CC BY
107
la
]
Том 18, № 5 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
Полиморфизм гена Apo E у пациентов с метаболическим синдромом и когнитивными расстройствами
И.Б. Зуева1, А.С. Улитина1, 2, Д.Н. Гораб2, 3, М.В. Москаленко4, М.В. Дубина2, 3
1 ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург, Россия
2 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития РФ, отдел молекулярно-генетических и нанобиологических технологий, Санкт-Петербург, Россия
3 Санкт-Петербургский академический университет, научно-образовательный центр нанотехнологий Российской академии наук, Санкт-Петербург, Россия
4 ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», биолого-почвенный факультет, кафедра генетики и селекции, Санкт-Петербург, Россия
Зуева И.Б. — кандидат медицинских наук, заведующая кардиологическим отделением № 1 для больных с инфарктом миокарда ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития РФ; Улитина А.С. — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития РФ; Гораб Д.Н. — научный сотрудник Санкт-Петербургского академического университета, научно-образовательного центра нанотехнологий Российской академии наук; Москаленко М.В. — кандидат биологических наук, научный сотрудник кафедры генетики и селекции биолого-почвенного факультета ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Дубина М.В. — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Российской академии наук, начальник отдела молекулярно-генетических и нанобиологических технологий ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития РФ.
Контактная информация: ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития РФ, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Россия, 197341. Тел.: 8 (812) 496-86-00. E-mail: [email protected] (Зуева Ирина Борисовна).
Резюме
Цель исследования — определение частот аллельных вариантов, обусловленных полиморфизмом гена Apo E у лиц с метаболическим синдром (МС) и когнитивными нарушениями (КН). Материалы и методы. Обследованы 54 человека с использованием антропометрии, биохимического анализа крови (глюкоза, липидный спектр), молекулярно-генетического анализа (полимеразная цепная реакция, полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) и нейропсихологических тестов. Выводы. Аллельный вариант s4 гена Apo E является неблагоприятным фактором, способствующим развитию КН, депрессии, тревожных расстройств. Носительство аллеля s2 является протективным фактором в отношении развития депрессии.
Ключевые слова: Apo E, когнитивные нарушения, метаболический синдром.
Apo E gene polymorphism in patients
with metabolic syndrome and cognitive disorders
I.B. Zueva1, A.S. Ulitina1, 2, D.N. Ghorab2, 3, M.V Moskalenko4, M.V. Dubina2, 3
1 Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, St Petersburg, Russia
2 I.P. Pavlov St Petersburg State Medical University, Department of Molecular, Genetic and Nanobiological Technologies, St Petersburg, Russia
3 St Petersburg State Academic University, Nanotechnology Research and Education Centre of Russian Academy of Sciences, St Petersburg, Russia
4 St Petersburg State University, Department of Genetics and Selection, Faculty of Biology and Soil Science, St Petersburg, Russia
УДК.616-008.9:616.89-008
пгепиальная
]
А,
гипертензия
ORIGINAL ARTICLE Том 18, № 5 / 2012
Corresponding author: Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, 2 Akkuratov st., St Petersburg, Russia, 197341. Phone: 8 (812) 496-86-00. E-mail: [email protected] (Irina B. Zueva, MD, PhD, the Chief of the Cardiology Department № 1 of Myocardial Infarction at Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre).
Abstract
Objective. Тс determine allelic variants frequencies caused by Apo E polymorphism in patients with metabolic syndrome and cognitive dysfunction (CD). Design and methods. 54 participants had undergone anthropometric measurements, blood examination (glucose, cholesterol and triglycerides), molecular genetic analysis (polymerase chain reaction, restriction fragments length polymorphism) and neuropsychological tests. Results. Allelic variant s4 of Apo E is an unfavourable factor contributing to the development of CD, depression, anxiety disorders. Allelic variant s2 of Apo E is protective factor in relation to the development of depression.
Key words: Apo E, cognitive dysfunction, metabolic syndrome.
Статья поступила в редакцию: 07.08.12. и принята к печати: 22.08.12.
Введение
В последние годы увеличился интерес к сосудистым факторам риска, связанным с когнитивными нарушениями (КН) при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции [1, 2]. Оба типа деменции имеют множественные факторы риска и связаны с развитием атеросклероза [3, 4], среди них — абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия, которые являются характерными чертами МС [5-10].
Наряду с поиском патогенетических механизмов развития когнитивных расстройств у пациентов с МС, в литературе обсуждается вклад генетических факторов в развитие КН у данной категории больных.
Аполипопротеин Е представляет полиморфный гликопротеид, который регулирует связывание липидных частиц со специфическими липопротеиновыми рецепторами. Он синтезируется преимущественно в печени, но также в больших количествах экспрессирован в головном мозге, где является главным медиатором транспорта холестерина и липидов, так как это имеет принципиальное значение для поддержания целостности мембран и репаративных процессов [11].
