аллеля £4 составляет 3-40%, а £2 -до 15-20%. В многочисленных исследованиях показано, что у носителей аллеля £4 уровень холестерина выше, чем у носителей других аллелей (Bennet A. et al., 2007) [11]. Наряду со старческой деменцией, о чем речь пойдет ниже, неоднократно была выявлена связь этого аллеля с сердечнососудистыми заболеваниями и и более тяжелыми последствиями травм головного мозга, влияющими в том числе и на когнитивные характеристики (Friedman G. et al., 1999; Liberman J.N. et al., 2002) [20, 38]. Эта связь, однако, неповсеместна - вероятность ухудшения когнитивного статуса носителей £4 после операции на сердце не выше, чем в случае носителей изоморфных генотипов (Tagarakis G.I. et al., 2008) [62].
Ранее считалось, что аллель £4 является относительно поздней слабовредной мутацией. Хотя его частотность относительно низка (у европейцев в среднем 15%), анализ структуры гена АРОЕ у приматов показал, что этот аллель в действительности является исходной формой данного гена у человека (Finch C.E., Sapolsky R.M., 1999; Hanlon C.S., Rubinsztein D.C., 1995) [19, 26].
Apr 112 |Ци с a E2 и E3|
1 50 100 15C 2C0 250
I .... I .... I «... I «... I .... I . .
N-домен С-домен
Рис. 1. Вверху: трехмерная реконструкция белка АРОЕ-Е4; стрелками отмечены позиции замены аминокислот в двух других высокочастотных изоформах, Е2 и Е3. Внизу: линейная развертка белка АРОЕ с указанием позиций вероятной замены аминокислот и положения двух доменов, обеспечивающих распознавание рецептора (Ы-домен) и связывание липидов(С-домен)
У всех приматов в положении 112 находится аргинин. Замена аргинина-112 на цистеин у человека явилось компенсацией другой мутации, произошедшей в антропогенезе - треонин-61 был заменен аргинином, что привело к изменению внутримолекулярных взаимодействий. Таким образом, производными скорее являются две другие изоформы, в частности, наиболее распространенная из них £3 (у европейцев - до 80%). Согласно подсчетам индекса эволюционного ускорения, ген АРОЕ относится к числу наиболее быстро меняющихся в антропогенезе участков генома (Рогаев Е.И., Боринская С.А., неопубликованные данные). В этом отношении он лишь немногим уступает гену FOXP2, мутация которого около 150 тыс. лет назад предположительно открыла дорогу развитию человеческой речи (Величковский Б.М., 2006) [4]. Поскольку с АРОЕ£4 связано возникновение серьезных массовых заболеваний, возникает вопрос о причинах столь высокой эволюционной устойчивости этого аллеля.
Существует несколько возможных ответов на этот вопрос, причем они не обяза-
тельно исключают друг друга. Прежде всего, генотип АРОЕ£4 может давать преимущества на ранних этапах развития, предшествующих возникновению отмеченных выше заболеваний.
В пользу этого предположения свидетельствуют данные о повышенной частоте £4 у живорожденных детей по сравнению с мертворожденными и спонтанно абортированными плодами (Becher J.C. et al., 2006) [10], а также о снижении числа носителей этого генотипа среди долгожителей (Ang L.S. et al., 2008; Gerdes L.U. et al., 2000) [7, 23].
Значительный интерес представляют данные о различиях в географическом распространении аллелей. Так, доля носителей £4 увеличивается с 10-15% на юге Европы до 40% на севере, что соответствует изменению частоты аллеля с 5-8% до 20-30% (Gerdes L.U., 2003) [22]. Аналогичный глобальный градиент зависимости от географической широты просматривается и в других регионах мира, что может указывать на важную роль APOE в адаптации популяций человека к климатическим условиям (Боринская С.А. и др., 2007) [1].
Предполагается, что £4 может обеспечивать преимущества выживания в условиях, требующих высокой интенсивности метаболизма (ср., например, концепцию «гена бережливости» - Neel J.V., 1999) [46]. Еще одно предположение состоит в устойчивости носителей этого генотипа к дефициту витамина D, вызванного недостаточным солнечным освещением (Gerdes L.U., 2003) [22].
В пользу последней гипотезы могут говорить новые данные о существовании - наряду с широтным - высотного градиента распространенности аллеля £4. В высокогорных популяциях, не страдающих отсутствием солнечной радиации и соответственно дефицитом витамина D, частота этого аллеля оказывается относительно низкой (Рогаев Е.И., Боринская С.А., неопубликованные данные).
АРОЕ и риск нейродегенеративных заболеваний
Увеличение продолжительности жизни в развитых странах способствует росту количества больных деменцией, в частности, в ее наиболее распространенной форме - болезни Альцгеймера, носителями которой по всему миру являются свыше 27 млн. человек (Gillette-Guyonnet S. et al., 2008) [24]. Это первичное церебральное заболевание, не являющееся следствием каких-либо сосудистых или воспалительных процессов. В основе его диагностики лежит наличие характерных патогистологических признаков, позволяющих выделять его из ряда других деменций. К ним относятся церебральный амилоидоз (амилоидные бляшки), внутриклеточные нейрофибрил-лярные сплетения и гибель нейронов. Речь идет о неуклонно прогрессирующем заболевании, имеющем неблагоприятный исход и проявляющемся клинически про-градиентным нарушением когнитивных функций (Iqbal K. et al., 2001) [30].
