CC BY
99
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Оригинальные исследования Neuromuscular DISEASES
Неврологические осложнения и патогенетическая терапия при хронической интоксикации закисью азота («веселящий газ»)
у посетителей ночных клубов
Н.А. Супонева, Д.А. Гришина, Д.А. Грозова, Н.В. Белова, М.А. Гинзберг, А.С. Ризванова, М.А. Пирадов
ФГБНУ«Научный центр неврологии»; Россия, 125367Москва, Волоколамское шоссе, 80 Контакты: Дарья Андреевна Грозова, dariagr@yandex.ru
Введение. Употребление закиси азота («веселящего газа», N2O) путем вдыхания является нередким развлечением среди молодых людей, посещающих ночные клубы. Вопреки распространенному мнению о безопасности N2O, в ряде случаев развиваются неврологические осложнения, обусловленные дефицитом витамина В12, активность которого блокируется N2O. Цель исследования — определить типологию и особенности развития неврологических нарушений у группы пациентов, регулярно употребляющих «веселящий газ». Отметить ключевые диагностические маркеры, позволяющие верифицировать дефицит витамина В12, индуцированный употреблением закиси азота. Описать особенности патогенетической терапии и катамнез. Материалы и методы. В исследование включены 12 пациентов (10 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 18 до 45лет (средний возраст 29лет) с установленным диагнозом: «В12-дефицитная миелополиневропатия, индуцированная регулярным употреблением закиси азота».
Результаты. Наиболее частым неврологическим осложнением злоупотребления закисью азота в течение более 1 мес явилось генерализованное поражение периферических нервов по типу острой или подострой дистальной симметричной сенсорной или сен-сомоторной аксональной полиневропатии. В клинической картине преобладали сенсорные жалобы и нарушения. Парезы развивались в половине случаев. Типичный нейровизуализационный симптом, характерный для фуникулярного миелоза, выявлялся редко (16,7 %). Снижение уровня В12 наиболее достоверно можно было диагностировать только косвенно, по наличию гипергомоци-стеинемии (91,7 %). Во всех случаях, которые удалось отследить в динамике, длительная терапия препаратами цианокобала-мина привела к частичному (n = 5; 62,5 %) или полному (n = 3; 37,5 %) регрессу неврологической симптоматики. Заключение. Настороженность в отношении употребления закиси азота должна быть во всех случаях преимущественно сенсорной полиневропатии с острым или подострым развитием у лиц молодого и среднего возраста. Тщательный сбор анамнеза (прицельный опрос о факте употребления закиси азота) и проведение диагностических тестов (исследованиеуровня гомоцисте-ина, при возможности — метилмалоновой кислоты) позволяют не пропустить дефицит витамина В12, эффективность лечения последствий которого при своевременной верификации и верной коррекции достаточно высока. Рекомендуется регулярно проводить мониторинг уровня гомоцистеина в крови на фоне лечения (с целью достижения его нормализации).
Ключевые слова: закись азота, «веселящий газ», фуникулярный миелоз, полиневропатия, витамин В12, цианокобаламин, гомоци-стеин
Для цитирования: Супонева Н.А., Гришина Д.А., Грозова Д.А. и др. Неврологические осложнения и патогенетическая терапия при хронической интоксикации закисью азота («веселящий газ») у посетителей ночных клубов. Нервно-мышечные болезни 2020;10(3):49-62.
DOI: 10.17650/2222-8721-2020-10-3-49-62
Neurological complications and pathogenetic therapy for chronic nitrous oxide intoxication
("laughing gas") in nightclub visitors
NSuponeva, D.^. Grishina, D.^. Grozova, N. V. Belova, М.А. Ginzberg, X.S. Rizvanova, М.А. Piradov
The Research Center of Neurology; 80 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125367, Russia
Background. Nitrous oxide abuse ("laughing gas", N2O) is common among young people attending nightclubs. Contrary to popular belief about the safety of N2O, in some cases neurological complications develop due to a deficiency of vitamin B12, the activity of which is blocked by N2O.
Purpose of the study — to determine the typology and course of neurological disorders in a group of patients who regularly use "laughing gas". To note the key diagnostic markers that allow verification of vitamin B12 deficiency induced by nitrous oxide consumption. To describe pathogenetic therapy features and follow-up.
Materials and methods. The study included 12 patients (10 men and 2 women) aged 18 to 45years (average age 29 years) with a diagnosis of B12-deficient myelopolyneuropathy induced by regular use of nitrous oxide.
о
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Neuromuscular DISEASES Оригинальные исследования
Results. The most common neurological complication of nitrous oxide abuse for more than 1 month was a generalized lesion of the peripheral nerves with acute or subacute distal symmetric sensory or sensorimotor axonal polyneuropathy. In the clinical picture, sensory com° plaints and disorders prevailed. Paresis developed in half of the cases. A typical neuroimaging symptom characteristic of funicular myelosis £ was rarely detected (16.7 %). A decrease in B12 vitamin level could most reliably be diagnosed only indirectly, by the presence of hyperho-mocysteinemia (91.7 % of cases). In all cases that were followed-up, prolonged therapy with cyanocobalamin led to partial (n = 5; 62.5 %) or complete (n = 3; 37.5 %) regression of neurological symptoms.