Известны 3 аллеля гена аполипопротеина Е — s2, s3, s4. Аллель s4 является независимым фактором риска болезни Альцгеймера, а также ассоциирован с более высокой концентрацией общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови, развитием атеросклеротического процесса и ишемической болезни сердца (ИБС) [12-18]. При этом у носителей s4 аллеля риск развития ИБС в 1,4 раза выше, по сравнению с носителями аллеля s3 [13].
Несмотря на ряд исследований, в которых было продемонстрировано, что наличие Aро е4 аллеля ассоциировано со снижением когнитивного уровня,
в работах других авторов не отмечалось данной связи, особенно если пациенты с деменцией были исключены из исследования [19-25].
Цель исследования — определение частот аллельных вариантов, обусловленных полиморфизмом гена Apo E у лиц с МС и КН.
Материалы и методы
Обследовано 54 жителя России, 29 мужчин и 25 женщин, в возрасте 35-55 лет (средний возраст —
46,1 ± 5,3 года), европеоидов, не связанных узами родства и подписавших информированное согласие на участие. Высшее образование было у 48 (87,3 %) лиц. Участники были разделены на 4 сопоставимые по полу и возрасту группы: 1) с МС и КН — 18 лиц (33,3 %); 2) с МС без КН — 11 лиц (20,4 %); 3) с КН без МС — 12 лиц (22,2 %); 4) контрольная группа без МС и без КН — 13 лиц (24,1 %). Всем участникам проводились измерения роста и окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), шеи (ОШ). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле: масса тела/рост2 (кг/м2) [26]; ожирение диагностировали при ИМТ 30 > кг/м2. Измерение артериального давления (АД) выполняли трижды, с интервалом в 2 минуты, сидя, после 5 минут покоя. Глюкоза в плазме и показатели липидного спектра определяли на анализаторе «ARCHITECT C8000» (Германия) реактивами «Abbott» (Германия). Нейропсихологическое тестирование проводилось четырежды: при включении в исследование и в конце 1-го, 2-го и 3-го годов наблюдения. Использовались тесты: «10 слов по Лурии», «рисование часов»; FAB (оценка лобной дисфункции); CFQ (оценка субъективных жалоб на нарушение памяти и внимания); HADS (оценка уровня тревоги и депрессии); MMSE (Mini-Mental State Examination, оценка психического статуса).
Геномную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) выделяли из лейкоцитов венозной крови с
422
Том 18, № 5 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
помощью «Wizard Genomic DNA Purification Kit» («Promega», США). Аллели выявляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов). ПЦР проводили в термоциклере «Терцик» («ДНК-технология», Россия) на реактивах «Promega» (США), в 25 мкл смеси, содержащей: 5 мкл буфера (кат. номер M890A); 2,5 мкл смеси нуклеозидтрифосфатов (кат. номер Ш51В); 2 мкл MgCl2 (кат. номер А351Н); 0,3 мкл Taq-ДНК-полимеразы (кат. номер М829В). В реакционную смесь добавляли по 0,5 мкл (3 пМ) каждого праймера: F — GCACGGCTGTCCAAGGAGCT-GCAG; R — GGCGCTCGCGGATGGCGCTGAG и амплифицировали фрагмент ДНК длиной 272 пары нуклеотидов (п.н.). Режим ПЦР: предварительная денатурация — 95 0С, 4 мин.; цикл амплификации (95 0С, 30 сек); заключительный синтез — 68,2 0С, 30 сек. Продукты ПЦР и ферментативного гидролиза подвергали электрофоретическому разделению в 6%-м полиакриламидном геле (ПААГ) в трис-боратном буфере (трис 89 мM, борная кислота 89 мM, ЭДТА 2 мM). Фрагменты ДНК в составе ПААГ окрашивали в водном растворе этидия бромида (0,5 мкг/мл) и визуализировали в ультрафиолетовом свете с помощью аппаратов «ТСМ-220М» и «DocPrint» («Vilber Lourmat», Франция).
Полученные результаты обрабатывали с помощью программы Statistica 6.0 («StatSoft Inc.», США). Статистически значимым уровнем р считали 0,050; значения р от 0,050 до 0,100 расценивали как тенденцию. Переменные, удовлетворяющие критерию нормального распределения (критерий Шапиро-Уилка), сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента и дисперсионного анализа ANOVA, и представляли в виде «M ± m», где М — среднее арифметическое, m — среднеквадратичное отклонение. В остальных случаях использовали непараметрические методы — критерий Манна-Уитни и критерий Крускала-Уоллиса, переменные представляли в виде «Ме (Q25; Q75)», где Ме — медиана, Q25 и Q75 — квартили. Для сравнения частот генотипов и аллелей использовали критерий X2 и точный критерий Фишера. Корреляции оценивали по Спирману. Отношение шансов (odds ratio, OR) рассчитывали с 95%-м доверительным интервалом по формуле OR = a х d/b х c, где a и b — количество больных, имеющих и не имеющих мутантный аллель соответственно; c и d — количество лиц контрольной группы, имеющих и не имеющих мутантный аллель соответственно. Если одно из значений формулы равнялось 0, то использовалась формула: OR = (a+0,5)(d + 0,5)/ (b + 0,5)(c + 0,5).
