CC BY
45УДК: 616.33-036.18-008.6
НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Костырной А. В., Воронов Н. В., Воронов А. Н.
Кафедра хирургии №1, медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия;
Для корреспонденции: Костырной Александр Васильевич, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой хирургии №1, медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: alekskost@ukr.net
For correspondence: Kostyrnoy Aleksander Vasyljevich, Dr. Sci. Med., Professor, Head of Department of Surgery N 1 of Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: alekskost@ukr.net
Information about authors:
Kostyrnoy A. V., http://orcid.org/0000-0001-8268-2612 Voronov N. V., http://orcid.org/0000-0003-0844-3650 Voronov A. N., http://orcid.org/0000-0002-1705-9207
РЕЗЮМЕ
Среди неопластических образований поджелудочной железы опухоли её островкового аппарата занимают особое место. Будучи в большинстве случаев небольшими по размерам, они не проявляются локальной симптоматикой, но, вырабатывая активные субстанции, приводят к глубоким извращениям интермедиарных обменов. В зависимости от патоморфологии и характера гормональной инкреции они клинически манифестируют многообразными нервно-психическими, эндокринными, дерматологическими или гастроинтестиальными синдромами. Обычно до установления правильного диагноза проходят многие годы, пациенты находятся на излечении в гастроэнтерологических, неврологических, психиатрических отделениях, при этом больные подвергаются необоснованным и неоднократным оперативным вмешательствам. Коллективный опыт 55 лет наблюдения и лечения ГОПЖ выразился в 28 пациентах в возрасте от 18 до 52 лет. Мужчин было - 14, женщин - 15. Наиболее часто встречалась инсулинома - 16 пациентов, гастринома - у 9 больных, карциноид - у 3, глюкагонома - в 1 случае. При инсулиноме отмечался гипогликемический синдром, сопровождающийся психическими, полиневритическими, эпилептическими расстройствами при гипогликемии 1,1-3,2 ммоль/л.; гастринома - СЗ-Э - язвенной болезнью: коротким анамнезом, большими размерами и необычной локализацией изъязвления, осложненными формами: пенетрацией, перфорацией, кровотечением и неэффективностью традиционных методов хирургического лечения; карциноид - тяжелыми заболеваниями гепатопанкреатодуоденальной зоны, наряду с невыраженными проявлениями карциноидного синдрома; глюкагонома - сахарным диабетом, кожными высыпаниями, анорексией, истощением, снижением в физическом и умственном развитии. Оперативными вмешательствами были энуклеации, дистальная и проксимальная резекция поджелудочной железы, гастрэктомия, а в качестве альтернативы предложена органощадящая проксимальная резекция желудка.
Ключевые слова: гормональноактивные опухоли поджелудочной железы, инсулинома, гастринома, карциноид, глюкагонома, клиника, хирургическое лечение.
NEUROENDOCRINE PANCREATIC TUMORS
A. V. Kostyrnoy., N. V. Voronov., A. N. Voronov
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Among neoplastic formations pancreatic islet tumors apudoma are special. As in most cases they are small in size and also do not show local symptoms, but by producing active substances they lead to deep distortions of intermediate exchanges. Depending on the nature and pathomorphology of hormonal incretion, they manifest clinically diverse neuro-psychiatric, endocrine, dermatological or gastrointestinal syndromes. Typically, before the establishment of the correct diagnosis, many years pass, and the patients are subjected to unwarranted and repeated surgical interventions, as well as being treated in gastroenterology, neurology departments or psychiatric hospitals.
The collective experience of 55 years of observation and treatment of neuroendocrine pancretic tumors in 29 patients aged 18 to 52 years. Men were - 14, women - 15. Among the more common tumors were Insulinoma - 16 patients with gastrinoma - 9 patients, carcinoid - 3, glucagonoma - in 1 case. In insulinoma there was a hypoglycemic syndrome, accompanied by psychiatric, polyneuritic, epileptic disorders in hypoglycemia 1,1-3,2 |mol/l. Gastrinoma (Zollinger-Ellison syndrome) manifested by ulcer disease with short anamnesis, large size and unusual localization of erosion, complicated forms: penetration, perforation, bleeding and no effect after conventional surgical treatment. Carcinoid manifested by severe diseases of hepatopancretobiliary zone, along with non-expressed carcinoid syndrome. Glucagonoma manifested by diabetes, cutaneus eruptions, anorexia, debilitation, decrease in physical and intellectual development. The methods of operations were enucleation, distal and proximal resection of pancreatic gland, gastrectomy and as an alternative the organ sparing proximal stomach resection was introduced.