Наиболее характерным симптомом являются выраженные нарушения эпизодической памяти, однако в последнее время накапливаются свидетельства того, что симптоматика нарушений должна быть существенно расширена (Johnson D.K. et al., 2008) [31]. В частности, многие когнитивные особенности больных с болезнью Альцгеймера могут быть объяснены недостатками функции когнитивного (исполнительного, или экзекутивного - см. Величковский Б.М., 2006) [4] контроля, например, неэффективным подавлением дис-тракторов и нестабильностью ориентации на принятые ранее цели.
Важнейшим фактором риска развития болезни Альцгеймера на сегодняшний день считаются генные модифакации, объясняющие, согласно близнецовым исследованиям (Gatz M. et al., 2006) [21], от 40 до 80% вероятности этого заболевания. Наиболее значимой и лучше всего изученной является гомозиготность по аллелю £4 гена АРОЕ,
предрасполагающая к спорадическому (не наследственному) позднему возникновению деменции Альцгеймера (Saunders A.M. et al., 1993; Коровайцева Г.И. и др., 2001) [58, 5]. Повышенная, хотя и не столь выраженная предрасположенность наблюдается также в случае гетерозиготных комбинаций £4 с £3 и £2. У больных частота алле-ля £4 примерно в 1,5-3 раза выше, а частота генотипа £4/ £4 - в 2,5-10 раз выше, чем у здоровых лиц той же этнической принадлежности. Эта закономерность выявлена в евразийских популяциях независимо от характерной для них частоты аллеля £4 (рис. 2). Недавнее обширное исследование возможной роли 502627 полиморфизмов генома человека в возникновении болезни Альцгеймера подтвердило исключительную значимость изменений соответствующей области хромосомы 19 (Coon K.D. et al., 2007) [18].
Больные • Финны(2)
50% - Датчане •
Французы (2) ф личане(1)
40% - • Финны (3) • Шотландцы • Голландцы
• ие (Москва) • Финны (1 )
30% - Японцы (3) • Французы (1) Норвежцы ® Поляки Венгры Ф ^Японцы (2) Евроамериканцы •Японцы (1) • • Корейцы • Англичане (2) е (3)
20% - • Иранцы • Итальянцы
1% 9% 12% 15% 18%%
Рис. 2. Сопоставление частот аллеля £4 гена АРОЕ у пациентов с болезнью Альцгеймера и в контрольных группах. Представлено 22 популяции (собственные и литературные данные)
Другим общепризнанным фактором риска развития болезни Альцгеймера является наличие родственников с этим видом деменции. В современной литературе отмечается, однако, что далеко не у всех носителей аллеля £4 гена АРОЕ развивается болезнь Альцгеймера: примерно у 30% из них это заболевание не возникает даже
в глубоком старческом возрасте. Развитие несемейных форм болезни, скорее всего, обусловлено комбинированным влиянием генетических и средовых воздействий. Влияние ароее4, ведущее к этому заболеванию, в частности, модерируется взаимодействием с аллелями генов GAB2 (Reimann E.M. et al., 2007) [53] и SORL1 (Rogaeva E. et al., 2007) [55]. Наличие аллеля £4 также взаимодействует с целым рядом негенетических факторов, такими как пол, возраст, образ жизни, уровень образования и интенсивность хронического стресса (Kivipelto M., Solomon A., 2009; Sando S.B. et al., 2008) [32, 57].
Изучение изменчивости когнитивных функций у лиц с болезнью Альцгеймера чаще всего проводится в контексте исследования эффективности различного рода программ когнитивной тренировки. Попытки замедлить прогрессирование когнитивных нарушений у больных с мягкой степенью деменции путем тренинга когнитивных функций дают в целом положительные результаты (Sitzer D.I. et al., 2006) [61]. У прошедших такую тренировку отмечается улучшение саморегуляции и возможности компенсировать собственные дефекты, что приводит к повышению качества жизни. Мета-анализ эффектов групповой когнитивной реабилитации больных на начальных стадиях болезни Альцгеймера продемонстрировал наличие незначительного положительного эффекта (Clare L., Woods R.T., 2004) [17]. Продолжительная (в течение 6 месяцев) когнитивная стимуляция таких больных повышает пластичность когнитивных функций, несколько улучшает возможности запоминания как зрительной, так и вербальной информации (Zamarron Cassinello M.D. et al., 2008) [67]. Интересно, что обучение вспомогательным средствам для запоминания не приводит к заметному улучшению кодирования информации у больных с деменцией аль-цгеймеровского типа.
Возможно, что одним из факторов невысокой эффективности когнитивного
тренинга у дементных больных является повышенный уровень стресса, возникшего вследствие частичного осознания своих дефектов и как результат самого тренинга (Peavy G.M. et al., 2007) [48]. Более выраженным эффект когнитивной тренировки является у людей с мягкой продромальной стадией деменции (mild cognitive impairment, MCI). В результате четырехнедельного тренинга, направленного на оптимизацию собственной деятельности, тренировку памяти и физическую тренировку, у этой группы людей значительно улучшилась продуктивность воспроизведения как вербального, так и невербального материала, увеличилась эффективность повседневной жизнедеятельности, исправилось настроение (Kurz A. et al., 2008) [34].
АРОЕ и когнитивное функционирование
В современной литературе отсутствуют данные о динамике уровня развития когнитивных функций под влиянием специальных тренирующих воздействий у здоровых лиц с повышенным генетическим риском развития болезни Альцгей-мера (Величковский Б.Б., в печати) [3]. Следует отметить, однако, что в ряде работ показана протективная роль общей физической и интеллектуальной активности в среднем возрасте в отношении снижения когнитивных функций в преклонном возрасте у носителей аллеля £4 - при меньшем или отсутствующем эффекте у индивидов, этого аллеля не имеющих (Carlson M.C. et al., 2008; Scarmeas N. et al., 2009) [15, 60].