Результаты
Среди всех обследованных (n = 54) распределение генотипов Apo E оказалось следующим: 38 (70,4 %) пациентов были гомозиготами по аллелю s3 (генотип s3s3) и 1 (1,8 %) — по аллелю s4, 9(16,7%), 6 (11,1 %) были гетерозиготами — s3s4 и s2s3 соответственно (табл. 1).
Таблица 1
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ Apo E
Генотип Количество обследованных %
е3е3 38 70,4
е3е4 9 16,7
е4е4 1 1,8
е2е3 6 11,1
В 1-й, 2-й и 4-й группе пациентов не встречался генотип s4s4 (рис. 1). Генотип s3s4 преобладал в группах с КН как с МС, так и без него.
Рисунок 1. Распределение генотипов и аллелей Аро Е в обследованных группах
Примечание: МС — метаболический синдром; КН — когнитивные нарушения.
В обследованной выборке носительство аллеля s4 (генотипы s3s4 и s4s4) на уровне тенденций было ассоциировано с наличием КН (р = 0,079) (табл. 2).
423
пгепиальная
]
А,
гипертензия
ORIGINAL ARTICLE Том 18, № 5 / 2012
Таблица 2
АССОЦИАЦИИ ГЕНОТИПОВ ПО ГЕНУ Аро Е С НАЛИЧИЕМ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИИ И ХОЛЕСТЕРИНОМ ЛИПОПРОТЕИНОВ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ
показатель Генотипы по гену AроE Р
еЭгЭ [1] n = 38 е3г4 [2] n = 9 е4г4 [3] n = 1 е2г3 [4] n = 6
% лиц с КН 47,4 77,8 100,0 66,7 р = 0,079* 1 vs (2 + 3), р = 0,067
% лиц с повышенным ХС ЛПОНП 13,2 44,4 0 33,3 р = 0,061** 1 vs (2 + 3), р = 0,075 1 vs 2, р = 0,054
Примечание: КН — когнитивные нарушения; ХС ЛПОНП — холестерин липопротеинов очень низкой плотности; * — различие распределений генотипов в двух подгруппах — с наличием и без наличия когнитивного дефицита; ** — различие распределений генотипов в двух подгруппах: с наличием и без наличия повышения ХС ЛПОНП.
В проведенном нами исследовании носитель-ство аллеля s4 (генотипы s3s4 и s4s4) на уровне тенденций ассоциировано с повышением холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) (р = 0,061).
В подгруппе с наличием КН по сравнению с подгруппой без КН частота аллеля s3 была ниже (0,916 и 0,783; р = 0,050), а частота аллеля s4 — выше (0,042 и 0,150; р = 0,060).
Носители генотипа s3s4 имели более высокий уровень депрессии и тенденцию к более высокому уровню тревоги, чем носители генотипа s2s3 (р = 0,061). У носителей генотипа s2s3 результаты теста HADS-депрессия были ниже, чем среди всех остальных обследованных пациентов (р = 0,025) на протяжении всего трехлетнего периода наблюдения.
У носителей генотипа s3s4 отмечена тенденция к более быстрому снижению результатов теста «рисования часов» на 2-м году наблюдения по сравнению с носителями генотипа s3s3 (р = 0,065).
Обсуждение
Аполипопротеин Е является гликопротеином, который играет фундаментальную роль в метаболизме липидов. Apo E участвует в клиренсе хиломикронов и ЛПОНП в качестве лиганда для рецепторов ЛПНП [27]. Apo E ген локализуется в 19-й хромосоме и состоит из трех аллелей (s2, s3, s4), что дает шесть различных генотипов (е 2/2, s2/3, s2/4, е3/3, е3/4 и е4/4) [27]. Аллель е3 отличается от е2 замещением аминокислоты аргинина на цистеин в 158, тогда как е4 отличается от е3 заменой аргинина на цистеин в 112 кодоне [28-30]. В ряде исследований было показано, что наличие е4 аллеля
ассоциируется с увеличением уровня ХС ЛПНП, тогда как присутствие е2 аллеля — со снижением ХС ЛПНП [31].