Key words: hormonally active pancreatic tumor, insulinoma, gastrinoma, carcinoid, glucagonoma, clinical picture, surgical treatment.
Гормональноактивные опухоли (ГО) состоят из клеточных элементов, продуцирующих полипептидные гормоны, располагаются в различных органах и тканях [1]. Они имеют преимущественное островковое расположение, в поджелудочной железе (ПЖ), других органах ЖКТ, щитовидной железе и могут приобретать свойства клеток га-строэнтеропанкреатической эндокринной системы. Среди неопластических [2] образований ПЖ эти опухоли встречаются сравнительно редко, но занимают особое место [3]. Будучи небольшими по размерам, ГО не проявляются локальной симптоматикой, однако, вырабатывая активные субстанции, приводят к глубоким извращениям ин-термедиарных обменов [4]. В зависимости от па-томорфологии, характера гормональной секреции они клинически манифестируют многообразными нервно-психическими, эндокринными, дерматологическими или гастроинтестинальными синдромами [2,5] . Обычно до установления правильного диагноза пациенты многие годы находятся на лечении в психиатрических, гастроэнтерологических, неврологических отделениях. При этом, больные подвергаются необоснованным и неоднократным оперативным вмешательствам, и только при гистологическом исследовании устанавливается истинная причина заболевания. Диагностические ошибки, по нашему мнению, кроются в редкости заболевания, многоликости клинических проявлений и недостаточном знакомстве врачей общебольничной сети с данной патологией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Коллективный опыт (55 лет) наблюдения и лечения гормональноактивных опухолей поджелудочной железы (ГОПЖ) выразился в 28 пациентах в возрасте от 18 до 52 лет. Мужчин - 13, женщин - 15. Среди опухолей наиболее часто встречались: инсулинома - 16, гастринома - 9, карциноид - 3, глюкагонома -1. Безусловно, столь многолетний период наблюдения за ГОПЖ для нас не прошёл без диагностических ошибок, несмотря на использование дополнительных методов исследования, актуальных в соответсвующих период времени. В последние годы использовали глюкозотолерант-ный тест, пробу с голоданием, определение глюкозы крови, гастрина, изучение желудочной секреции, стимулированной инсулином, гистамином, кальцием, выполнялись УЗИ, КТ, МРТ, ангиография ПЖ. Течение заболевания, дополнительные методы исследования в большинстве случаев позволяли лишь заподозрить ГОПЖ и решиться на оперативное лечение.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Инсулинома наиболее часто встречающаяся ГО, исходящая из b-клеток островков Лангерганса
и избыточно продуцирующая инсулин. Злокачественные инсулиномы составляют 10-15 %, треть из которых метастазирует [2,6,7]. У 4-14 % больных инсулиномы множественные, около 2 % располагаются вне ПЖ. Эти опухоли описаны во всех возрастных группах, но чаще проявляются в наиболее трудоспособном периоде жизни от 18 до 55 лет [8,9]. Среди общего числа больных дети составляют около 5 %. Впервые в 1929 году Graham успешно удалил инсулинсекретирующую опухоль [10]. С тех пор в мировой литературе имеются сообщения примерно о 2000 оперированных больных с этими новообразованиями [11]. Оперировано 15 пациентов. В одном случае при морфологическом исследовании обнаружены признаки злокачественности с последующим метастазированием в печень. У большинства больных они были небольших размеров, интраоперационно обнаруживались с трудом. В одном случае до операции опухоль пальпаторно определялась диаметром до 12 см. Их клиническое течение обусловлено гиперинсулинемией и проявлялось гипогликемическим синдромом разной степени выраженности, снижением уровня сахара крови до 1,1 ммоль/л. Диагностировались они через 2,5-9 лет после проявления первых признаков. В ранние сроки заболевания больных лечили от неврастении, церебросклероза, климактерического невроза, эпилепсии. Углубление расстройств питания мозга на фоне гипогликемии порождает приступы необъяснимого психомоторного возбуждения с неадекватным агрессивным поведением. Именно в таком «буйном» состоянии 9 наших больных попали в психиатрическую больницу. Глубокая степень гликемии и мозговых расстройств обогащает клинику припадков присоединением тонико-клонических судорог. С этого момента у большинства пациентов вначале диагностировали эпилепсию, по поводу которой они лечились в течение 1 -8 лет. Частое повторение гипогликемиче-ских кризов вызывает изменение в коре головного мозга со снижением интеллекта вплоть до слабоумия, глубоких расстройств чувствительности и рефлексии. Во время и после гипогликемических кризов может наблюдаться выраженная очаговая мозговая симптоматика, определяющая выполнение неоправданных нейрохирургических операций.