Дефицитарность эпизодической памяти - характерный признак болезни Альцгеймера - связана с нарушением нейрофизиологических процессов консолидации следов, затрудняющим отсроченное воспроизведение и узнавание ранее предъявлявшейся информации. Среди когнитивных нарушений у группы людей с повышенным риском развития болезни Альцгеймера наиболее частыми являют-
ся мнестические нарушения и нарушения управляющих функций. Например, эффект недавности при заучивании списка слов (то есть относительно более высокая продуктивность воспроизведения слов из конца списка по сравнению со словами из начала списка) обнаруживается как у пациентов с болезнью Альцгеймера, так и у их здоровых детей среднего возраста (La Rue A. et al., 2008) [35]. Этот результат может свидетельствовать о биологической слабости процессов консолидации. Вместе с тем он может быть проявлением всего лишь относительно более пассивного и поверхностного кодирования материала. Люди с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера, так же, как и больные, страдающие этой формой деменции, преимущественно опираются на непосредственную, а не на эпизодическую память.
Обусловленность низкого уровня успешности отсроченного воспроизведения материала (и, в меньшей степени, отсроченного узнавания) гомозиготностью по аллелю £4 гена АРОЕ признается исследователями лишь частично (Lee J.H. et al., 2004) [36]. Наличие родственников с болезнью Альцгеймера также не всегда считается однозначным предиктором мнестических нарушений в отношении продуктивности отсроченного воспроизведения вербального материала [см. 35]. Дефицитарность управляющих функций у людей с повышенным генетическим риском возникновения деменции альцгеймеровского типа заключается в трудностях саморегуляции и переключения, наблюдаемых, в частности, в вербальной сфере (Raoux N., 2008) [50]. Значимые когнитивные расстройства (например, низкие результаты по тестам школьных достижений и трудности переработки зрительно-пространственной информации) могут отмечаться, при наличии генетических факторов риска, даже у здоровых детей школьного возраста (Bloss C.S. et al., 2008) [13]. В зрелом возрасте когнитивные отклонения начинают наблюдаться у здоровых носителей гомозиготного гено-
типа £4 задолго до того, как они получают клинический диагноз мягкой деменции (Caselli R.J. et al., 2008) [16]. Установлено также, что у здоровых носителей аллеля £4 функции памяти начинают быстро ухудшаться сравнительно рано, уже после 50 лет (Liu F. et al., 2008) [41].
Вместе с тем в целом ряде исследований установлен факт более высоких когнитивных достижений как раз в случае индивидов-носителей потенциально проблематичного генотипа АРОЕ£4. Такие результаты получены при оценке уровня интеллекта (Yu Y.W. et al., 2000) [66], уровня академического образования (Hubacek J.A. et al., 2001) [28], а также, по крайней мере, в одном исследовании эпизодической памяти (Mondadori Ch.R.A. et al., 2007) [43]. В последнем случае здоровые молодые (20-26 лет) носители аллеля £4 продемонстрировали лучшее отсроченное, но не немедленное воспроизведение вербального материала, чем испытуемые контрольной группы, состоявшей из носителей аллелей £2 и £3. Регрессионный анализ данных показал значимое улучшение отсроченного воспроизведения в зависимости от количества аллелей £4 в индивидуальном генотипе: 0, 1 и 2. Сопоставимые или лучшие достижения при воспроизведении достигались носителями аллеля £4 за счет меньшей физиологической активации. Этот результат соответствует некоторым другим данным, свидетельствующим о менее выраженной реакции сердечно-сосудистой системы этой группы лиц на стрессоген-ные события (Ravaja N. et al., 1997) [51].
Функциональные преимущества ал-леля £4 были обнаружены и в некоторых нейрогенетических исследованиях, проведенных на модельных животных. Если в результате генной модификации у мышей вместо мышиного АРОЕ экспресси-ровался человеческий АРОЕ£4, то у эти животных также констатировалась более продолжительная долговременная потен-циация (long-term potentiation, LTP) активности нейронов гиппокампальной области
(Кйатига НЖ et а1. 2004) [33]. Долговременная потенциация нейронов гиппокам-па является известным коррелятом процессов консолидации следов памяти. Весьма характерно, что обнаруженное усиление долговременной потенциации под влиянием ароее4 зависело от возраста и наблюдалось только у молодых животных. Кроме того, в исследованиях молекулярных механизмов нейронов гиппокампа крысы было продемонстрировано, что экспрессия АРОЕ£4, в отличие от АРОЕеЗ, стимулирует транскрипционную активность такого критического для молекулярных механизмов памяти белка, как CREB (Ohkubo N. et а1. 2001) [47].
АРОЕ и структурно-функциональные особенности мозга
Структурно-функциональные особенности мозга привлекают в современных генетических и нейрокогнитивных исследованиях особое внимание. Они рассматриваются при этом в качестве эндофено-типов, занимающих в возможной цепочке влияния генотипа на сложные фенотипи-ческие признаки - поведение и психические функции индивида - некоторое промежуточное положение, позволяющее надеяться на более устойчивый характер исследуемых связей ^ейя С., Мауеих R., 2009) [54]. Поскольку сами эти связи в большинстве случаев остаются чисто корреляционными, их интерпретация нередко связана со значительными трудностями.