Conclusion. Caution regarding the use of nitrous oxide should be in all cases of predominantly sensory polyneuropathy with acute or subacute development in young and middle-aged people. A thorough history taking (targeted survey on the fact of nitrous oxide consumption) and diagnostics (testing the level of homocysteine, if possible methylmalonic acid) allow you to not miss a deficiency of vitamin B12, the treatment of the consequences of which with timely verification and adequate correction is quite effective. It is recommended that the level of homocysteine in the blood to be regularly monitored during the treatment (in order to achieve its normalization).
Key words: nitrous oxide, "laughinggas", funicular myelosis, polyneuropathy, vitamin B12, cyanocobalamin, homocysteine, treatment
For citation: Suponeva N.A., Grishina D.A., Grozova D.A. et al. Neurological complications and pathogenetic therapy for chronic nitrous oxide intoxication ("laughing gas") in nightclub visitors. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2020;10(3):49—62. (In Russ.).
Введение
Закись азота (N20) была синтезирована в 1772 г. английским химиком Джозефом Пристли, а свойства этого газа были изучены несколько позже молодым ученым Гемфри Дэви, который впервые описал обезболивающее действие ингаляции закиси азота при зубной боли. Вдыхание газа сопровождалось возникновением эйфории и красочных галлюцинаций, за что позднее Гемфри Дэви назвал закись азота «веселящим газом» [1].
В настоящее время ^0 широко используется в анестезиологии, стоматологии, пищевой и нефтяной промышленности. Кроме того, среди лиц молодого и среднего возраста широко распространено употребление «веселящего газа» с развлекательной целью, главным образом при посещении ночных клубов. Так, в США закись азота занимает 4-е место среди наиболее употребляемых подростками ингалянтов и является 2-м самым популярным рекреационным наркотиком после марихуаны в Великобритании [2, 3]. Официальных данных о распространенности данного вида «развлечения» в России нет.
Несмотря на типичное убеждение о безопасности закиси азота, регулярное использование «веселящего газа» с рекреационной целью может приводить к различным осложнениям, в первую очередь неврологическим. Также описаны случаи психиатрических, гематологических и ряда других осложнений (эмфизема легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмомедиастинум, смертельные случаи), возникающих при вдыхании данного газа [4—10].
Мы представляем анализ серии случаев (п = 12) неврологических последствий регулярного вдыхания «веселящего газа» у пациентов молодого и среднего возраста, посещающих ночные клубы, в сопоставлении с данными современной литературы.
Цель исследования — определить типологию и особенности развития неврологических нарушений у группы пациентов, регулярно употребляющих «веселящий газ». Отметить ключевые диагностические маркеры,
позволяющие верифицировать дефицит витамина В12, индуцированный потреблением закиси азота. Описать особенности патогенетической терапии и катамнез.
Материалы и методы
В серию случаев вошли 12 пациентов (10 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 29 лет) с установленным диагнозом «В12-дефицитная миелополиневропатия, индуцированная длительным злоупотреблением закисью азота», наблюдавшихся в ФГБНУ «Научный центр неврологии» в разные периоды времени. У всех пациентов проводилась оценка жалоб, анамнеза жизни и развития заболевания; выполнялся общий и неврологический осмотр. Силу мышц конечностей измеряли по Британской шкале оценки мышечной силы (Medical Research Council Weakness Scale sums core, MRC-SS), где значение 0 баллов соответствует плегии, 5 баллов — норме. В рамках дифференциальной диагностики выполнялись общий и биохимический анализ крови, определение маркеров вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), сифилиса, гепатита В и С, определение уровня витамина В12, фолиевой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови. Всем пациентам проводилась электронейромио-графия (ЭНМГ) с исследованием по стандартной методике двигательных и чувствительных нервов рук и ног на электронейромиографе Keypoint (Дания) [11]. При обнаружении клинических признаков поражения спинного мозга (пирамидные знаки, повышение сухожильных рефлексов, сенситивная атаксия или тазовые нарушения) дополнительно проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) шейного отдела позвоночника и спинного мозга без контрастного усиления на томографе с напряженностью магнитного поля >1 Тл. С целью исключения фунику-лярного миелоза прицельно оценивались задние и боковые канатики спинного мозга в режиме Т2-ВИ на сагиттальном и аксиальном срезе. Все пациенты подписали добровольное согласие на участие в исследовании.
В ходе обследования у всех пациентов были исключены иные причины неврологических нарушений: дизиммунные невропатии, сахарный диабет, алкоголизм, наркомания, печеночная и почечная недостаточность, дефицит фолиевой кислоты, прием токсических лекарственных препаратов. Кроме того, были исключены следующие потенциальные причины дефицита витамина В12: атрофический аутоиммунный гастрит, паразитарные инвазии, мальабсорбция при других причинах. Результаты клинического и параклинического обследования представлены в табл. 1 и 2.
Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel. Для количественного параметра (возраст пациентов) было определено среднее значение (М). Для качественных данных определяли показатели частоты (%).
