CC BY
36Нейроэндокринные гинекологические синдромы: что могут комбинированные оральные контрацептивы?
М. Б. Хамошина, Е. О. Цапиева, Е. А. Зорина, О. В. Гончарова
Neuroendocrine Syndromes in Gynecology: Benefits of Combined Oral Contraceptives
M. B. Khamoshina, E. O. Tsapieva, E. A. Zorina, O. V. Goncharova
Природа сказала женщине:
будь прекрасной, если можешь, мудрой, если захочешь, но благоразумной ты должна быть непременно.
П. Бомарше
Используя современные КОК, женщина может быть прекрасной, мудрой и благоразумной одновременно!
П. Н. Кротин
В настоящее время в гинекологической практике все еще отсутствует унифицированный подход к терминологии, критериям диагностики, терапии и профилактики гинекологических заболеваний, ассоциированных с нейроэндокринной дисфункцией репродуктивной системы. Вместе с тем эта проблема находится на стыке специальностей, актуальна для всех возрастных групп и имеет социально значимый характер ввиду многообразия симптомов, хронического течения болезни и существенного снижения качества жизни пациенток [1, 9, 15, 20, 24].
Нейроэндокринные синдромы (НЭС) в гинекологии можно определить как группу заболеваний, обусловленных приобретенным нарушением или врожденным дефектом в системе регуляции функции репродуктивной системы по оси «гипоталамус — гипофиз — яичники», которые сопровождаются клиническим симптомокомплексом психоэмоциональных, вегетативно-сосудистых и обменно-эндокринных нарушений. Список НЭС довольно обширен, но наиболее часто в практике гинеколога встречаются предменструальный синдром (синдром предменструального напряжения — N94.3), гипоталамический синдром (дисфункция гипоталамуса, не классифицированная в других рубриках, — Е23.3), гиперпро-лактинемия (Е22.1), синдром поликистоза яичников (Е28.2), климактерический синдром (нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде — N95) [8].
Дифференциальный диагноз и тактика ведения пациенток с НЭС основаны на определении первичного уровня поражения репродуктивной системы, что наряду с конечной целью (купирование клинических проявлений, регуляция менструального цикла, коррекция бесплодия и пр.) определяет алгоритм терапии. Как правило, он предусматривает симптоматическое лечение, посиндромную негормональную терапию и, наконец, патогенетически обусловленную гормональную терапию.
Чем могут помочь КОК в решении проблем НЭС? Полномочия этого класса препаратов в соответствии с имеющейся доказательной базой весьма представительны. КОК позволяют:
• предупредить аборт и непланируемую беременность (А);
• обеспечить гормональную реабилитацию после перенесенных гинекологических заболеваний и беременности, не закончившейся деторождением (С);
• повысить эффективность прегравидарной подготовки (В);
• воздействовать на основные звенья патогенеза некоторых НЭС (А);
• купировать клинические проявления и предупредить осложнения на уровне органов-мишеней, связанные с дефицитом прогестерона (А);
• улучшить внешность и повысить качество жизни пациенток (А) [ 11, 13, 14, 16, 17, 22, 23, 30, 33].
КОК относят к «ановуляторным» методам контрацепции. Это означает, что при реализации фармакологических эффектов препарата программа наступления беременности блокируется еще на этапе, предшествующем оплодотворению. Сфера влияния КОК распространяется на все иерархические уровни репродуктивной системы, охватывая все органы и ткани, чувствительные к эстрогенам и прогестерону. Торможение овуляторной амплитуды и цирхорального ритма выработки гонадолиберина в гипоталамусе, блокада циклической секреции ФСГ и ЛГ в гипофизе, угнетение фол-ликулогенеза в яичниках, изменение морфофункциональных свойств эндометрия и сгущение цервикальной слизи относятся к механизмам, позволяющим КОК реализовать свое прямое назначение и показание — предупреждение беременности — путем блокады овуляции, создания неадекватных условий для имплантации, механического препятствия для проникновения сперматозоидов в полость матки и труб. Согласно «Медицинским критериям приемлемости для использования методов контрацепции» ВОЗ (2010) при «абсолютно правильном применении» КОК являются одной из самых эффективных контрацептивных технологий (частота незапланированных беременностей, наступивших в течение первого года на фоне правильного использования метода, составляет 0,3%), уступая лишь комбинированным инъекционным контрацептивам (0,05%), имплантатам (0,05%), левоноргестрел-выде-ляющей внутриматочной системе (ЛНГ-ВМС, 0,2%) и мужской стерилизации (0,1%) [28].