Согласно данным ряда исследований, у здоровых взрослых наличие генетических факторов риска приводит к изменениям в функционировании мозга, сходным с таковыми у больных с деменцией Альцгеймера [см. 13]. Так, у здоровых родственников таких больных, гомозиготных по аллелю £4 гена АРОЕ, отмечается значительное снижение метаболизма глюкозы в тех же областях, что и у больных, особенно в височной и задней цингулярной коре. Эти изменения наблюдаются задолго до появле-
ния функциональных изменений памяти, а тем более - полной клинической картины заболевания. Здоровые пожилые люди, гомозиготные по аллелю £4 гена APOE и не имеющие дементных родственников, по данным тензорной магнитно-резонансной томографии (diffusion tensor imaging, DTI), демонстрируют дефицитарность анатомических связей гиппокампа и височной коры в целом с другими областями мозга (Hua X. et al., 2008) [27]. Этот же метод позволяет выявить у данной группы лиц множественные нарушения целостности микроструктуры белого вещества задних отделов мозолистого тела, то есть тех его отделов, которые связаны с теменными и височно-теменными областями коры (Persson J. et al., 2006) [49].
Данные о структурных изменениях проводящих путей у носителей аллеля £4 по сравнению с контрольной группой дополняются сообщениями об уменьшении размеров и массы, прежде всего, правостороннего гиппокампа (Lind J., Nyberg L., in press) [40]. Интересно, что эти различия в максимальной степени выражены в среднем возрасте, возможно потому, что после 60 лет уменьшение размеров гиппокампа начинает ускоренными темпами происходить и в процессе нормального старения (Salthouse T.A., 2009; Schuff N. et al., 2009) [56, 59]. Эффективным инструментом подобных исследований оказывается традиционный метод магнитно-резонансной томографии, многократно применяемый для оценки различий размеров и конфигурации гиппокампа одного и того же индивида в разные моменты времени (Вартанов А.В. и др., в печати) [2].
Оживленные споры вызывает вопрос о направленности изменения мозговой активности у носителей аллеля £4 гена APOE при когнитивной нагрузке и в состоянии покоя. В большинстве случаев, при использовании нейровизуализации на базе функциональной магнитно-резонансной томографии (functional magnetic resonance imaging, fMRI) у данной группы испы-
туемых отмечается относительно низкий уровень активации (по показателю BOLD, blood oxygen level dependency). Здоровые взрослые, имеющие мать с болезнью Аль-цгеймера, демонстрируют снижение углеводного обмена в задней цингулярной, височно-теменной и лобной коре, а также в медиальной височной области (Mosconi L. et al., 2009) [44]. В исследованиях отсроченного воспроизведения было показано, что они обладают меньшим уровнем активации на стадиях ознакомления с информацией и ее воспроизведения, чем испытуемые контрольной группы [см. 43]. Различия были установлены для нескольких областей, включая гиппокамп. Аналогичные данные известны из анализа других когнитивных задач [см. 40]. В условиях покоя у здоровых носителей аллеля £4 также наблюдается сниженная интенсивность кровоснабжения головного мозга и метаболизма глюкозы (Lind J. et al., 2006; Reiman E.M. et al., 2004) [39, 52].
Хотя выраженное снижение уровня нейрофизиологической активации характерно и для пациентов с болезнью Аль-цгеймера, не вполне ясно, как интерпретировать подобные результаты, полученные на клинически здоровых испытуемых. Очевидно, что если некоторый поведенческий результат достигается за счет траты меньшего количества энергетических ресурсов, то следовало бы считать данный модус работы более эффективным. В ряде исследований сообщается о противоположной тенденции усиления нейрофизиологической активности при решении когнитивных задач носителями аллеля £4 (Bondi M.W. et al., 2005; Wishart H.A. et al., 2006) [14, 64]. Следует отметить, что подобное усиление активации происходит за счет префронтальных и правополушарных механизмов, что служит основанием для предположения о компенсаторном характере этих изменений, связанных с произвольными усилиями, направленными на восстановление эффективности когнитивных механизмов (Han S.D. et al., 2007) [25].
Заключение
Проведенный анализ в целом свидетельствует о сложном и достаточно противоречивом влиянии аллеля £4 гена АРОЕ на когнитивные процессы и их мозговые механизмы. Как показатели функционирования памяти, так и данные о метаболической активации мозга демонстрируют, согласно результатам отдельных работ, разнонаправленные изменения, что говорит в ряде случаев о высокой эффективности функционирования. Можно, впрочем, считать установленным, что специфический «пул когнитивных ресурсов», ассоциированный с вариантами этого генотипа, особенно в его монозиготной - £4/£4 - форме, рассчитан на высокий уровень функционирования лишь в течение относительно ограниченного времени. После 50 лет увеличение числа и серьезности накапливающихся на разных уровнях организации мозга нейрофизиологических дефектов, как правило, уже не может быть полностью компенсировано дополнительной мобилизацией ресурсов, что ведет в значительном числе случаев к характерной картине когнитивного снижения и последующего упадка.
Несмотря на обилие исследований, целый ряд вопросов требует дальнейшего изучения. С нейрокогнитивной точки зрения, центральное место при этом имеет вопрос о возможности целенаправленного улучшения динамики развития когнитивных функций под влиянием специальных тренирующих воздействий у здоровых лиц с аллелем £4 гена АРОЕ и соответственно выраженным генетическим риском развития болезни Альцгеймера. В последнее время получены первые данные, свидетельствующие о том, что когнитивная тренировка способна приводить к изменениям тонкой молекулярной структуры тканей мозга, связанной с метаболизмом дофамина (Мс№Ь Е й а1., 2009) [45]. Для других нейротрансмиттеров, в частности, ацетилхолина, играющего важную роль в
развитии деменции Альцгеймера, такие данные пока отсутствуют. На более высоком молекулярном уровне анализа неполной остается картина тренируемости самих когнитивных функций и их компонентов (Величковский Б.Б., в печати; Li S.-C. et al., 2008; Wolinsky F.D. et al., 2009) [3, 37, 65]. Так, например, эффективность когнитивной тренировки во многом определяется индивидуальными различиями и степенью активного участия испытуемого в выполнении тренировочных заданий (Bissig D., Lustig C., 2007) [12]. Наконец, до сих пор не выяснена роль стресса в изменении когнитивных процессов и статус психологической стрессоустойчивости носителей аллеля £4. Для ответа на этот специальный вопрос недостаточно анализа одних только периферических изменений физиологических функций [см. 51].