Результаты
Острое начало заболевания (нарастание симптоматики в срок до 4 нед) отметили 5 (41,7 %) пациентов, подострое (4—8 нед) — 3 (25 %), хроническое (более 8 нед) — 4 (33,3 %) пациента. До обращения в ФГБНУ «Научный центр неврологии» пациентам были установлены следующие диагнозы:
♦ полиневропатия неясной этиологии (n = 8; 66,7 %);
♦ синдром Гийена—Барре (n = 2; 16,7 %);
♦ рассеянный склероз (n = 1; 8,3 %);
♦ варикозная болезнь вен нижних конечностей (n = 1;
8,3 %), пациент наблюдался у флеболога.
Надо отметить, что сами пациенты не связывали свои жалобы с вдыханием закиси азота, так как были убеждены, что это безопасно. В ходе прицельного опроса 11 (91,7 %) пациентов признали факт хронического, регулярного (в течение более 1 мес) употребления закиси азота. Один (8,3 %) пациент отметил появление симптомов после 6-й ингаляции N20. Объем вдыхаемого газа среди пациентов варьировал от 10 л/мес до 30 л/сут.
Оценка жалоб и неврологического статуса. Ведущей жалобой пациентов явилось симметричное онемение конечностей (n = 11; 91,7 %), при этом онемение локализовалось в руках и ногах у 6 пациентов (50 %), только в ногах — у 5 пациентов (41,7 %). Среди других жалоб имели место:
♦ неустойчивость при ходьбе (n = 8; 66,7 %);
♦ слабость в ногах (n = 5; 41,7 %) и тяжесть в голенях
(n = 1; 8,3 %);
♦ ощущение «покалывания» в конечностях (n = 3;
25 %), повышенная чувствительность (n = 1; 8,3 %)
и жжение (n = 1; 8,3 %) в стопах;
♦ дрожание рук (n = 1; 8,3 %);
♦ нарушение мочеиспускания (n = 1; 8,3 %);
♦ тревожность и нарушение сна (n = 1; 8,3 %).
При неврологическом осмотре преобладали нарушения поверхностной (n = 11; 91,7 %) и глубокой
(n = 8; 66,7 %) чувствительности, сенситивная атаксия (n = 8; 66,7 %). Двигательные нарушения обнаружены > у 7 пациентов (58,3 %), при этом у 6 из них зафикси- ° рован нижний дистальный симметричный парапарез о различной степени выраженности (в разгибателях стоп от 2 до 4 баллов, в сгибателях стоп от 3 до 5 баллов). У 1 пациента — дистальный симметричный тетрапарез, более выраженный в нижних конечностях (в пальцах кистей 4 балла, в разгибателях стоп 2 балла, в сгибателях стоп 3 балла). В половине случаев отмечались сухожильная гипо- и арефлексия (n = 6; 50 %) и гипотония мышц рук и ног (n = 5; 41,7 %). Лишь у 4 пациентов (33,3 %) наблюдались аффективные нарушения в виде эмоциональной лабильности, раздражительности, агрессии, снижения критики к своему состоянию, тревожности и нарушения сна. Значительно реже обнаруживались гипотрофия мышц голеней и стоп (n = 2; 16,7 %), симптом Лермитта (n = 2; 16,7 %), а также пирамидные знаки (рефлекс Бабинского (n = 3; 25 %)), гиперрефлексия (n = 2; 16,7 %) (см. табл. 1).
Анализ инструментальных и лабораторных данных. При проведении стимуляционной ЭНМГ изменения были выявлены у 8 (66,7 %) пациентов. Во всех случаях регистрировались нейрофизиологические признаки генерализованного, симметричного сенсорного или сенсомоторного повреждения аксонов периферических нервов, более выраженные в нижних конечностях. Изолированное поражение аксонов чувствительных волокон зарегистрировано только у 1 пациента из 8 (12,5 %), в большинстве случаев (n = 7; 87,5 %) выявлялось сочетанное поражение аксонов чувствительных и двигательных нервов. У 4 пациентов (33,3 %) стимуляционная ЭНМГ не обнаружила изменений, что свидетельствовало об отсутствии заинтересованности быстропроводящих нервных волокон.
Магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника и спинного мозга проведена 8 пациентам, у 2 из них были обнаружены характерные изменения в виде протяженной зоны гиперинтенсивного МР-сигнала в режиме Т2-ВИ от задних канатиков спинного мозга на уровне С2—С6 [4]. У остальных 4 пациентов МРТ шейного отдела позвоночника не выполнялась в связи с отсутствием клинических признаков поражения спинного мозга.
Ни в одном случае общий анализ крови не выявил анемии, гиперхромии, макроцитоза, которые можно было бы ожидать при В12-дефиците. Снижение уровня витамина B12 в сыворотке крови зарегистрировано только у каждого 3-го пациента (n = 4; 33,3 %), при этом повышение уровня гомоцистеина — у подавляющего большинства (n = 11; 91,7 %) (см. табл. 2). Этот показатель может служить лабораторным маркером В12-де-фицита в тех случаях, когда наличие данного дефицита у пациента возможно по данным анамнеза (ингаляции закиси азота), вне зависимости от его уровня, определяемого в крови.