Аборт представляет собой доказанный фактор риска нейроэндокринного дисбаланса в репродуктивной системе — реальной предпосылки к развитию манифестных форм НЭС, которые, как правило, сопровождаются дисфункцией яичников [6, 9]. Это особенно важно для России, страны со стабильной проабортной культурой населения и воинствующей гормонофо-бической ментальностью в системе здравоохранения. В 2010 г. в Российской Федерации, по данным Минздравсоцразвития России (2011), было зарегистрировано 1 054 820 абортов, что всего лишь на треть (-29,75%!) меньше в сравнении с 2005 г. — 1 501 594. По данным Федеральной службы государственной статистики (2011) [33], эта цифра еще выше — 1186,1 тысячи. Вместе с тем уровень учтенного потребления гормональных контрацептивов за эти пять лет вырос на 31,9% (2005 г. — 94,0 на 1000 женщин фертильного возраста; 2010 г. — 124,0).
Увеличение потребления гормональных контрацептивов в стране зеркально отражает тенденцию снижения абортов
(рис.). Прирост этого показателя на 61,9% в 1995-2000 гг. сопровождался снижением абортов на 22,7% и, учитывая приоритет назначения препаратов с лечебной целью, вероятно, во многом был обусловлен увеличением в этот период заболеваемости расстройствами менструаций (+66,6%).
В 2000-2005 гг. распространенность использования гормональной контрацепции женщинами России увеличилась еще на 31,2%, в то время как прирост заболеваемости расстройствами менструации уменьшился вдвое (+33,0%), а показатель абортов снизился еще на 21,7%. В 2005-2010 гг. рост потребления гормональных контрацептивов составил всего 25,5%, но число их пользователей к началу 2011 г. преодолело рубеж 4,6 млн человек. Уровень абортов за этот период снизился еще на 29,2% (данные Федеральной службы государственной статистики), а прирост заболеваемости расстройствами менструаций составил всего 4,4%!
Для женского организма аборт — это биологический шок, реализуемый на всех уровнях репродуктивной системы как последствия внезапного искусственного выключения генетически закодированной программы беременности, запущенной с момента зачатия. В результате этого «экстренного торможения» любой вариант прерывания беременности после исчезновения эндокринно-активного эмбриона сопровождается резкой компенсаторной активацией гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой оси, направленной на быстрое получение эстрогенов из яичника для обеспечения «противошоковых» мероприятий и «ремонта» пострадавших тканей [4, 11]. Именно здесь таится корень зла для женщин, имеющих высокий риск развития послеабортной нейроэндокринной дисфункции. При отсутствии резервов для экстренного восстановления эндокринного равновесия подобная нагрузка для репродуктивной системы может оказаться чрезмерной и привести к поломке оси «гипоталамус — гипофиз — яичники», чаще всего на уровне гипоталамуса [5, 32].