В самом общем контексте нерешенной проблемой остается объяснение особой эволюционной роли аллеля £4, появившегося на заре развития человечества и продолжающего существовать в современном мире, несмотря на связанный с ним высокий риск серьезных заболеваний. Вполне возможно, что только решение этой фундаментальной проблемы позволит найти эффективные подходы к преодолению риска этих заболеваний, а также предсказать траекторию дальнейшей эволюции этого фрагмента человеческого генома.
Настоящая работа поддержана грантом Российского гуманитарного научного фонда (РГНФ) «Особенности памяти и когнитивного контроля у носителей аллеля г4 гена аполипопротеина Е» (09-06-01035а). Популяционно-генетические исследования частот аллеля АРОЕ*е4 поддержаны подпрограммой «Генофонды и генетическое разнообразие» Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Биологическое разнообразие». Авторы признательны Г.А. Ениколопову и М. Клигелю за высказанные замечания и помощь в работе.
Литература
1. Боринская С.А., Кальина Н.Р., Санина Е.Д., Кожекбаева Ж.М., Веселовский Е.М., Гупало Е.Ю., Гармаш И.В., Огурцов П.П., Паршуко-ва О.Н., Бойко С.Г., Вершубская Г.Г., Козлов
A.И., Рогаев Е.И., Янковский Н.К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е (АРОЕ) в популяциях России и сопредельных стран // Генетика. - 2007. - Т. 43(10). - С. 14341440.
2. Вартанов А.В., Козловский С.А., Скворцова
B.Б., Созинова Е.В., Пирогов Ю.А., Аниси-мов Н.В., Куприянов Д.А. Память человека и анатомические особенности гиппокампа // Вестник МГУ. Серия 14: Психология (в печати).
3. Величковский Б.Б. Возможности когнитивной тренировки как метода коррекции возрастных нарушений когнитивного контроля // Экспериментальная психология (в печати).
4. Величковский Б.М. Когнитивная наука. Основы психологии познания. В 2-х т. -М.: Академия, 2006.
5. Коровайцева Г.И., Щербатых Т.В., Селезнева Н.В., Гаврилова С.И., Голимбет В.Е., Воскресенская Н.И., Рогаев Е.И. Генетическая ассоциация между аполипопротеином Е (APOE) и различными формами болезни Альцгеймера // Генетика. - 2001. - Т. 37. -
C. 529-535.
6. Познер М. Развитие систем внимания у человека / В сб. Компьютеры, мозг, познание: Успехи когнитивных наук. - М.: Наука, 2008.- С. 93-106.
7. Ang L.S., Cruz R.P., Hendel A., Granville
D.J. Apolipoprotein E, an important player in longevity and age-related diseases // Experimental Gerontology. -2008. - Vol. 43. -P. 615-622.
8. Backman L., Nyborg L. Dopamine, cognition, and human aging / In L. Backman & L. Nyberg (Eds.), Memory, aging and the brain. - Howe, UK: Psychology Press. - P. 190-208 (in press).
9. Bainbridge W. S., & Roco M.C. Managing nano-bio-info-cogno innovations: Converging technologies for improving human performance. - Dordrecht: Springer, 2006.
10. Becher J.C., Keeling J.W., Mcintosh N., Wyatt B., Bell J.E. The distribution of apolipoprotein
E alleles in Scottish perinatal deaths // J. of Medical Genetics. - 2006. -Vol. 43. - P. 414418.
11. Bennet A., Di Angelantonio E., Ye Z., Wensley
F. et al. Association of apolipoprotein E genotypes with lipid levels and coronary risk // J. of the American Medical Association. -2007. - Vol. 298. - P. 1300-1311.
12. Bissig D., Lustig C. Who benefits from memory training? // Psychological Science. -2007. - Vol. 18(8). - P. 720-726.
13. Bloss C.S., Delis D.C., Salmon D.P., Bondi M.W. et al. Decreased cognition in children with risk factors for Alzheimer's disease // Biological Psychiatry. - 2008. - Vol. 64(10). -P. 904-906.
14. Bondi M.W, Houston WS, Eyler L.T, Brown
G.G. fMRI evidence of compensatory mechanisms in older adults at genetic risk for Alzheimer disease // Neurology. - 2005. - Vol. 64(3). - P. 501-508.
15. Carlson M.C., Helms M.J., Steffens D.C., Burke J.R., Potter G.G., Plassman B.L. Midlife activity predicts risk of dementia in older male twin pairs // Alzheimers & Dementia. - 2008. -Vol. 4(5). - P. 324-331.
16. Caselli R.J., Reiman E.M., Locke D.E., Hutton M.L., Hentz J.G., Hoffman-Snyder
C., Woodruff B. K., Alexander G.E., Osborne
D. Cognitive domain decline in healthy apolipoprotein E epsilon4 homozygotes before the diagnosis of mild cognitive impairment // Archives of Neurology. - 2007. - Vol. 64(9). -P. 1306-1311.
17. Clare L., Woods R.T. Cognitive training and cognitive rehabilitation for people with early-stage Alzheimer's disease // Neuropsychological Rehabilitation. - 2004. -Vol. 14. - P. 385-401.