Таблица 1. Клинико-анамнестические и демографические данные 12 пациентов, длительно употреблявших закись азота g Table 1. Clinical, anamnestic and demographic data of 12 long-term nitrous oxide users
Паци ент
Пол
Возраст на момент осмотра (лет)
Муж-1 ской
Male
26
Острое Acute
Объем (л) и частота употребления 1ЧГ п
До 5 л/сут
>1 мес Up to 5 L/day >1 month
Онемение, покалывание, слабость в стопах Numbness, tingling, weakness in the feet
Мышечная сила, MRC-SS (балл)
Muscle power, MRC-SS (score)
Разгибатели стоп, 2 Сгибатели стоп, 3 Feet Extensors, 2 Feet flexors, 3
2 Мужской Male
40
Острое Acute
До 5 л/нед >1 мес Up to 5 L/week >1 month
Неустойчивость при ходьбе Instability when walking
Норма Normal
Женский Female
45
До 9 л/сут Онемение в кистях и стопах
Подострое 6 мес Неустойчивость при ходьбе
Subacute Up to 9 L/day Numbness in the hands and feet 6 months Instability when walking
Разгибатели стоп, 4 Extensors of the feet, 4
4 Мужской Male
35
Под-острое Subacute
Онемение, покалывание кистей До 3 л/сут и стоп
>1 мес Неустойчивость при ходьбе
Up to 3 L/day Numbness, tingling in the hands
>1 month and feet
Instability when walking
Норма Normal
3
Мужской Male
23
Хроническое Chronic
Онемение пальцев рук и стоп Повышенная 12 мес чувствительность кожи стоп
До 7 л/нед Неустойчивость при ходьбе
Up to 7 L/week Numbness in the fingers and toes
12 months Increased skin
sensitivity of the feet Instability when walking
Разгибатели стоп, 3 Сгибатели стоп, 3 Extensors of the feet, 3 Flexors of the feet, 3
5
Мужской Male
21
Острое Acute
До 30 л/день
18 мес Up to 30 L/day 18 months
Слабость, онемение, жжение
в кистях и стопах Неустойчивость при ходьбе Нарушение мочеиспускания Тревожность и нарушение сна Weakness, numbness, burning in the hands and feet Instability when walking Violation of urination Anxiety and sleep disturbance
Пальцы кистей, 4 Разгибатели стоп, 2 Сгибатели стоп, 3
Fingers, 4 Extensors of the feet, 2 Flexors of the feet, 3
6
Женский Female
24
До 6 л/нед Онемение в голенях и стопах
Подострое 6 мес Слабость в стопах
Subacute Up to 6 L/week Numbness in the shins and feet
6 months Weakness in the feet
Разгибатели стоп, 4 Extensors of the feet, 4
7
Мужской Male
32
Онемение в пальцах рук и в стопах До 7 л/нед Слабость в стопах
Острое 6 мес Неустойчивость при ходьбе
Acute Up to 7 L/week Numbness in the fingers and feet
6 months Weakness in the feet
Instability when walking
Разгибатели стоп, 4 Extensors of the feet, 4
8
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Оригинальные исследования Neuromuscular DISEASES
о о
Неврологический осмотр Neurological examination
Мышечный тонус Muscle tone Сухожильные рефлексы Tendon reflexes Рефлекс Бабин-ского Babinski reflex Чувствительность Сенситивная атаксия Sensitive ataxia Симптом Лермитта Lhermitte's sign Высшие мозговые функции Higher brain functions Дополнительно Additionally
Снижен Decreased Снижены Decreased - Тактильная гипестезия, дизе-стезия в кистях и стопах Tactile hypesthesia, dysesthesia in the hands and feet - - Норма Normal -
Снижен Decreased Снижены Decreased - Снижение суставно-мышеч-ного чувства в пальцах стоп Reduction of proprioception in the toes + - Эмоционально лабилен Emotionally labile -
Снижен Decreased Снижены Decreased - Тактильная гипестезия, дизестезия в стопах Tactile hypesthesia, dysesthesia in the feet + + Норма Normal -
Норма Normal Повышены Increased - Болевая гипестезия, дизесте- зия в кистях и стопах Снижение суставно-мышеч-ного чувства в пальцах стоп Tactile hypesthesia, dysesthesia in the hands and feet Reduction of proprioception in the toes + - Эмоционально лабилен Emotionally labile -
Снижен Decreased Отсутствуют Absent - Тактильная гиперестезия, дизестезия до уровня колен Снижение суставно-мышеч-ного чувства в пальцах стоп Вибрационная гипестезия с уровня лодыжек Tactile hyperaesthesia, dysesthesia down to the knee level Reduction of proprioception in the toes Decreased vibration sensation from the ankle level + + Норма Norm Негрубая гипотрофия мышц голеней и стоп Mild hypotrophy of shins and feet muscles
Норма Normal Повышены S>D Increased S>D + Грубое нарушение вибрационной и суставно-мышечной чувствительности с уровня коленных и лучезапястных суставов Тактильная гиперестезия в стопах Severe reduction of vibration sensation and proprioception from the level of the knee and wrist Tactile hyperaesthesia in the feet + - Тревожен Нарушение сна Disturbed Sleep disturbance Гипотрофия мышц голеней и стоп Сгибательная контрактура голеностопных суставов Детрузорно-сфинктер-ная диссинергия Hypotrophy of shins and feet muscles Ankle flexion contractures Detrusor-sphincter dyssynergia
Снижен Decreased Снижены Decreased - Тактильная гиперестезия до уровня колен Вибрационная гипестезия с уровня лодыжек Tactile hyperaesthesia to knee level Decreased vibration sensation from the ankle level - - Норма Norm -
Норма Normal Снижены Decreased - Тактильная гипестезия в пальцах рук и стопах Вибрационная гипестезия в пальцах стоп Tactile hypesthesia in the fingers and feet Decreased vibration sensation in the toes - - Норма Normal -
Мужской Male
23
До 10 л/нед Слабость и онемение в стопах
Острое 3 мес Неустойчивость при ходьбе
Acute Up to 7 L/week Weakness and numbness in the feet
3 months Instability when walking
Разгибатели стоп, 4 Extensors of the feet, 4
9
10
Мужской Male
18
Хроническое Chronic
До 10 л/нед
12 мес Up to 10 L/week 12 months
Онемение кистей и стоп Дрожание рук Неустойчивость при ходьбе Numbness in the hands and feet Hand tremor Instability when walking
Норма Normal
11
Мужской Male
36
Хроническое Chronic
До 7 л/день Не более 6 раз Up to 7 L/day Up to 6 times
Онемение в пальцах кистей и стоп Норма
Numbness in the fingers and toes Normal
12
Мужской Male
34
Хроническое Chronic
До 10 л/мес Онемение и покалывание в ногах,
12 мес тяжесть в голенях
Up to 10 L/month Numbness and tingling in the legs,
12 months heaviness in the shins
Норма Normal
Примечание. MRC-SS — Британская шкала оценки мышечной силы, S — слева, D — справа.