Помимо «экстренного эндокринного торможения», при хирургическом аборте неизбежны травматизация эндометрия и совершенно нежелательная, не предусмотренная природой
контаминация полости матки, которая создает предпосылки для контакта оголенного базального слоя эндометрия с влагалищной и цервикальной микрофлорой. Актуально ли это для российского здравоохранения? Без сомнения, ибо в 2010 г. лишь каждый двадцатый (4,9%!) из всех статистически учтенных медицинских (легальных) абортов был выполнен медикаментозным методом, их число составило 39 012 [6]. Конечно, это в 3,4 раза больше в сравнении с 2005 г. (11 593), однако по-прежнему ничтожно мало, если учесть, что медикаментозное прерывание (наряду с вакуум-аспирацией) ВОЗ относит к «безопасным» методам прерывания непланируемой беременности [31].
Согласно рекомендациям ВОЗ, КОК могут назначаться сразу после проведения искусственного прерывания беременности независимо от вида и сроков гестации (А) [31]. Существует широкий выбор других методов контрацепции, и большинство из них приемлемы, однако назначение КОК после аборта имеет преимущества: их использование позволяет, наряду с эффективной профилактикой последующего аборта и послеабортных осложнений, провести экстренную гормональную реабилитацию репродуктивной системы («противошоковые мероприятия»). Это достигается благодаря управляемому торможению функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы, поддержанию необходимой концентрации эстрогена в сыворотке крови, снижению синтеза простагландинов, дистрофическим изменениям в эндометрии, повышению вязкости цервикальной слизи, а также антиандрогенному и антиминералокортикоидному влиянию прогестагенов последней генерации [9, 10, 17, 19]. Именно эти свойства КОК позволяют обосновать их лечебнопрофилактический потенциал в отношении НЭС.
В настоящее время КОК, содержащие дроспиренон (ДРСП), рассматриваются как препараты первой линии патогенетической терапии для лечения предменструального синдрома (ПМС) у женщин репродуктивного возраста [27]. ПМС представляет собой яркую иллюстрацию НЭС, при котором овуляция, как правило, еще сохранена, но на нее затрачивается
ц
ф
О
_0
аборты
потребление гормональных контрацептивов расстройства менструации
Рис. Сравнительная динамика абортов, потребления гормональной контрацепции и заболеваемости расстройствами менструации в России (по данным Федеральной службы государственной статистики, 2011), тыс. чел
Реклама
N1
оказь/всрет косметический эффект контролирует массу тела лечит предменструальный синдром
Низкодозированный комбинированный оральный контрацептив с дроспиреноном
Гедеон Рихтер
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия): г. Москва 119049,4-й Добрынинский пер., д. 8 Тел.: (495) 987-15-55, Факс: (495) 987-15-56 e-mail: centr@g-richter.ru www.g-richter.ru
столько сил, а мысль о возможной беременности с ее нейроэндокринными перестройками столь «непереносима» для организма, что ЦНС не выдерживает и в предменструальные дни «протестует» развернутым симптомокомплексом эмоционально-аффективных, вегетативно-сосудистых и обменноэндокринных нарушений, исчезающих в первые дни менструального кровотечения или сразу после его окончания. Одним из наиболее тяжелых проявлений ПМС является предменструальное дисфорическое расстройство/синдром (ПМДР/ПМДС). Если ПМС в двух и более последовательных циклах отмечают до 25% регулярно менструирующих женщин, то ПМДС встречается лишь у 4% женщин с регулами, однако циклические изменения их настроения и физического состояния, которые наступают за 2-3 дня до менструации и более и чередуются с периодом ремиссии, возникающим с началом менструации и продолжающимся не менее 7-12 дней, настолько сильны, что нарушают привычный образ жизни и работоспособность [9].