Больная Д., 35 лет, поступила в нейрохирургическое отделение клиники 11.03.63 г. С июня 1962 г. - периодически слабость, головокружение, неадекватное поведение, позже - все учащающиеся припадки с потерей сознания. В клинике припадки следовали один за другим, при этом, отмечались коматозные состояния, гипертонус и судорожные подергивания конечностей, отсутствие зрачковых и корнеальных рефлексов, клонус стопы и симптом Бабинского. На ангиограмме - изгиб и смещение левой мозговой артерии. Диагноз: опухоль левого
полушария. 12.03.63г. костнопластическая трепанация в левой лобно-теменно-височной области. Опухоль не обнаружена. Через три дня появилась выраженная неврологическая дислокационная симптоматика. Решено, что ранее была допущена ошибка в топике, и имеется опухоль в пределах средней левой черепной ямки. Больная в коматозном состоянии. 15.03.63г. срочно произведена левосторонняя подвисочная декомпрессионная трепанация, и опять опухоль не обнаружена! Сахар крови 18.03.63г. - 3,2 ммлол/ л. Не выходя из коматозного состояния, больная умерла. Патолого-анатомический диагноз: инсулинома поджелудочной железы. В приведенном наблюдении тяжелые мозговые расстройства возникли уже в первый год заболевания, хотя сахар крови не снижался ниже 3,2 ммоль/л. Следовательно, и при умеренной гипогликемии в зависимости от индивидуальной чувствительности мозга к гипоксии и состояния компенсаторных нейро-эндокринных механизмов возможны выраженные мозговые расстройства.
Больная Ш., 18 лет, студентка. С апреля 2012 г. появилась слабость. Сонливость, дрожание рук в голодном состоянии, снижение настроения. В июле 2012г. после сдачи сессии состояние ухудшилось: появились судороги, немотивированный плач, крик, длительный сон. По месту жительства состояние расценено как эпилепсия, назначенное лечение не эффективно, и в тяжелом состоянии направлена в университетскую клинику. Находилась на лечении в неврологическом отделении, реанимационном, психоневрологическом диспансере, снова в неврологическом отделении, и с некоторым улучшением 11.10.2012 г. выписывается на амбулаторное лечение с диагнозом Б 06.65. Полинейропа-тия, моторная форма в виде умеренно выраженного дистального парапареза. 30.10.2012 г. в связи с ухудшением госпитализирована в неврологическое отделение университетской клиники. В направлении районной больницы в анализах крови верифицирована гипогликемия до 1,1 ммоль/л. Состояние тяжелое, зондовое питание, психотические расстройства в виде отсутствия вербального контакта, постоянных криков, слез, полиневритического синдрома, нижний вялый парапарез. В анализах - периодическая гипогликемия 1,1-1,9 ммоль/л. 02.11.12 г производится КТ органов брюшной полости. На передней поверхности хвоста ПЖ исходит образование размерами 13х11х11мм, хорошо васкуляризировано. Заключение: учитывая клинические данные (гипогликемия, психические расстройства) картина наиболее характерна для инсу-линомы. Выполняется ряд консилиумов с привлечением разного уровня и специальности врачей. 17.01.2013г. - операция лапаротомия, энуклеация инсулиномы ПЖ. Гистологическое заключение -аденома из Р- клеток, стромальный фиброз. По-
слеоперационное течение без особенностей, медленное улучшение, восстановительное лечение в неврологическом отделении. Обследована через 2,5 года, частично восстановилась речь, рисует, передвигается с помощью ходунков.
В связи с небольшими размерами инсулином их диагностика затруднена, даже при исследовании УЗИ, КТ, МРТ и интраоперационно. В одном случае при выраженной клинике гипогликемическо-го синдрома и отсутствии пальпируемой опухоли была произведена «слепая» резекция хвоста ПЖ, в строме которой лишь на разрезе обнаружено новообразование 1,5 см в диаметре. Следует отметить, что функциональная активность инсулином не всегда зависит от ее размеров. В одном из наших наблюдений инсулинома массой 300 грамм проявилась пальпируемой опухолью в эпигастрии при умеренно выраженном гипогликемическом синдроме. В другом же наблюдении при выраженной клинике гиперинсулинизма опухоль не была выявлена при компьютерной томографии и ультразвуковом исследовании. На операции с трудом обнаружена округлая опухоль в хвостовой части головки ПЖ диаметром 7 мм.