Анализ тактики лечения. После установления диагноза «В12-дефицитная миелополиневропатия, индуцированная регулярным употреблением закиси азота» пациентам было рекомендовано:
♦ полностью отказаться от употребления закиси азота, при возникновении трудностей обратиться к наркологу;
♦ ежедневное введение витамина В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в течение 1 нед, далее — 1000 мкг 1 раз/нед внутримышечно в течение 4 нед, далее — 1000 мкг 1 раз/мес внутримышечно длительно (до нормализации уровня гомоцистеина) [12];
♦ контроль уровня гомоцистеина в динамике (1 раз в 2—3 мес) на фоне лечения;
♦ проведение реабилитационно-восстановительного лечения (баланстерапия, кинезиотерапия, чрес-кожная электронейростимуляция и др.). Переносимость лечения была хорошей. Только
в 1 случае наблюдалась выраженная аллергическая реакция (кожная сыпь) на парентеральное введение ци-анокобаламина, в связи с чем был рекомендован ежедневный прием витамина В12 в дозе 1000 мкг внутрь
с положительным результатом, без нежелательных реакций [13].
Следует обратить внимание, что в 3 случаях пациенты возвращались к употреблению закиси азота, что сопровождалось замедлением регресса симптомов и повторным повышением уровня гомоцистеина в крови.
Динамику заболевания удалось отследить у 8 пациентов. На фоне лечения полное клинико-нейро-физиологическое восстановление через 1 год от установления диагноза и начала лечения отмечалось у 3 из 8 (37,5 %) пациентов. Легкий моторный дефицит сохранялся у 1 (12,5 %) пациента, негрубое нарушение поверхностной и глубокой чувствительности — у 5 (62,5 %) пациентов.
Обсуждение
Токсический эффект закиси азота обусловлен окислением кобальта, входящего в состав витамина В12 (цианокобаламина), что приводит к необратимой инактивации последнего. Нарушение работы циано-кобаламина сопровождается снижением синтеза те-трагидрофолата, увеличением уровня гомоцистеина
Окончание табл. 1 The end of table 1 ®
Неврологический осмотр
Мышечный тонус Muscle tone Сухожильные рефлексы Tendon reflexes Рефлекс Бабин-ского Babinski reflex Чувствительность Сенситивная атаксия Sensitive ataxia Симптом Лермитта Lhermitte's sign Высшие мозговые функции Higher brain functions Дополнительно Additionally
Норма Normal Норма Normal + Тактильная гипестезия в стопах Вибрационная гипестезия с уровня лодыжек Tactile hypesthesia in the feet Decreased vibration sensation from ankle level + - Норма Normal -
Норма Normal Норма Normal + Тактильная гипестезия в кистях и стопах Tactile hypesthesia in the hands and feet + - Эмоционально лабилен, агрессивен Emotionally labile, aggressive, judgement decline Постуральный тремор рук Postural hand tremor
Норма Normal Норма Normal - Тактильная гипестезия и снижение глубокой чувствительности с уровня голеностопных суставов Tactile hypesthesia and reduction of deep sensitivity from ankle level + - Норма Normal -
Норма Normal Note. MRC-S Норма Normal ?S — Medical. Research Cou Тактильная гипестезия в стопах Tactile hypesthesia in the feet ncil Weakness Scale sums core, S — si nister, D — dexter. Норма Normal -
и метилмалоновой кислоты. Тетрагидрофолат участвует в синтезе ДНК, в связи с чем его дефицит приводит к развитию мегалобластной анемии [14]. Было доказано, что анестезия закисью азота в течение 2 ч подавляет синтез ДНК [15]. Снижение содержания витамина В12 отражается на процессах жирового обмена, что приводит к нарушению синтеза миелина и поражению центральной и периферической нервной системы [7, 16, 17].