18. Coon K.D., Myers A.J., Craig D.W., Webster J.A., Pearson J.V., Lince D.H., Zismann V.L., Beach T.G., Leung D., Bryden L., Halperin R.F., Marlowe L., Kaleem M., Walker D.G., Ravid R., Heward C.B., Rogers J., Papassotiropoulos A., Reiman E.M., Hardy J., Stephan D.A. A high-density whole-genome association study reveals that APOE is the major susceptibility gene for sporadic late-onset Alzheimer's disease // J. of Clinical Psychiatry. - 2007. -Vol. 68(4). - P. 613-618.
19. Finch C.E., Sapolsky R.M. The evolution of Alzheimer disease, the reproductive schedule,
and apoE isoforms // Neurobiology of Aging.
- 1999. - Vol. 20. - P. 407-428.
20. Friedman G., Froom P., Sazbon L., Grinblatt I., Shochina M., Tsenter J., Babaey S., Yehuda A.B., Groswasser Z. Apolipoprotein E-epsilon-4 genotype predicts a poor outcome in survivors of traumatic brain injury // Neurology. - 1999. - Vol. 52. - P. 244-248.
21. Gatz M., Reynolds C.A., Fratiglioni L., Johansson B., Mortimer J.A., Berg S., Fiske A., Pedersen N.L. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease // Archive of General Psychiatry. - 2006. - Vol. 63(2). - P. 168-174.
22. Gerdes L.U. The common polymorphism of apolipoprotein E: Geographical aspects and new pathophysiological relations // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2003.
- Vol. 41(5)/ - P. 628-631.
23. Gerdes L.U., Jeune B., Ranberg K.A., Nybo H., Vaupel J.W. Estimation of apolipoprotein E genotype-specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle-aged men: Apolipoprotein E gene is a «frailty gene», not a «longevity gene» // Genetic Epidemiology. - 2000. - Vol. 19. - P. 202-210.
24. Gillette-Guyonnet S., Abellan Van Kan G., Andrieu S., Aquino J.P., Arbus C., Becq J.P., Berr C., Bismuth S., Chamontin B., Dantoine T., Dartigues J.F., Dubois B., Fraysse B., Hergueta T., Hanaire H., Jeandel C., Lagleyre S., Lala F., Nourhashemi F., Ousset P.J., Portet F., Ritz P., Robert P., Rolland Y., Sanz C., Soto M., Touchon J., Vellas B. Prevention of progression to dementia in the elderly: Rationale and proposal for a health-promoting memory consultation (an IANA Task Force) // J. of Nutrition, Health, and Aging. - 2008. - Vol. 12(8). - P. 520-529.
25. Han S.D., Houston W.S., Jak A.J., Eyler L.T., Nagel B.J., Fleisher A.S., Brown G.G., Corey-Bloom J., Salmon D.P., Thal L.J., Bondi M.W. Verbal paired-associate learning by APOE genotype in nondemented adults: fMRI evidence of a right hemispheric compensatory response // Neurobiology of Aging. - 2007. -Vol. 28(2). - P. 238-247.
26. Hanlon C.S., Rubinsztein D.C. Arginine residues at codons 112 and 158 in the apolipoprotein E gene correspond to the
ancestral state in humans // Atherosclerosis. -1995. - Vol. 112. - P. 85-90.
27. Hua X., Leow A.D., Parikshak N., Lee S., Chiang M.C., Toga A.W. et al. Tensor-based morphometry as a neuroimaging biomarker for Alzheimer's disease: An MRI study of 676 Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, and normal subjects // Neuroimage. - 2008. - Vol. 43. - P. 458469.
28. Hubacek J.A., Pitha J., Skodova Z, Adamkova V., Lanska V, Poledne R. A possible role of apolipoprotein E polymorphism in predisposition to higher education // Neuropsychobiology. - 2001. - Vol. 43. - P. 200-203.
29. International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequence and analysis of the human genome // Nature. - 2001. - Vol. 450. - P. 860-921.
30. Iqbal, K., Swaab D.F., Winblad B., Wisniewski H.M. Alzheimer's disease and related disorders. - New York: Wiley, 2001.
31. Johnson D.K., Storandt M., Morris J.C., Langford Z.D., Galvin J.E. Cognitive profiles in dementia: Alzheimer disease vs healthy brain aging // Neurology. - 2008. - Vol. 71(22). - P. 1783-1789.
32. Kivipelto M., Solomon A. Preventive neurology: On the way from knowledge to action // Neurology. - 2009. - Vol. 73(3). - P. 168-169.
33. Kitamura H.W., Hamanaka H., Watanabe M., Wada K., Yamazaki C., Fujita S.C., Manabe T., Nukina N. Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation in knock-in mice expressing human apolipoprotein E4 instead of mouse apolipoprotein E // Neuroscience Letters. -2004. - Vol. 369. - P. 173-178.
34. Kurz A., Pohl C., Ramsenthaler M., Sorg C. Cognitive rehabilitation in patients with mild cognitive impairment // International J. of Geriatric Psychiatry. - 2009. - Vol. 24(2). - P. 163-168.
35. La Rue A., Hermann B., Jones J.E., Johnson S., Asthana S., Sage M.A. Effect of parental family history of Alzheimer's disease on serial position profiles // Alzheimer's Dementia. -. 2008. - Vol. 4(4). - P. 285-290.
36. Lee J.H., Flaquer A., Stern Y., Tycko B., Mayeux R. Genetic influences on memory
performance in familial Alzheimer disease // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - P. 414-421.
37. Li S.-C., Huxhold O, Smith J., Schmiedek F., Rocke C., Lindenberger U. Working memory plasticity in old age: Practice gains, transfer and maintenance // Psychology and Aging. -2008. - Vol. 23(4). - P. 731-742.