Экстренное определение уровня сахара крови должно стать правилом при появлении припадков, сопровождающихся расстройством психики и сознания. Уровень сахара крови ниже 2,2 ммоль/л указывает на возможность наличия инсулиномы, гликемическая кривая с двойной нагрузкой, проба с голоданием позволяют выявить гиперинсули-низм.
Остальные 8 пациентов с различной выраженностью описанных симптомов перенесли энуклеацию опухоли в различные периоды времени наблюдения.
Одна больная умерла без операции от мозговой комы, находясь в течение многих лет на стационарном лечении по поводу эпилепсии. На вскрытии обнаружена инсулинома размером до 4 см. Из числа оперированных нами больных умерла одна от осложнений - послеоперационного панкреонекро-за. При запоздалом оперативном вмешательстве у 4 больных, избавившихся от гликемических кризов, сохранялось стойкое снижение интеллекта, остальные вернулись к трудовой деятельности.
Гастринома - это нейроэндокринная опухоль, которая избыточно продуцирует гастрин и создает его высокую концентрацию в крови. Локализация этих опухолей различна, чаще (в 75-85%) располагается в поджелудочной железе. Реже (15-25%) - в стенке желудочно-кишечного тракта, его связочном аппарате, в воротах печени, селезенки, других эндокринных железах [1]. Чаще опухоли бывают одиночными, но встречаются и множественные, могут быть доброкачественными и злокачественными. Гастриномы, инкретирующие гастрин, про-
являются тяжёлым язвенным симптомокомплек-сом, получившим название синдрома Золлингера-Эллисона (СЗ-Э). По данной патологии анализировано 9 пациентов, все мужчины.
Этот синдром идентичен клинике язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ДПК), и проявлялся ее осложнениями: перфорациями язв, профузными рецидивными кровотечениями, пене-трацией в соседние органы и их резистентностью к консервативной терапии. После произведенных общепринятых оперативных вмешательств - ваго-томий обширных резекций желудка, ререзекций, в том числе и в сочетании с ваготомией, у всех больных в ближайшее время наступали рецидивные осложненные изъязвления. При исследовании желудочной секреции обращала внимание высокая концентрация хлористоводородной кислоты при необычно большом количестве желудочного сока. Больному Б., 23 лет, по поводу профузного язвенного кровотечения произведена стволовая ваготомия с лигированием сосуда в язве, размерами на половину окружности ДПК, через неделю - рецидив кровотечения - резекция 2/3 желудка по Бальфуру. Еще через неделю по поводу рецидивного профузного кровотечения из обширных пептических язв культи желудка произведена ее экстирпация. И только на этот раз у пищевода была обнаружена и энуклеирована опухоль размерами 3,5 х 5 см. (гастринома). Смерть от перитонита вследствие несостоятельности швов культи ДПК.
Больной С., 20 лет. Язвенный анамнез 2 месяца, которые провел в терапевтическом отделении военного госпиталя. Оперирован срочно на высоте профузного гастродуоденального кровотечения. Произведена стволовая ваготомия и циркулярная пилородуоденальная резекция с экстериоризаци-ей язвы и наложением пилородуоденального ана-стамоза. В области чревного ствола обнаружена и удалена ветвистая опухоль неправильной формы. Наступило выздоровление. Патогистологическое исследование гастриномы. Органощадящий характер операции хирург обосновал возникновением нескольких гастрином и, возможно, рецидивом ульцерогенного синдрома. При таком исходе проксимальная резекция с удалением всей кислото-продуцирующей зоны желудка, ликвидируя точку приложения гастрина, принесла бы окончательное выздоровление, при этом, сохранив треть органа.
У 4-х других больных, несмотря на проводимые оперативные вмешательства: ваготомии, резекции 2/3 желудка, ререзекции до уровня субтотальной справиться с рецидивами язвообразования удалось лишь после полного удалением желудка - экстирпации культи. В одном случае непрерывность пищеварительного канала восстановлена еюнопла-стикой по Захарову, в трех по Ру-Цацаниди.