Ранее считалось, что специфическим симптомом дефицита витамина В12 является мегалобластная анемия, однако в настоящий момент известно, что классическая пернициозная анемия составляет не более 13—15 % всех случаев дефицита цианокобаламина и, скорее всего, является результатом длительного существования этого дефицита, который осложняется гемолизом [18]. Доказано, что единственным клиническим симптомом дефицита витамина В12 может быть неврологическая дисфункция, представленная различными нарушениями: подострой комбинированной дегенерацией задних и боковых канатиков спинного мозга (фуникулярный миелоз), сенсомоторной поли-
невропатией, невропатией зрительного нерва, различными когнитивными расстройствами [18—24].
Для В12-ассоциированной полиневропатии характерно быстрое (острое или подострое) развитие симптоматики, что встречалось в 66,7 % описанных нами случаев, что требует дифференциальной диагностики с полиневропатиями иного генеза, в том числе с синдромом Гийена—Барре [8, 25—27] (см. рисунок).
Согласно систематическому обзору, опубликованному в 2016 г., основными жалобами среди пациентов с интоксикацией «веселящим газом» являются онемение, парестезии и слабость. Некоторые пациенты отмечают нарушение походки или координации, трудности при передвижении, эпизоды падений. Реже встречаются расстройства мышления, тазовые нарушения, эректильная дисфункция, симптом Лермитта [28]. Анализ типологии неврологических нарушений в нашей группе пациентов соответствует опубликованным в 2016 г. данным.
В отдельных случаях в спектре неврологических симптомов, возникающих на фоне интоксикации закисью азота, могут встречаться дискинезии. Псевдоатетоидные
Таблица 2. Результаты параклинического обследования 12 пациентов, длительно употреблявших закись азота Table 2. Paraclinical examination results of 12 long-term nitrous oxide users
Лабораторные исследования
МРТ шейного отдела позвоночника Катамнез (наблюдение в течение 1 года)
Пациент (BI2 (норма Гомоцистеин (норма ЭНМГ
Patient BEI MRI of the cervical spine Catamnesis (follow-up for 1 year)
1 250 17 Умеренно выраженный сенсо-моторный невральный уровень поражения нижних конечностей смешанного, но преимущественно аксонального характера Moderate sensorimotor predominantly axonal dysfunction in the lower limbs Не проводилась Not done Нет данных No data
2 64 19 Сенсорный невральный уровень поражения нижних конечностей аксонального характера Sensory axonal dysfunction in the lower limbs Норма Normal Сохраняются легкие нарушения глубокой чувствительности Mild deep sensitivity disorders persist
3 302 14 Генерализованный сенсомоторный невральный уровень поражения аксонально-го характера, более выраженный в нижних конечностях Generalized sensorimotor axonal dysfunction, more marked in the lower limbs Норма Normal Регресс двигательных нарушений в течение 6 мес Сохраняются легкие нарушения поверхностной чувствительности Regression of motor disturbances for 6 months Mild superficial sensitivity disorders persist
4 276 18 Норма Normal Норма Norm Нет данных No data
298
120
183
22
Умеренно выраженный генерализованный сенсомоторный невральный уровень поражения смешанного, но преимущественно аксонального характера, более выраженный в нижних конечностях
Moderate, generalized, sensorimotor predominantly axonal dysfunction, more marked in the lower limbs
Грубый генерализованный сенсо-моторный невральный уровень поражения аксонального характера Severe, generalized sensorimotor axonal dysfunction
Норма Normal
Гиперинтенсивный магнитно-резонансный сигнал от задних столбов спинного мозга С2-С7 Hyperintense magnetic resonance
signal from the posterior columns of the spinal cord C2-C7
170
84
Умеренно выраженный сенсо-моторный невральный уровень поражения нижних конечностей аксонального характера Moderate sensorimotor axonal dysfunction in the lower limbs
Не проводилась Not done
Полное восстановление в течение 1 года Complete recovery for 1 year
Сохраняется легкий нижний дистальный парапарез и болевая гиперестезия в стопах Mild lower distal paraparesis and pain hyperesthesia in the feet persist
Регресс двигательных
нарушений Сохраняются легкие нарушения поверхностной и глубокой чувствительности Regression of motor disturbances Mild superficial and deep sensitivity disorders persist
5
б
7
Окончание табл. 2 The end of table 2
Лабораторные исследования Laboratory tests МРТ шейного отдела позвоночника Катамнез (наблюдение в течение 1 года)
Пациент Л (норма Гомоцистеин (норма ЭНМГ ENMG
Patient <15,0 мкмоль/л) MRI of the cervical spine Catamnesis (follow-up for 1 year)
8 215 23 Генерализованный сенсомоторный невральный уровень поражения аксонально-го характера, более выраженный в нижних конечностях Generalized sensorimotor axonal dysfunction, more marked in the lower limbs Не проводилась Not done Нет данных No data
9 330 28 Норма Normal Гиперинтенсивный магнитно-резонансный сигнал от задних и боковых столбов спинного мозга С2—С6 Hyperintense magnetic resonance signal from the posterior and lateral columns of the spinal cord C2-C6 Полное восстановление в течение 1 мес Complete recovery for 1 month
10 415 18 Умеренно выраженный генерализованный сенсомоторный невральный уровень поражения смешанного, но преимущественно аксонального характера, более выраженный в нижних конечностях Moderate, generalized, sensorimotor predominantly axonal dysfunction, more marked in the lower limbs Норма Normal Нет данных No data
11 312 23 Норма Normal Норма Normal Сохраняются легкие нарушения поверхностной чувствительности Mild superficial sensitivity disorders persist
12 90 20 Норма Normal Не проводилась Not done Полное восстановление в течение 1 года Complete recovery for 1 year
Примечание. ЭНМГ — электронейромиография, МРТ — магнитно-резонансная томография. Note. ENMG — electroneuromyography, MRI — magnetic resonance imaging.