Основным механизмом патогенеза ПМС является не изменение уровеней половых гормонов и нейромодуляторов, а реакция на колебания их уровней в течение менструального цикла, при этом нарушаются (активируются или ингибируются) функции серотонинэргической, катехоламинэргичес-кой, ГАМК-эргической и опиатэргической систем [9]. Однако именно цикличность симптомов и регулярный цикл являются основой диагностики ПМС и определяют возможности патогенетической терапии. Кроме того, следует учитывать индивидуальную клиническую окраску синдрома: у каждой пациентки ПМС демонстрирует свой, зачастую неповторимый характер. Вместе с тем реализация нейроэндокринной дисфункции на фоне нейробиологической и генетической предрасположенности к психовегетативным нарушениям имеет общие направления, связанные с изменениями ряда биологических параметров, такими как чрезмерная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, блокада влияния эндогенных опиоидных пептидов на обмен простаглан-динов, дисфункция иммунной системы. Неадекватная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к задержке жидкости и увеличению объема плазмы, что, в конечном счете, создает предпосылки к циклическому повышению АД, развитию отечного и цефалгического синдромов, лабильности массы тела, масталгии.
Все КОК обладают рядом свойств, позволивших в свое время обратить внимание на препараты этого класса как на лекарственные средства, потенциально эффективные в отношении ПМС. Угнетая фолликулогенез и блокируя овуляцию, они снимают с ЦНС необходимость быть в постоянной готовности к переходу к работе «в режиме беременности». Вторым важным моментом является положительное влияние на простагландиновый обмен. Однако лишь внедрение в широкую практику монофазных низкодозированных контрацептивов, содержащих ДРСП — прогестаген, обладающий выраженной антиминералокортикоидной активностью, — позволило оценить эффективность КОК как клинически значимую и подтвердить этот феномен данными, основанными на доказательствах.
В рандомизированном, двойном, слепом плацебо-конт-ролируемом исследовании, включавшем 82 участницы, было продемонстрировано уменьшение эмоциональных и физических симптомов ПМС/ПМДС уже через три цикла приема КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола + 3 мг ДРСП,
в режиме «21 + 7», по сравнению с плацебо [21]. Следует подчеркнуть, что КОК рассматривался исследователями исключительно как лечебный препарат.
Появление инновационного контрацептива, содержащего комбинацию 20 мкг этинилэстрадиола + 3 мг ДРСП, для приема в режиме «24 + 4» позволило продемонстрировать преимущества укорочения безгормонального интервала для контроля за состоянием фолликулогенеза в отношении циклических симптомов [18, 33]. Систематический обзор как вершина доказательности эффективности ДРСП-содержащих контрацептивов для лечения ПМС показал, что комбинация 20 мкг этинилэстрадиола + 3 мг ДРСП в режиме «24 + 4» у женщин с ПМС способствует большему улучшению общего самочувствия по сравнению с левоноргестрел-содержащими КОК, оказывает лучшее воздействие на устранение акне по сравнению с дезогестрелсодержащими контрацептивами и уменьшает негативные симптомы, связанные с работоспособностью и социальной активностью, по сравнению с плацебо [27]. В 2008 г. препарат был зарегистрирован в России для применения у женщин при ПМС и угревой болезни с лечебной целью.
По данным базы Кохрейна, все КОК оказывают положительное влияние на кожу [17], однако степень этого влияния существенно варьирует в зависимости от состава препарата. Лечение угревой болезни достигается за счет снижения синтеза тестостерона в яичниках и надпочечниках, увеличения синтеза секс-стероидсвязывающего глобулина в печени, снижения уровня свободного тестостерона. Выраженным антиандрогенным влиянием обладают КОК, которые содержат прогестагены со специфическими свойствами, такие как ципротерон, ДРСП, диеногест и хлормадинон. В любом КОК эстрогенный компонент увеличивает выработку в печени сте-роидсвязывающего глобулина (этот эффект дозозависим!), что приводит к уменьшению содержания в крови фракции свободного тестостерона. КОК, содержащие антиандрогены, вдобавок в большей или меньшей степени снижают активность 5а-редуктазы и продукцию дигидротестостерона, блокируя чувствительность рецепторов к активным молекулам андрогенов, что ведет к снижению сальности кожи, уменьшению размеров пор. Использование КОК с ДРСП для лечения акне более эффективно, чем использование плацебо, и сравнимо по эффективности с применением ципротерона ацетата, однако ДРСП имеет дополнительные преимущества в патогенетической терапии предменструальных акне, уменьшая предменструальный отек кожи вокруг места выхода сальных желез на поверхность [17, 33].