Medina-Urrutia A.X. и соавторы (2004) продемонстрировали ассоциацию между е4 аллелем Apo E полиморфизма и высокой концентрацией триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП и низким уровнем ХС ЛПВП. Shu Liang и соавторы (2009), обследуя 168 здоровых человек, показали ассоциацию между е4 аллелем и увеличением ТГ и ХС ЛПНП [32]. Однако уровень ХС ЛПВП не был связан с генетическим вариантом Apo E. В 2000 году F.M. de-Andrade и соавторы в Бразильской популяции описали ассоциацию между е4 аллелем и высоким уровнем ТГ и ХС ЛПНП только у женщин [33]. В проведенном нами исследовании носительство аллеля е4 (генотипы е3е4 и е4е4) на уровне тенденции ассоциировано с повышением ХС ЛПОНП (р = 0,061). Ассоциации с концентрацией ТГ и ХС ЛПВП получено не было. Возможно, это обусловлено небольшим количеством пациентов, включенных в наше исследование. Mendes-Lana A. и соавторы (2007) показали, что у носителей е4 аллеля увеличивается риск дис-липидемии по сравнению с носителями е2 аллеля [34]. Однако De Franca E. и соавторы (2004) не продемонстрировали ассоциации между е4 аллелем и увеличением ТГ и ХС ЛПНП у здоровых детей, что позволило предположить, что данный эффект зависит от возраста [35]. Возможно, отсутствие в нашем исследовании ассоциации между е4 аллелем и уровнем ТГ, ХС ЛПНП также связано с включением пациентов среднего возраста.
Хотя в ряде работ показана ассоциация между Apo E полиморфизмом и сердечно-сосудистым риском, в некоторых исследованиях отсутствует
424
]
Том 18, № 5 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
данная связь [36-39]. В настоящее время нет единого мнения об ассоциации между Apo E полиморфизмом и ожирением. Carmo M.M. и соавторы (2007) выявили, что пациенты с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) преобладают в группе с s4 аллелем [40]. В других исследованиях такой ассоциации получено не было [41]. В нашем исследовании мы также не обнаружили ассоциации ожирения с носительством s4 аллеля.
Как известно, у Apo-s4 носителей отмечается повышенный риск болезни Альцгеймера [42, 43]. Возможно, что Apo-s4 аллель также связан с более быстрым развитием возрастных когнитивных расстройств. В различных исследованиях, в том числе и у недементных больных, выявлялось влияние Apo-s4 на память, скорость передачи информации и другие аспекты когнитивных функций [44-52]. В то же время ряд авторов находил аналогичные результаты только у женщин [53, 54]. Некоторые исследователи не отмечали ассоциации между Apo E полиморфизмом и КН независимо от пола [55-57]. Zhao J.H. и соавторы (2005) в исследовании Whitehall II longitudinal study показали, что в среднем возрасте Apo-s4 практически не влияет на развитие когнитивного дефицита [25]. Согласно данным Christensen H. и соавторов (2008), ассоциация Apo E генотипа и когнитивного дефицита отмечается в диапазоне 65-69 лет [58]. Некоторыми исследователями было высказано предположение, что влияние Apo Е на когнитивные функции может быть обусловлено другими сердечно-сосудистыми факторами риска [59, 60]. Так, в нашем исследовании отмечалась ассоциация между носительством аллеля s4 и ХС ЛПОНП, что могло повлиять на развитие КН.
В связи с обследованием пациентов с легкими КН имеет значение применение чувствительных тестов для определения когнитивной нагрузки. В большинстве ранее проведенных исследований применяли в основном тест MMSE [61, 62]. В нашей работе была использована целая батарея тестов, позволяющая повысить чувствительность нейропсихологического тестирования. В результате выявлена ассоциация КН с полиморфизмом гена Аро Е. В подгруппе с наличием КН по сравнению с подгруппой без КН частота аллеля s3 была ниже (0,916 и 0,783; р = 0,050), а частота аллеля s4 — выше (0,042 и 0,150; р = 0,060).
Известно, что АГ является фактором риска инсульта, немого инфаркта головного мозга, атеросклероза [63]. Apo-s4 ассоциирован с увеличением атрофии головного мозга, изменением мозгового кровотока и метаболизмом глюкозы, однако механизм этих изменений до сих пор не ясен. Хотя в
1Я
гипертензия
некоторых исследованиях показано, что ассоциация между сосудистыми изменениями и деменцией может быть опосредована Apo-s4, в других работах этого продемонстрировано не было [64-67]. В проведенном нами исследовании также не была выявлена ассоциация между АГ и полиморфизмом гена АроЕ.