■
движения в пальцах рук, являющиеся проявлением нарушений глубокой чувствительности, описаны в нескольких клинических случаях N^-индуцируемой миелопатии [29—31]. Сочетание оролингвальной дис-тонии и псевдоатетоза у 20-летней пациентки с под-острой дегенерацией спинного мозга описано H.J. Chen и соавт. в 2016 г. [32]. Среди наших пациентов у 1 отмечался постуральный тремор вытянутых рук.
Как правило, неврологические осложнения возникают после хронического, длительного воздействия «веселящего газа». По результатам исследования, опу-
бликованного А^. Winstock и соавт. в 2019 г., количество респондентов, сообщивших о возникновении стойкого онемения /покалывания в руках и ногах на фоне употребления закиси азота в течение 12 мес, в целом составило 3,3 %, при этом была выявлена строгая дозозависимая связь между риском возникновения полиневритических жалоб и употреблением N20 [33]. Однако при наличии субклинического дефицита витамина В12, который чаще встречается среди женщин репродуктивного возраста и людей, придерживающихся вегетерианской или веганской диеты, неврологическая
о >
о
Клинико-анамнестические признаки острой/подострой преимущественно сенсорной полиневропатии? / Are there clinical and anamnestic signs of acute / subacute predominantly sensory polyneuropathy?
Да / Yes
Нейрофизиологические признаки генерализованного повреждения аксонов чувствительных нервов рук и ног? / Are there neurophysiological signs of generalized axonal dysfunction of the sensory nerves in the upper and lower limbs?
Химиотерапия-индуцированная
или алкогольная сенсорная полинейропатия / Chemotherapy-induced or alcoholic sensory polyneuropathy • симптоматическая терапия / symptomatic treatment
Васкулит-ассоциированная сенсорная полиневропатия / Vasculitis-associated sensory polyneuropathy
• наблюдение и лечение у ревматолога / consider a rheumatologist
• симптоматическая терапия / symptomatic treatment
• восстановительное лечение / rehabilitation treatment
Сенсорная полинейропатия при отравлении тяжелыми металлами / Sensory polyneuropathy in heavy metal poisoning
• консультация токсиколога / consultation of the toxicologist
• детоксикационная, хелатная, поддерживающая терапия / detoxification, chelation, maintenance therapy
• симптоматическая терапия / symptomatic treatment
• восстановительное лечение / rehabilitation treatment
Да/ Yes
Нет /
No —>
Да / Yes
Неврологические нарушения развились на фоне употребления алкоголя или химиотерапии? / Did neurological disorders develop during alcohol consumption or chemotherapy?
Нет / No
Дефицитарная сенсорная полинейропатия, в том числе при употреблении N2O / Deficit
sensory polyneuropathy, including when was N2O used
• консультация гастроэнтеролога / consultation of the gastroenterologist
• восполнение дефицита / deficit completion
• симптоматическая терапия / symptomatic treatment
Неврологические нарушения развились на фоне плохо контролируемого сахарного диабета, эпизода кетоацидоза или быстрой нормализации уровня глюкозы крови? / Did neurological disorders develop during poorly controlled diabetes mellitus, an episode of ketoacidosis or rapid normalization of blood glucose?