Говоря о гиперандрогении и акне, авторы наиболее часто обсуждают проблемы синдрома поликистоза яичников (СПКЯ). В настоящее время ДРСП-содержащие КОК в режиме «21 + 7» имеют самый высокий уровень доказательности при СПКЯ [17, 20, 30]. У этой когорты пациенток востребованы и прямые лечебные эффекты КОК — подавление извращенной активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и снижение выработки общего и свободного тестостерона, — и дополнительные эффекты, присущие КОК, содержащим антиандрогены: конкурентная блокада андрогеновых рецепторов в органах-мишенях (кожа, волосяные фолликулы, жировая ткань, ЦНС и др.). ДРСП-содержащие КОК обладают и рядом других преимуществ, обусловленных, наряду с анти-андрогенным, еще и антиминералокортикоидным эффектом
52
№ 7 (75) — 2012 год
прогестагена: к ним относятся нормализация аппетита у женщин с гиперандрогенией и ПМС, перераспределение подкожной жировой клетчатки по женскому типу, эффект блокады конверсии адипоцитов, снижение массы тела в первый год приема [17, 20, 27, 29, 33].
Возможность старта КОК у пациенток с СПКЯ определяется наличием инсулинорезистентности, имеющей приоритет в алгоритме коррекции эндокринных нарушений. Длительность применения препаратов — не менее 6-9 месяцев; она определяется необходимостью устранения гипер-андрогении на прегравидарном этапе, фертильными планами, возникновением ограничений и противопоказаний в период приема.
У пациенток с подтвержденной гиперпролактинемией назначение эстрогенсодержащих препаратов возможно только после исключения ее опухолевого генеза и должно иметь веские дополнительные основания, поскольку эстрогены способны стимулировать увеличение пролактина [12]. Приоритетным является достижение нормопролак-тинемии.
При гипоталамическом синдроме возможности применения КОК, на первый взгляд, несколько шире, однако они ограничены наличием у пациентки ожирения (категория 2) и других проявлений метаболического синдрома, формирующих противопоказания к использованию эстрогенсодержащих препаратов (инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия и др.) [28]. В этих случаях целесообразно отдать предпочтение чисто прогести-новым контрацептивам, памятуя о том, что большинство противопоказаний к приему эстрогенов являются одновременно и противопоказаниями к вынашиванию беременности или факторами высокого перинатального риска [3].
Признание КОК в качестве полноправного варианта гормонального лечения нарушений, ассоциированных как с естественной менопаузой в период менопаузального перехода, так и с искусственной преждевременной или ранней менопаузой, отражено в тексте «Обновленных практических рекомендаций по заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе» Международного общества по менопаузе (2008): «Гормональное лечение включает:
• прогестагены во второй половине цикла или ЛНГ-ВМС, если основным симптомом являются нарушения менструального цикла;
• комбинированные препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или эстрогены в сочетании с ЛНГ-ВМС, если появляются вазомоторные симптомы;
• низкодозированные оральные контрацептивы, независимо от того, есть ли необходимость в контрацепции и/или в контроле цикла...» [34].
Наряду с восполнением возрастного дефицита эстрогенов и предотвращением последствий длительного гипо-эстрогенного состояния и андрогенного дисбаланса, КОК, в отличие от препаратов для ЗГТ, позволяют решать вопрос о контрацепции [10, 20, 34], об актуальности которого свидетельствуют цифры официальной статистики: ежегодно каждый двадцатый аборт в России производится у женщины в возрасте 40 лет и старше (2009 г. — 5,6%), причем цифра эта в последнее десятилетие стабильна и не имеет тенденции к снижению. Более 65 тысяч абортов ежегодно у россиянок 40 лет и старше (2009 г. — 65 466), из них каждый десятый
в возрастной группе 45 лет и старше (2009 г.: 6022 — у женщин 45-49 лет; 164 — 50 лет и старше!), подтверждают имеющиеся представления о необходимости контрацепции для сексуально активных женщин вплоть до окончания периода перименопаузы [10].