В наше исследование не включались пациенты со значимой тревогой и депрессией. Однако показано, что носители генотипа s3s4 имели более высокий результат теста HADS по депрессии и тенденцию к более высокому параметру тревоги, чем носители генотипа s2s3 (р = 0,061). У носителей генотипа s2s3 результат теста по депрессии был ниже, чем среди всех остальных обследованных пациентов (р = 0,025). Ранее проводимые исследования в этом направлении имеют противоречивые результаты. Garcia-Pena C. и соавторы в 2010 году обследовали пациентов старше 60 лет без депрессии или с минимальными ее проявлениями. Исследователи не отмечали ассоциации между полиморфизмом гена Аро Е и депрессией, тревогой [68]. В проведенном в Финляндии в 2008 году исследовании Cаrdiovascular Risk in Young Finns Study, в которое были включены 660 пациентов в возрасте (24-39 лет), также не было выявлено ассоциации полиморфизма гена Аро Е с депрессией [69]. В ряде исследований отмечена ассоциация между Аро Е генотипом и депрессией, тревогой на поздней стадии болезни Альцгеймера [70]. Возможно, полученные нами результаты обусловлены включением в исследование пациентов средней возрастной группы, в то время как в предшествующих работах пациенты были молодого или пожилого возраста [42, 43, 58]. С другой стороны, для определения уровня тревоги и депрессии авторы применяли различные тесты и шкалы (Short Anxiety Screening Test, Beck's Depression Inventory), что могло предопределить полученный нами результат. По-видимому, носи-тельство аллеля s2 может являться протективным фактором в отношении депрессии, в то время как носительство аллеля s4 способствует развитию тревожных расстройств и депрессии. Полученные нами данные требуют дальнейшего изучения.
Выводы
1. Носительство аллеля s4 является неблагоприятным фактором, способствующим развитию КН, депрессии, тревожных расстройств, а также повышению ХС ЛПОНП.
2. Носительство аллеля s2 является протектив-ным фактором в отношении развития депрессии.
425
пгепиальная
]
А,
гипертензия
Конфликт интересов. Авторы заявляют
об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Peila R., White L.R., Masaki K., Petrovitch H., Launer L.J. Reducing the risk of dementia: Efficacy of long-term treatment of hypertension // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 1165-1170.
2. Зуева И.Б., Ванаева К.И., Санец Е.Л. и др. Взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска с когнитивными функциями у пациентов среднего возраста // Артериальная гипертензия. — 2011. — Т. 17, № 5. — С. 432-441. / Zueva I.B., Vanaeva K.I., Sanez E.L. et al. Association of cognitive function with cardiovascular risk factors in middle age individuals // Arterial hypertension. — 2011. — Vol. 17, № 5. — Р. 432-440 [Russian].
3. Kalaria R. Similarities between Alzheimer’s disease and vascular dementia // J. Neurol. Sci. — 2002. — Vol. 203-204. — P. 29-34.
4. Launer L.J. Demonstrating the case that AD is a vascular disease: Epidemiologic evidence // Ageing Res. Rev. — 2002. — Vol. 1, № 1. — Р 61-67.
5. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // J. Am. Med. Assoc. — 2001. — Vol. 285, № 19. — P. 2486-2497.
6. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. — 2005. — Vol. 112, № 17. — P. 27352752.
7. Sattar N., Gaw A., Scherbakova O. et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 4. — P. 414-419.
8. Laaksonen D.E., Lakka H.M., Niskanen L.K., Kaplan G.A., Salonen J.T., Lakka T.A. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort study // Am. J. Epidemiol. — 2002. — Vol. 156, № 11. — P. 1070-1077.
9. Elias M.F., Sullivan L.M., D’Agostino R.B. et al. Framingham stroke risk profile and lowered cognitive performance // Stroke. — 2004. — Vol. 35, № 2. — P. 404-409.
10. Kivipelto M., Ngandu T., Fratiglioni L. et al. Obesity and vascular risk factors at midlife and the risk of dementia and Alzheimer disease // Arch. Neurol. — 2005. — Vol. 62, № 10. — P. 1556-1560.
11. Poirier J. Apolipoprotein E in animal models of CNS injury and in Alzheimer's disease // Trends. Neurosci. — 1994. — Vol. 17, № 12. — P. 525-530.
12. Strittmatter W.J., Saunders A.M., Schmechel D. et al. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer's disease // Proc. Natl. acad. Sci USA. — 1993. — Vol. 90, № 17. — P. 1977-1981.
13. Davignon J., Gregg R.E., Sing S.F. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis // Arteriosclerosis. — 1988. — Vol. 8, № 1. — P. 1-21.
14. Terry J.G., Howard G., Mercuri M., Bond M.G., Crouse J.R. 3rd. Apolipoprotein E polymorphism is associated with segment-specific extracranial carotid artery intima-media thickening // Stroke. — 1996. — Vol. 27, № 10. — P. 155-175.
15. Vauhkonen I., Nisknen L., Ryynanen M. et al. Divergent association of apolipoprotein E polymorphism with vascular disease in patients with NIDDM and control subjects // Diabet. Med. — 1997. — Vol. 14, № 9. — P. 748-756.