Поскольку из-за нередкой политопности уль-церогенных аденом удаление одной из них не гарантирует от рецидива язвообразования, то до настоящего времени чаще всего производилась гастрэктомия. Однако, при определенной настороженности, СЗ-Э может быть диагностирован в дооперационном периоде или при рецидиве язвенной болезни после изолированной? ваготомии, а гастрэктомия может быть заменена селективной топографической проксимальной резекцией, с удалением всей части желудка, продуцирующей соляную кислоту. Подобная операция была предложена и успешно произведена в клинике 21.05.1982 г. (авт. свидетельство №1277956 от 22.09.1983 г.).
Больной Ш., 42 лет, поступил в клинику с тяжелым язвенным кровотечением и в декабре 1979г. произведена ваготомия с лигированием сосуда в язве и пилоропластикой по Гейнеке - Микуличу. Постепенно состояние улучшилось, но выздоровление не наступило. При эндоскопии диагностирована незажившая дуоденальная язва, а с апреля 1981 г. - эпизоды язвенного кровотечения. При обследовании в мае 1982 г. желудочная секреция: БПК - 41 ммоль/час, часовое напряжение 445 мл, МПК на пентагастрин - 58 ммоль/час, часовое напряжение - 308 мл, кальциевая проба - положительная, ночная двенадцатичасовая секреция -2230 мл, базальная БПК - 276 ммоль/час. Диагноз - СЗ-Э после ваготомии. 21.05.1982 г. - операция: ревизия, затруднявшаяся выраженным спаечным процессом, солитарная опухоль ПЖ не обнаружена. Произведена проксимальная резекция желудка с удалением всей кислотопродуцирующей зоны. При обследовании через 8 лет - выздоровление. Таким образом, своевременная диагностика СЗ-Э позволяет избавить больного от многочисленных неадекватных, чреватых осложнениями оперативных вмешательств, а в качестве альтернативы гастрэктомии мы рекомендуем более щадящую проксимальную резекцию желудка с удалением всего кислотопродуцирующего сегмента - точки приложения гастрина.
В большинстве случаев карциноид обнаруживается в кишечнике, области илеоцикального угла, ПЖ и в бронхах. Проявляется приливами, тахикардией, диареей и приступами бронхиальной астмы. Карциноид ПЖ способен секретировать практически все пептиды, свойственные ортокринным и параэндокринным образованиям. По поводу кар-циноидов различных локализаций мы оперировали 16 больных. У 3 больных опухоль располагалась в головке ПЖ и проявлялась возникновением осложнений - компрессией пилоро-дуоденального сегмента, дуоденостазом в сочетании с кровоточащей язвой ДПК, механической желтухой. При этом карциноидный синдром, как бы отходил на
второй план и служил своеобразным нейро-эндо-кринным фоном. Больным были произведены: дис-тальная резекция желудка с энуклеацией опухоли; гастропанкреатодуоденальная резекция; экономная резекция головки ПЖ. У первых 2-х наступило стойкое выздоровление, а у третьего через 1,5 года обнаружены метастазы в печень.
К редким ГОПЖ относится глюкагонома, исходящая из клеток островкового аппарата. Больная Ю., 46 лет 04.03.1968г. поступила на обследование с жалобами на снижение физической и умственной деятельности. Уставлен диагноз - сахарный диабет средней степени тяжести. Язык - «малиновый», с атрофией слизистой, живот мягкий, несколько болезненный в эпигастрии и над лоном, печень на 3-4см выступает из-под реберной дуги, склонность к запорам, диурез до 4-х литров. В анализе крови анемия, увеличение СОЭ до 40 мм/час, гипо- и диспротеинемия, гипергликемия до 15 ммоль/л, глюкозурия до 1,5%. Тяжесть состояния больной свидетельствовало о наличии онкопроцесса. Рентгенологические исследования оказались безуспешными. Через неделю больная умерла. На аутопсии в головке ПЖ обнаружена мягко-эластическая опухоль диаметром до 3-х см., гистологическое заключение - злокачественная глюкагонома.
Ошибка в диагностике а данном случае была предопределена незнанием вариантов клинических проявлений данного заболевания, обусловленным его редкостью и ограниченными в то время нашими диагностическими возможностями.
Таким образом, из 28 больных с ГОПЖ правильный дооперационный или интраоперацион-ный диагноз был установлен у 25 пациентов, у 3 больных истинный характер заболевания был установлен лишь на аутопсии.
ВЫВОДЫ
1. Гормональноактивные опухоли поджелудочной железы довольно редко встречаются, трудно диагностируются, проявляются различными синдромами.