Возраст старше 40 лет для КОК ВОЗ относит ко 2-й категории, поэтому возможность приема определяет суммарная оценка сердечно-сосудистых рисков [3, 28]. Существенный прорыв в области безопасной гормональной контрацепции с лечебными преимуществами у женщин старше 40 лет произошел с появлением КОК, содержащих эстрадиол [2, 16, 25], который имеет анамнез длительного и безопасного применения в составе препаратов для ЗГТ с доказанными преимуществами для здоровья женщин старше 40 лет, способствует повышению качества и увеличению продолжительности их жизни [7, 14, 34].
Заключение
За более чем полувековую историю контрацептивной таблетки получены убедительные данные в пользу применения КОК не только по основному показанию (контрацепция как таковая), но и в отношении реального улучшения качества репродуктивного потенциала и репродуктивного здоровья женщин — как индивидуального, так и популяционного, причем во всех возрастных категориях, от менархе до менопаузы. Современные КОК, предупреждая непланируемую беременность и ее осложнения, независимо от того, будет ли женщина ее вынашивать или решится на аборт, снижают акушерскую заболеваемость и материнскую смертность; регулируют менструальный цикл; купируют дисменорею и предменструальный синдром; ликвидируют гипоэстрогению, гиперандрогению; снижают риск развития ВЗОМТ и анемии; уменьшают частоту госпитализаций и оперативных вмешательств по поводу кист яичников, апоплексии яичников, ВЗОМТ, маточных кровотечений; снижают риск развития рака эндометрия, яичников, колоректального рака, доброкачественных заболеваний молочной железы и др. [2, 10, 13, 16, 17, 23, 26, 27]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы уже четыре ДРСП-содержащих контрацептива, в том числе низкодозированный КОК в режиме «21 + 7» Мидиана и микродозированный КОК в режиме «24 + 4» Димия («Гедеон Рихтер»).
Фома Аквинский говорил: «То, что ты не хочешь иметь завтра, отбрось сегодня, а то, что хочешь иметь завтра, приобретай сегодня». Именно в этом направлении происходит эволюция гормональных контрацептивов — все препараты последнего десятилетия имеют доказанные лечебные преимущества и соответствующие медицинские показания. Вместе с тем следует подчеркнуть, что сегодня, назначая КОК, практический врач должен действовать в строгом соответствии с Реестром лекарственных средств РФ и инструкцией к каждому конкретному препарату. Мы имеем в своем распоряжении широкий спектр контрацептивов «с лечебными преимуществами», но пока что весьма ограниченный перечень препаратов, имеющих зарегистрированные медицинские показания. Несомненно, бурное развитие этой отрасли в ближайшее время приведет к появлению в перечне показаний к назначению КОК с лечеб-ной целью и отдельных гинекологических заболеваний, среди которых, возможно, будут нейроэндокринные синдромы.
Резюме
В статье освещены современные представления о возможностях использования комбинированных оральных контрацептивов для профилактики и патогенетической терапии гинекологических заболеваний, ассоциированных с нейроэндокринной дисфункцией репродуктивной системы, и их осложнений - предменструального синдрома, синдрома гиперандрогении, климактерического синдрома. Представлены результаты анализа динамики и взаимосвязи показателей потребления гормональных контрацептивов, абортов и заболеваемости расстройствами менструации в России.
Ключевые слова: комбинированные оральные контрацептивы (КОК), аборт, нейроэндокринные синдромы (НЭС), предменструальный синдром (ПМС), синдром гиперандрогении, климактерический синдром, гормональная терапия.