38. Liberman J.N., Stewart W.F., Wesnes K., Troncoso J. Apolipoprotein E epsilon-4 and short-term recovery from predominantly mild brain injury // Neurology. - 2002. - Vol. 58. -P. 1038-1044.
39. Lind J., Persson J., Ingvar M., Larsson A., Cruts M., Van Broeckhoven C, Adolfsson R., Bäckman L., Nilsson L.G., Petersson K.M., Nyberg L. Reduced functional brain activity response in cognitively intact apolipoprotein E epsilon4 carriers // Brain. - 2006. - Vol. 129. - P. 1240-1248.
40. Lind J., Nyberg L. Imaging genomics: Brain alterations associated with APOE genotype / In: L. Bäckman & L. Nyberg (Eds.). Memory, aging and the brain - Howe, UK: Psychology Press. - P. 300-328 (in press).
41. Liu F., Pardo L.M., Schuur M., Sanchez-Juan P., Isaacs A., Sleegers K., de Koning I., Zorkoltseva I.V., Axenovich T.I., Witteman J.C., Janssens
A.C., van Swieten J.C., Aulchenko ZS., Oostra
B.A., van Duijn C.M. The apolipoprotein E gene and its age-specific effects on cognitive function // Neurobiology of Aging. - 2008 (Nov 10: Epub ahead of print).
42. Mahley R.W, Rall S.C. Apolipoprotein E: Far more than a lipid transport protein // Annual Review of Genomics and Human Genetics. -2000. - Vol. 1. - P. 507-537.
43. Mondadori Ch.R.A., de Quervain D.J.-F., Buchmann A., Mustovic H., Wollmer M.A., Schmidt C.F., Boesiger P., Hock Ch., Nitsch R.M., Papassotiropoulos A., Henke K. Better memory and neural efficiency in young Apolipoprotein E £4 carriers // Cerebral Cortex. - 2007. - Vol. 17(8). - P. 1934-1947.
44. Mosconi L., Mistur R., Switalski R., Brys M., Glodzik L., Rich K., Pirraglia E., Tsui W., De Santi S., de Leon M.J. Declining brain glucose metabolism in normal individuals with a maternal history of Alzheimer disease // Neurology. - 2009. - Vol. 72(6). - P. 513520.
45. McNab F., Varrone A., Farde L., Jucaite A., Bystritsky P., Forssberg H., Klingberg T.
Changes in cortical dopamine D1 receptor binding associated with cognitive training // Science. - 2009. - Vol. 323. - P. 800-802.
46. Neel J.V. The «Thrifty genotype» in 1998 // Nutrition Reviews. - 1999. - Vol. 57(5). - P. 2-9.
47. Ohkubo N., Mitsuda N., Tamatani M., Yamaguchi A., Lee Y.D., Ogihara T., Vitek M.P., Tohyama M. Apolipoprotein E4 stimulates cAMP response element-binding protein transcriptional activity through the extracellular signal-regulated kinase pathway // J. of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P. 3046-3053.
48. Peavy G.M., Lange K.L., Salmon D.P., Patterson T.L., Goldman S., Gamst A.C., Mills P.J., Khandrika S., Galasko D. The effects of prolonged stress and APOE genotype on memory and cortisol in older adults // Biological Psychiatry. - 2007. - Vol. 62(5). - P. 472-478.
49. Persson J., Lind J., Larsson A., Ingvar M., Crutz M., Van Broeckhoven C., Adofsson R., Nilsson L-G., Nyberg L. Altered brain white-matter integrity in non-demented carriers of the APOE 4 allele: A risk for AD? // Neurology. -2006. - Vol. 66 (7). - P. 1029-1033.
50. Raoux N. Clustering and switching processes in semantic verbal fluency in the course of Alzheimer's disease subjects: Results from the PAQUID longitudinal study // Cortex. - 2008. - Vol. 44(9). - P. 1188.
51. Ravaja N., Raikkonen K., Lyytinen H., Lehtimaki T., Keltikangas-Jarvinen L. Apolipoprotein E phenotypes and cardiovascular responses to experimentally induced mental stress in adolescent boys // J. of Behavioral Medicine. - 1997. - Vol. 20. - P. 571-587.
52. Reiman E.M., Chen K., Alexander G.E., Caselli R.J., Bandy D., Osborne D., Saunders A.M., Hardy J. Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for late-onset Alzheimer's dementia // Proceeding of the Natural Academy of Sciences. - 2004. - Vol. 101(1). - P. 284-289.
53. Reiman E.M., Webster J.A., Myers A.J., Hardy J., Dunckley T., Zismann V.L., Joshipura K.D., Pearson J.V., Hu-Lance D., Huentelman M.J., Craig D.W., Coon K.D., Liang W.S., Herbert R.H., Beach T., Rohrer K.C., Zhao A.S., Leung D., Bryden L., Marlowe L., Kaleem M.,
Mastroeni D., Grover A., Heward C.B., Ravid R., Rogers J., Hutton M.L., Melquist S., Petersen R.C., Alexander G.E., Caselli R.J., Kukull W., Papassotiropoulos A., Stephan D.A. GAB2 alleles modify Alzheimer's risk in APOE s4 carriers // Neuron. - 2007. - Vol. 54. - P. 713720.
54. Reitz C, Mayeux R. Endophenotypes in normal brain morphology and Alzheimer's disease: A review // Neuroscience. - 2009. -Vol. 164(1). - P. 174-190.