2. Радикальное лечение гормонально-активных опухолей поджелудочной железы - только хирургическое. Объем оперативного вмешательства варьирует от энуклеации опухоли до дистальной и проксимальной резекции поджелудочной железы, гастрэктомии; в качестве альтернативы предложена органощадящая проксимальная резекция желудка с удалением всей кислотопродуцирующей зоны - точки приложения гастрина.
3. Лечение пациентов с этими заболеваниями должно выполняться в высокоспециализированных клиниках.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sivero L., Telesca D.A., Ruggiero S., Russo T., Amato M., Bianco T., Amato B., Formisano C., Avellino M., Napolitano V. Endoscopic diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the digestive system. Open Med. 2016; 11(1): 369-373
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. Москва: ГЭО-ТАР-Медиа, 2013.
3. Fraenkel M., Kim M.K., Faggiano A., Valk G.D. Epidemiology of gastroenteropan-creatic neuroendocrine tumors. Best Pract Clin Gastroenterol. 2012; 26: 691-703
4. Uppin M.S., Uppin S.G., Sunil C.S., Hui M., Paul T.R., Bheerappa N. Clinicopatologic study of neuroendocrine tumors of gastroenteropancreatic tract: a single institutional experience. J Gastrointest Oncol. 2017; 8(1): 139-147.
5. Knight J., Garvin P.J., Danis R.K., Lewis J.E.Jr., Willman V.L. Nesidioblastosis in children. Arch Surg, 1980; 115(7): 880-882.
6. Лавин Н. Эндокринология. Москва: Практика, 1999.
7. Kinoshita Y., Nonaka H., Suzuki S., Kondo T., Chihara K., Chiba T., Fujita T., Kotoura Y., Yamamura T. Accorate localization of insulinoma using percutaneous transhepatic portal venous sampling usefulness of simultaneous measurement of plasma insulin and glucagon levels. Clin Endocr, 1985; 23:587-595.
8. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология: руководство (3-е изд.). Санкт-Петербург: Питер, 2002.
9. Jordan R.M., Kammer H. An insulinoma without fasting hypoglycemia. Amer J Med Sci. 1976; 272: 205-209.
10. Дедов И.И. Эндокринология (краткий справочник). Москва: Русский врач, 1998.
11. Касаткина Э. П. Сахарный диабет у детей. Москва: Медицина, 1990.
REFERENCES
1. Sivero L., Telesca D.A., Ruggiero S., Russo T., Amato M., Bianco T., Amato B., Formisano C., Avellino M., Napolitano V. Endoscopic diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the digestive system. Open Med, 2016; 11(1): 369-373
2. Dedov I.I., Melnichenko G.A. Endocrinology. National manual. Мoscow: GEOTAR-Media, 2013. (In Russ)
3. Fraenkel M., Kim M.K., Faggiano A., Valk G.D. Epidemiology of gastroenteropan-creatic neuroendocrine tumors. Best Pract Clin Gastroenterol, 2012; 26: 691-703.
4. Uppin M.S., Uppin S.G., Sunil C.S., Hui M., Paul T.R., Bheerappa N. Clinicopatologic study of neuroendocrine tumors of gastroenteropancreatic
tract: a single institutional experience. J Gastrointest Oncol, 2017; 8(1): 139-147.
5. Knight J., Garvin P.J., Danis R.K., Lewis J.E.Jr., Willman V.L. Nesidioblastosis in children. Arch Surg. 1980; 115(7): 880-882.
6. Lavin N. Endocrinology. Moscow: Praktika, 1999. (In Russ)
7. Kinoshita Y., Nonaka H., Suzuki S., Kondo T., Chihara K., Chiba T., Fujita T., Kotoura Y., Yamamura T. Accorate localization of insulinoma using percutaneous transhepatic portal venous sampling usefulness of
simultaneous measurement of plasma insulin and glucagon levels. Clin Endocr. 1985; 23:587-595.
8. Starkova N.T. Clinical endocrinology: manual (3-d ed.) Saint-Petersburg.: Piter, 2002. (In Russ)
9. Jordan R.M., Kammer H. An insulinoma without fasting hypoglycemia. Amer J Med Sci, 1976; 272: 205-09.
10. Dedov I.I. Endocrinology (brief guide). Moscow, Russky vrach, 1998. (In Russ.)
11. Kasatkina E.P. Diabetes mellitus in children. Moscow: Medicina, 1990. (In Russ.)