ORIGINAL ARTICLE Том 18, № 5 / 2012
16. Cattin L., Fisicaro M., Tonizzo M. et al. Polymorphism of the apolipoprotein E gene and early carotid atherosclerosis defined by ultrasonography in asymptomatic adults // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1997. — Vol. 17, № 1. — P. 91-97.
17. Hannon O., Girerd X., Luong V. Association between the apolipoprotein E polymorphism and arterial wall thickness in asymptomatic adults // J. Hypertens. — 2000. — Vol. 18, № 4. — P. 431-436.
18. Hillen T., Nieczaj R., Munzmerg H. et al. Carotid atherosclerosis, vascular risk profile and mortality in a population-besed sample of functionally healhty elderly subjects: the Berlin Ageing Study // J. Intern. Med. — 2000. — Vol. 247, № 6. — P. 679-688.
19. Murphy G.M. The APOE epsilon4 allele is associated with decline on delayed recall performance in community dwelling older adults // J. Am. Geriatr. Soc. — 1998. — Vol. 46, № 12. — P. 1493-1498.
20. Yaffe K., Cauley J., Sands L., Browner W. Apolipopro-tein E phenotype and cognitive decline in a prospective study of elderly community women // Arch. Neurol. — 1997. — Vol. 54, № 9. — P. 1110-1114.
21. Bunce D., Fratiglioni L., Small B.J., Winblad B., Back-man L. APOE and cognitive decline in preclinical Alzheimer disease and non-demented aging // Neurology. — 2004. — Vol. 63, № 5. — P. 816-821.
22. Pendleton N., Payton A., van den Boogerd E.H. et al. Apolipoprotein E genotype does not predict decline in intelligence in healthy older adults // Neurosci. Lett. — 2002. — Vol. 324, № 1. — P. 74-76.
23. Small B.J., Graves A.B., McEvoy C.L., Crawford F.C., Mullan M., Mortimer J.A. Is APOE-e4 a risk factor for cognitive impairment in normal aging? // Neurology. — 2000. — Vol. 54, № 11. — P. 2082-2088.
24. Winnock M., Letenneur L., Jacqmin-Gadda H., Dallon-geville J., Amouyel P., Dartigues J.F. Longitudinal analysis of the effect of apolipoprotein E epsilon4 and education on cognitive performance in elderly subjects: the PAQUID study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2002. — Vol. 72, № 6. — P. 794-797.
25. Zhao J.H., Brunner E.J., Kumari M. et al. APOE polymorphism, socioeconomic status and cognitive function in mid-life-the Whitehall II longitudinal study // Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. — 2005. — Vol. 40, № 7. — P. 557-563.
26. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А.Ю. Эндокринология: Уч. для мед. ВУЗов. — Спб.: СпецЛит, 2004. — 398 с. / Blagosklonnaya Y.V., Shlyakhto E.V., Babenko A.U. Endocrinology. Textbook for medical schools. — St Petersburg: SpetsLit, 2004. — P. 398 [Russian].
27. Mahley R.W., Innerarity T.L., Rall S.C., Weisgraber K.H. Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function // J. Lipid Res. — 1984. — Vol. 25, № 12. — Р 1277-1294.
28. Kolovou G., Damaskos D., Anagnostopoulou K., Cokkinos D.V. Apolipoprotein E gene polymorphism and gender // Ann. Clin. Lab. Sci. — 2009. — Vol. 39, № 2. — Р 120-133.
29. Scott J., Knott T.J., Shaw D.J., Brook J.D.: Localization of genes encoding apolipoproteins CI, CII, and E to the p13-cen region of human chromosome 19 // Hum. Genet. — 1985. — Vol. 71, № 2. — Р 144-146.
30. Weisgraber K.H., Rall S.C., Mahley R.W. Human E apoprotein heterogeneity. Cysteine-arginine interchanges in the amino acid sequence of the apo-E isoforms // J. Biol. Chem. — 1981. — Vol. 256, № 17. — Р 9077-9083.
31. Medina-Urrutia A.X., Cardoso-Saldana G.C., Zamora-Gonzalez J., Liria Y.K., Posadas-Romero C. Apolipoprotein E polymorphism is related to plasma lipids and apolipoproteins in Mexican adolescents // Hum. Biol. — 2004. — Vol. 76, № 4. —
426
]
Том 18, № 5 / 2012 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Р. 605-614.
32. Liang S., Pan M., Geng H.H. et al. Apolipoprotein E polymorphism in normal Han Chinese population: frequency and effect on lipid parameters // Mol. Biol. Rep. — 2009. — Vol. 36, № 6. — Р. 1251-1256.