Summary
The article describes current insights into therapeutic options for the use of combined oral contraceptives to affect the pathophysiological mechanisms underlying gynecological disorders associated with impairment of the reproductive neuroendocrine function and complications thereof (premenstrual syndrome, androgen excess syndrome, menopausal syndrome), as well as prevention of these conditions. The authors also analyze data on changes in hormonal contraceptive intake, abortion rates, and the incidence of menstrual disorders in Russia, and the interrelationship of these parameters.
Keywords: combined oral contraceptives (COC), abortion, neuroendocrine syndromes (NES), premenstrual syndrome (PMS), androgen excess syndrome, menopausal syndrome, hormone therapy.
Литература
1. Гинекологическая заболеваемость и репродуктивные потери в России в первой декаде XXI в. / М. С. Тулупова [и др.] // Вестн. РУДН. 2011. № 5. С. 280-283.
2. Гормональная контрацепция без этинилэстрадиола: ожидания, возможности, перспективы / М. Б. Хамошина [и др.] // Доктор.Ру. 2011. № 9. Ч. II. Эндокринология. С. 15-20.
3. Гормональная контрацепция у женщин с высоким риском развития осложнений: грани проблемы, пути решения / М. Б. Хамошина [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинато-логии. 2012. Т. 11. № 3. С. 27-33.
4. Гормональная контрацепция у подростков и молодых женщин / В. Е. Радзинский [и др.] // Фарматека. 2009. № 1. С. 10-16.
5. Завалко А. Ф. Послеабортный метаболический синдром: профилактика и лечение: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2011. 44 с.
6. Здравоохранение в России — 2011 г. Федеральная служба государственной статистики, 2011. URL: http://www.gks.ru/bgd/ regt/b11_34/Main.htm (дата обращения — 20.08.2012).
7. Медицина климактерия / Под ред. В. П. Сметник. Ярославль: Литера, 2006. 848 с.
8. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр. Т. 1. Ч. 2. ВОЗ, Женева: Медицина, 1995. 634 с.
9. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В. И. Кулакова, В. Н. При-лепской, В. Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С. 687846.
10. Руководство по контрацепции / Под ред. В. Н. Прилепской. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 448 с.
11. Савельева И. С. Контрацепция после аборта: на чьей вы стороне? // И. С. Савельева, М. Б. Хамошина // Доктор.Ру. 2011. № 9. Сводный вып. С. 54-57.
12. Синдром гиперпролактинемии в гинекологической практике: современные подходы к терапии // М. Б. Хамошина [и др.] // Фарматека. 2010. № 5. С. 86-90.
13. Сперофф Л. Клиническое руководство по контрацепции / Л. Сперофф, Ф. Д. Дарни. Пер. с англ. Под ред. В. Н. Прилепской. М.: БИНОМ, 2009. 432 с.
14. Хамошина М. Б. Влияние комбинированного орального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат, на качество жизни женщин / М. Б. Хамошина, А. В. Носова, Е. А. Зорина // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2012. № 1. С. 33-36.
15. Хохлов А. Л. Особенности метаболического синдрома у мужчин и женщин // А. Л. Хохлов, А. Н. Жилина // Пробл. женского здоровья. 2007. Т. 2. № 1. С. 30-33.
16. A mutticenter, doubte-btind, randomized, ptacebo-controttedstudy of orat estradiot vaterate/dienogest for the treatment of heavy and/or protonged menstruat bteeding / J. Jensen [et at.] // Fertit. Sterit.
2009. Vot. 92. Iss. 3. Suppt. P. S32.
17. Combined orat contraceptive pitts for treatment of acne / A. O. Aro-wojotu [et at.] // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Iss. 1. Art. No.: CD004425.
18. Efficacy and safety of a tow-dose combined orat contraceptive containing drospirenone 3 mg and ethinytestradiot 20 mcg in a 24/4-
day regimen/ L. Hernadi [et at.] // Сontraception. 2009. Vot. 80. Iss. 1. P. 18-24.