55. Rogaeva E., Meng Y., Lee J.H., Gu Y., Kawarai T., Zou F., Katayama T., Baldwin C.T., Cheng R., Hasegawa H., Chen F., Shibata N., Lunetta K.L., Pardossi-Piquard R., Bohm C., Wakutani Y., Cupples L.A., Cuenco K.T., Green R.C., Pinessi L., Rainero I., Sorbi S., Bruni A., Duara R., Friedland R.P., Inzelberg R., Hampe W., Bujo H., Song Y-Q., Andersen O.M., Willnow T.E., Graff-Radford N., Petersen R.C., Dickson D., Der S.D., Fraser P.E., Schmitt-Ulms G., Younkin S, Mayeux R, Farrer LA, St George-Hyslop P. The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease // Nature Genetics. - 2007. - Vol. 39. - P. 168-177.
56. Salthouse T.A. When does age-related cognitive decline begin? // Neurobiology of Aging. - 2009. - Vol. 30(4). - P. 507-514.
57. Sando S.B., Melquist S., Cannon A., Hutton M.L., Sletvold O., Saltvedt I., White L.R., Lydersen S., Aasly J.O. APOE epsilon 4 lowers age at onset and is a high risk factor for Alzheimer's disease: A case control study from central Norway // BMC Neurology. - 2008. -Vol. 8. - P. 9.
58. Saunders A.M. et al. Association of apolipoprotein E allele s4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 1462-1472.
59. Schuff N., Woerner N., Boreta L., Kornfield T., Shaw L.M., Trojanowski J.Q., Thompson P.M., Jack C.R., Weiner M.W. MRI of hippocampal volume loss in early Alzheimer's disease in relation to ApoE genotype and biomarkers // Brain. - 2009. -Vol. 132(4). - P. 1067-1077.
60. Scarmeas N., Luchsinger J.A., Schupf N., Brickman A.M., Cosentino S., Tang M.X., Stern Y. Physical activity, diet, and risk of Alzheimer
disease // J. of American Medical Association.
- 2009. - Vol. 302(6). - P. 627-637.
61. Sitzer D.I., Twamley E.W., Jeste D.V. Cognitive training in Alzheimer's disease: A meta-analysis of the literature // Acta Psychiatrica Scandinavica. - 2006. - Vol. 114.
- P. 75-90.
62. Tagarakis G.I., Tsolaki-Tagaraki F., Tsolaki M., Diegeler A., Tsilimingas N.B., Stylianakis G.E., Kazis D. & Papassotiropoulos A. Are genetic components related to cognitive decline after coronary artery surgery? // J. of Cardiac Surgery. - 2008. - Vol. 23(3). - P. 280-281.
63. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W., Li P.W., Mural R.J., Sutton G.G. et al. The sequence of the human genome // Science. - 2001. - Vol. 291. - P. 1304-1351.
64. Wishart H.A., Saykin A.J., Rabin L.A., Santulli R.B., Flashman L.A., Guerin S.J., Mamourian A.C., Belloni D.R., Harker Rhodes C., McAllister T.W. Increased prefrontal activation during working memory in cognitively intact APOE E4 carriers // American J. of Psychiatry. - 2006.
- Vol. 163(9). - P. 1603-1610.
65. Wolinsky F.D., Mahncke H.W., Kosinski M., Unverzagt F.W., Smith D.M., Jones R.N., Stoddard A., Tennstedt S.L. The ACTIVE cognitive training trial and predicted medical expenditures // BMC Health Services Research. - 2009. - Vol. 9. - P.109
66. Yu Y.W., Lin C.H., Chen S.P., Hong C.J., Tsai S.J. Intelligence and event-related potentials for young female human volunteer apolipoprotein E epsilon4 and non-epsilon4 carriers // Neuroscience Letterrs. - 2000. -Vol. 294. - P. 179-181.
67. Zamarron Cassinello M.D., Tarraga Mestre L., Fernandez-Ballesteros R. Cognitive plasticity in Alzheimer's disease patients receiving cognitive stimulation programs // Psicothema. - 2008. - Vol. 20(3). - P. 432437.
68. Zetterberg H., Palmer M., Ricksten A., Poirier J., Palmqvist L., Rymo L., Zafiropoulos A., Arvanitis D.A., Spandidos D.A., Blennow K. Influence of the apolipoprotein E epsilon 4 allele on human embryonic development // Neuroscience Letters. - 2002. - Vol. 324. - P. 189-192.
NEUROCOGNITIVE FEATURES OF APOLIPOPROTEIN E (APOE)
E4 ALLELE CARRIERS
B.M. VELICHKOVSKIY1, S.A. BORINSKAYA1 2, A.V. VARTANOV1,
B.B. VELICHKOVSKIY1, S.I. GAVRILOVA3, E.B. PROHORCHUK4, E.I. ROGAEV2, 3,
I.F. ROSCHINA1, 3, N.D. SELEZNEVA3
1 Institute of Cognitive Studies Research Center «Kurchatov Institute», 2 N.I. Vavilov Institute of General Genetics RAS, 3 Research Center of Mental Health of RAMS, 4 Laboratory of Genome and NBIK Center, Kurchatov Institute, Moscow
In the review, neuro-cognitive features of APOE s4 allele carriers were analysed. The material generally shows a rather complex and contradictory impact of APOE s4 allele on cognitive processes and brain mechanisms. The specific «pool of cognitive resources» associated with variants of this genotype, particularly in its monozygote - s4/s4 - a form designed for the high level of functioning only for a relatively limited time. After 50 years, the increase in the number and severity of accumulating at different levels of brain organization of neurophysiologic defects, as a rule, can not be fully offset by the additional resource mobilization, resulting in a significant number of cases to a characteristic pattern of cognitive decline and subsequent decline. A number of unresolved issues and the roles of further researches were formulated.
Keywords: apolipoprotein A gene, s4 allele, neuro-cognitive features.