33. de-Andrade F.M., Larrandaburu M., Callegari-Jacques S.M., Gastaldo G., Hutz M.H. Association of apolipoprotein E polymorphism with plasma lipids and Alzheimer’s disease in a Southern Brazilian population // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2000. — Vol. 33, № 5. — Р. 529-537.
34. Mendes-Lana A., Pena G.G., Freitas S.N. et al. Apolipoprotein E polymorphism in Brazilian dyslipidemic individuals: Ouro Preto study // Braz. J. Med. Biol. Res. — 2007. — Vol. 40, № 1. — Р. 49-56.
35. De Franca E., Alves J.G., Hutz M.H. Apolipoprotein E polymorphism and its association with serum lipid levels in Brazilian children // Hum. Biol. — 2004. — Vol. 76, № 2. — Р. 267-275.
36. Saidi S., Slamia L.B., Ammou S.B., Mahjoub T., Almawi W.Y. Association of apolipoprotein E gene polymorphism with ischemic stroke involving large-vessel disease and its relation to serum lipid levels // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. — 2007. — Vol. 16, № 4. — Р. 160-166.
37. Kumar P., Luthra K., Dwivedi M., Behl V.K., Pandey R.M., Misra A. Apolipoprotein E gene polymorphisms in patients with premature myocardial infarction: a case-controlled study in Asian Indians in North India // Ann. Clin. Biochem. — 2003. — Vol. 40, Pt. 4. — Р. 382-387.
38. Pitsavos C., Choumerianou D.M., Skoumas J. et al. Apolipoprotein E polymorphism is not associated with lipid levels and coronary artery disease in Greek patients with familial hypercholesterolaemia // Clin. Exp. Med. — 2005. — Vol. 5, № 4. — Р. 196-201.
39. Gottlieb M.G., Schwanke C.H., Santos A.F., Jobim P.F., Mussel D.P., da Cruz I.B. Association among oxidized LDL levels, MnSOD, apolipoprotein E polymorphisms, and cardiovascular risk factors in a south Brazilian region population // Genet. Mol. Res. — 2005. — Vol. 4, № 4. — Р. 691-703.
40. Carmo M. M., Lima F.L., Rodrigues M.O., Albergaria I., Fonseca A. Influence of the APOE genotypes in some atherosclerotic risk factors // Acta Med. Port. — 2008. — Vol. 21, № 5. — Р. 433-440.
41. Kolovou G.D., Anagnostopoulou K.K., Kostakou P. et al. Apolipoprotein E gene polymorphism and obesity status in middle-aged men with coronary heart disease // In Vivo. — 2009. — Vol. 23, № 1. — Р. 33-39.
42. Rosenberg R.N. The molecular and genetic basis of AD: the end of the beginning. The 2000 Wartenberg lecture // Neurology. — 2000. — Vol. 54, № 11. — P. 2045-2054.
43. Saunders A.M., Strittmatter W.J., Schmechel D. Association of apolipoprotein E allele e4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer’s disease // Neurology. — 1993. — Vol. 43, № 8. — P. 1467-1472.
44. Deary I.J., Whiteman M.C., Pattie A. et al. Cognitive change and the APOE e4 allele // Nature. — 2002. — Vol. 418, № 6901. — P. 932.
45. Dik M.G.C., Jonker M.D., Comijs H.C. Memory complaints and APOE-4 accelerate cognitive decline in cognitively normal elderly // Neurology. — 2001. — Vol. 57, № 12. — P. 22172222.
46. Feskens E.J., Havekes L.M., Kalmjin S., de Knijff P., Launer L.J., Kromhout D. Apolipoprotein e4 allele and cognitive decline in elderly men // Br. Med. J. — 1994. — Vol. 309, № 6963. — P. 1202-1206.
47. Haan M.N., Shemanski L., Jagust W.J., Manolio T.A., Kuller L. The role of APOE e4 in modulating effects of other risk
L2L
гипертензия
factors for cognitive decline in elderly persons // J. Am. Med. Assoc. — 1999. — Vol. 282, № 1. — P. 40-46.
48. Helkala E.L., Koivisto K., Hannien T. Memory function in human subjects with different apolipoprotein E phenotypes during a 3-year population-base study // Neurosci. Lett. — 1996. — Vol. 204, № 3. — P. 177-180.
49. Hofer S.M., Christensen H., Mackinnon A.J. Change in cognitive functioning associated with ApoE genotype in a community sample of older adults // Psychol. Aging. — 2002. — Vol. 17, № 2. — P. 194-208.
50. Hyman B.T., Gomez-Isla T., Brigg M. Apolipoprotein E and cognitive changes in an elderly population // Ann. Neurol. — 1996. — Vol. 40, № 1. — P. 55-66.
51. Mayeux R., Small S.A., Tang M.X. Memory performance in healthy elderly without Alzheimer’s disease: effects of time and apolipoprotein-E // Neurobiol. Ageing. — 2001. — Vol. 22, № 4. — P. 683-689.