19. Effect of orat contraceptive containing drospirenone on the renin-angiotensin-atdosterone system in heatthy femate votunteers / W. Oetkers [et at.] // Сynecot. Endocrinot. 2000. Vot. 14. Iss. 3. P. 204-213.
20. Evatuation and treatment of hirsutism in premenopausat women: an endocrine society ctinicat practice guidetine / K. A. Martin [et at.] // J. Ctin. Endocrinot. Metab. 2008. Vot. 93. Iss. 4. P. 11051120.
21. Evatuation of a unique orat contraceptive in the treatment of premenstruat dysphoric disorder / E. W. Freeman [et at.] // J. Women's Heatth Gend. Based Med. 2001. Vot. 10. Iss. 6. P. 561569.
22. Facutty of Sexuat & Reproductive Heatthcare. Ctinicat Guidance. 2010. URL: http://www.fsrh.org/pdfs/ceuGuidanceYoungPeopte201 0.pdf (дата обращения — 20.08.2012).
23. Fotate status and homocysteine tevets during a 24-week orat administration of a fotate-containing orat contraceptive: a randomized, doubte-btind, activecontrotted, parattet-group, US-based, mutticenter study / Sr. S. Bart [et at.] // Contraception. 2012. Vot. 85. Iss. 1. P. 42-50.
24. Fraser I. S. Heatth-retated quatity of tife and economic burden of abnormat uterine bteeding / I. S. Fraser, S. Langham, K. Uht-Hochgraeber // Expert Rev. Obstet. Gynecot. 2009. Vot. 4. Iss. 2. P. 179-189.
25. Fruzzetti F. Review of ctinicat experience with estradiot in combined orat contraceptives / F. Fruzzetti, J. Bitzer// Contraception. 2010. Vot. 81. Iss. 1. P. 8-15.
26. Hugo M. Jr. Non-contraceptive heatth benefits of orat contracepti-ves/ M. Jr. Hugo, J. Casoy// Eur. J. Contracept. Reprod. Heatth Care. 2008. Vot. 13. Iss. 1. P. 17-24.
27. Lopez L. M. Orat contraceptives containing drospirenone for premenstruat syndrome / L. M. Lopez, A. A. Kaptein, F. M. Hetmerhorst // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Iss. 2. Art. No.: CD006586.
28. Medicat etigibitity criteria for contraceptive use. 4th ed. WHO,
2010.
29. Naessen S. Effects of an antiandrogenic orat contraceptive on appetite and eating behavior in butimic women // Psychoneuroendo crinotogy. 2007. Vot. 32. P. 548-554.
30. Pehtivanov B. Efficacy of an orat contraceptive containing drospirenone in the treatment of women with potycystic ovary syndrome / B. Pehtivanov, M. Mitkov// Eur. J. Contracept. Reprod. Heatth Care. 2007. Vot. 12. Iss. 1. P. 30-35.
31. Sexuat and reproductive heatth. WHO. URL: http://www.who. int/reproductiveheatth/pubtications/en/ (дата обращения — 20.08.2012).
32. Steinberg J. R. Abortion and anxiety: What's the retationship? / J. R. Steinberg, N. F. Russo // Soc. Sci. Med. 2008. Vot. 67. Iss. 2. Р. 238-252.
33. Treatment of premenstruat dysphoric disorder with a new drospirenone-containing orat contraceptive formutation/ T. B. Pe-artstein [et at.] // Contraception. 2005. Vot. 72. Iss. 6. P. 414421.
34. Update practicat recommendations for hormone reptacement therapy in the pen- and postmenopause / M. H. Birkhauser [et at.] // Ctimacteric. 2008. Vot. 11. Iss. 2. P. 108-123. ■
54
№ 7 (75) — 2012 год
DtWLVhJDfpMj