52. O’Hara R., Yesavage J.A., Kraemer H.C. The APOE-e4 allele is associated with decline on delayed recall performance in community-dwelling adults // J. Am. Geriatr. Soc. — 1998. — Vol. 46, № 12. — P. 1493-1498.
53. Bartres-Faz D., Junqu C., Moral P. Apolipoprotein E gender effects on cognitive performance in age associated memory impairment // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 2002. — Vol. 14. — P. 80-83.
54. Mortensen E.L., Hogh P. A gender difference in the association between APOE genotype and age related cognitive decline // Neurology. — 2001. — Vol. 57, № 1. — P. 89-95.
55. Juva K., Verkkoniemi A., Viramo P. APOE epsilon4 does not predict mortality, cognitive decline, or dementia in the oldest old // Neurology. — 2000. — Vol. 54, № 2. — P. 412-415.
56. Pendleton N., Payton A., van den Boogerd E.H. (2002) Apolipoprotein E genotype does not predict decline in intelligence in healthy older adults // Neurosci. Let. — 2002. — Vol. 324, № 1. — P. 74-76.
57. Small B.J., Graves A.B., McEvoy C.L., Crawford F.C., Mullan M., Mortimer J.A. (2000) Is APOE-e4 a risk factor for cognitive impairment in normal aging? // Neurology. — 2000. — Vol. 54, № 11. — P. 2082-2088.
58. Christensen H., Batterham F.J., Mackinnon A.J. et al. The association of APOE genotype and cognitive decline in interaction with risk factors in a 65-69 year old community sample // BMC Geriatrics. — 2008. — Vol. 8. — P. 1-10.
59. Greenwood P.M., Sunderland T., Friz J.L., Parasuraman R. Genetics and visual attention: selective deficits in healthy adult carriers of the epsilon 4 allele of the apolipoprotein E gene // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2000. — Vol. 97, № 21. — Р 1166111666.
60. Greenwood P.M., Lambert C., Sunderland T., Para-suraman R. Effects of apolipoprotein E genotype on spatial attention, working memory, and their interaction in healthy, middle-aged adults: results from the National Institute of Mental Health’s BIOCARD study // Neuropsychology. — 2005. — Vol. 19, № 2. — Р 199-211.
61. Peskind E.R., Li G., Shofer J. et al. Age and apolipoprotein E4 allele effects on cerebrospinal fluid beta-amyloid 42 in adults with normal cognition // Arch. Neurol. — 2006. — Vol. 63, № 7. — Р. 936-939.
62. Albert M., Blacker D., Moss M.B., Tanzi R., McArdle J.J. Longitudinal change in cognitive performance among individuals with mild cognitive impairment // Neuropsychology. — 2007. — Vol. 21, № 2. — Р. 158-169.
63. Skoog I., Gustafson D.: Update on hypertension and Alzheimer’s disease // Neurol. Res. — 2006. — Vol. 28. — P. 605-611.
427
■ Ml
Артериальная
гипертензия original article
64. Qiu C., Winblad B., Fastbom J., Fratiglioni L. Combined effects of APOE genotype, blood pressure, and antihypertensive drug use on incident AD // Neurology. — 2003. — Vol. 61, № 5. —
P. 655-660.
65. Peila R., Rodriguez B.L., Launer L.J. Type 2 diabetes,
APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies:
The Honolulu-Asia Aging Study // Diabetes. — 2002. — Vol. 51,
№ 4. — P. 1256-1262.
66. Hofman A., Ott A., Breteler M.M. et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study // Lancet. — 1997. — Vol. 349. —
P. 151-154.
67. Slooter A.J., Tang M.X., van Duijn C.M. et al.
Apolipoprotein E epsilon4 and the risk of dementia with stroke. A population-based investigation // J. Am. Med. Assoc. — 1997. —
Vol. 277, № 9046. — P. 818-821.
68. Garcia-Pena C., Juarez-Cedillo T., Cruz-Robles D. et al.
Depressive symptoms and APOE polymorphisms in an elderly population-based sample // Psychiatr. Genet. — 2010. — Vol. 20,
№ 5. — Р 215-220.
69. Elovainio M., Puttonen S., Pulkki-Raback L. et al.
Association ofthe apolipoprotein E gene, its promoter polymorphisms and haplotypes with depressive symptoms. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study // Neuropsychobiology. — 2008. — Vol. 58,
№ 2. — Р 91-96.
70. Mauricio M., O’Hara R., Yesavage J.A. et al. A longitudinal study of apolipoprotein-E genotype and depressive symptoms in community-dwelling older adults // Am. J. Geriatr. Psychiatry. —
2000. — Vol. 8, № 3. — Р 196-200.
Том 18, № 5 / 2012
428