Да / Yes
Да / Yes
Да / Yes
Нет /
No
Да /
Yes —►
Нет / No
Проведение лабораторного обследования / Conducting a laboratory examination
• анализ крови на уровни витаминов В6, В12, В9, гомоцистеина / blood test for vitamin В6, В12, В9 and homocysteine
• иммуноблот антинейрональных антител, протеинограмма / immunoblot of antineuronal antibodies, proteinogram
• скрининг системных дизиммунных заболеваний: АНФ/ЭНА, АНЦА, РФ, АЦЦП, анти-рТТГ, АТ к глиадину, АТ к дезамидированным пептидам глиадина, активность АПФ / screening for systemic dysimmune diseases: ANA/ENA, ANCA, RF, A-CCP, TSHR-Ab, AGA, anti-DGPs, ACE
• определение маркеров ВИЧ и гепатита С, анализ крови на криоглобулины / the determination of markers of HIV and hepatitis C, blood test for cryoglobulins
• комплексный анализ волос и мочи (или крови)
на наличие тяжелых металлов / comprehensive analysis of hair and urine (or blood) for the presence of heavy metals
• поиск мутаций в гене PMP22, TTR / screening for mutations in PMP22, TTR genes
Нет / No 1
• Идиопатическая сенсорная полинейропатия /
Idiopathic sensory polyneuropathy
• СГБ (сенсорная/атаксическая форма) /
GBS (sensory/ataxic form)
1 Да/ Yes
Да /
Yes —>
Да / Yes
Да / Yes
• иммуномодулирующая терапия (ТА/ВВИГ) / immunomodulatory therapy (TA/IVIG)
• симптоматическая терапия / symptomatic treatment
• восстановительное лечение / rehabilitation treatment
• МРТ шейного отдела позвоночника - исключение фуникуляр-ного миелоза / MRI of the cervical spine - exclusion of funicular myelosis
• проведение ССВП и других исследований по показаниям / conducting SSEP and other tests upon indications
Диабетическая сенсорная полинейропатия / Diabetic sensory polyneuropathy
• наблюдение и лечение
у эндокринолога / consider an endocrinologist
• симптоматическая терапия / symptomatic treatment
Паранеопластическая сенсорная полинейропатия / Paraneo-plastic sensory polyneuropathy
• консультация онколога / consultation of the oncologist
• скрининговый онкопоиск / cancer screening
• ПЭТ-КТ / PET-CT
• симптоматическая терапия / symptomatic treatment
ВИЧ-/гепатит С-ассоциированная
сенсорная полинейропатия / HIV-/hepatitis C-associated sensory polyneuropathy
• наблюдение и лечение
у инфекциониста / consider an infectiologist
• симптоматическая терапия / symptomatic treatment
• восстановительное лечение / rehabilitation treatment
Наследственная полиневропатия / Hereditary polyneuropathy
• патогенетическое лечение (при наличии) / pathogenetic treatment (if available)
• симптоматическая терапия / symptomatic treatment
• восстановительное лечение / rehabilitation treatment
Дифференциальный диагноз при острой/подострой преимущественно сенсорной полинейропатии. МРТ — магнитно-резонансная томография, ССВП — соматосенсорные вызванные потенциалы, ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, АНФ — антинуклеарный фактор, ЭНА — экстрагируемый нуклеарный антиген, АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела, РФ — ревматоидный фактор, АЦЦП — антитела к циклическому цитруллиновому пептиду, анти-рТТГ — антитела к рецепторам тиреотропного гормона, АТ — антитела, АПФ — ангиотензин-превращающий фермент, СГБ — синдром Гийена—Барре, ТА — терапевтический аферез, ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины. *Исключаются наиболее частые причины. **Возможен серонегативный вариант заболевания Differential diagnosis in acute/subacute predominantly sensory polyneuropathy. MRI — magnetic resonance imaging, SSEP — somatosensory evoked potentials, PET-CT—positron emission tomography-computed tomography, ANA — antinuclear antibodies, ENA — extractable nuclear antigens, ANCA — anti-neutrophil cytoplasmic antibody, RF — rheumatoid factor, A-CCP — antiantibodies to cyclic citrullinated peptides, TSHR-Ab — thyroid stimulating hormone receptor antibodies, AB — antibodies, ACE — angiotensin converting enzyme, GBS — Guillain—Barre syndrome, TA — therapeutic apheresis, IVIG — intravenous immunoglobulin. *The most common causes are excluded. **Seronegative variant of the disease is possible
симптоматика может возникнуть после одно-, двукратного эпизода интоксикации [6, 34]. В нашей выборке больных только 1 пациент употребил «веселящий газ» не более 6 раз, после чего развилась полиневритическая симптоматика. В связи с подозрением на наличие субклинического дефицита витамина В12 в преморбидном периоде он был дополнительно обследован у гастроэнтеролога, однако подтверждений этому предположению найти не удалось.
Для подтверждения диагноза «В12-дефицитная ми-елополиневропатия, индуцированная регулярным употреблением закиси азота» используются лабораторные, нейрофизиологические и нейровизуализационные методы исследования разной диагностической значимости. Как показало наше наблюдение, изменений в общем анализе крови при хронической интоксикации закисью азота и индуцированном на этом фоне дефиците В12, как правило, не выявляется, что не противоречит данным литературы [18, 19, 22, 28]. Определение уровня витамина В12 в сыворотке крови также имеет малую диагностическую значимость [21]. Отчасти причиной может являться бесконтрольное назначение в нашей стране комбинированных препаратов витаминов группы В многим больным, что не позволяет достоверно лабораторно подтвердить дефицит цианоко-баламина [4]. При отсутствии убедительных данных за снижение уровня витамина В12 крови (<200 нг/л) рекомендуется дополнительно определять уровень его метаболитов, таких как метилмалоновая кислота и го-моцистеин, повышение уровня которых является высокоинформативным показателем функционального дефицита витамина В12 [13, 35, 36]. Описаны лишь редкие случаи их нормального содержания при В12-де-фиците [28, 37]. Повышение уровня метилмалоновой кислоты признано более специфическим маркером дефицита В12, чем гомоцистеин [13, 36], однако в России, к сожалению, данное исследование в настоящий момент недоступно, в связи с чем мы ориентировались на уровень гомоцистеина. Диапазон значений гомоци-стеина в нашей выборке пациентов составил от 14 до 120 мкмоль/л (норма <15,0 мкмоль/л), при этом гиперго-моцистеинемия была зарегистрирована у подавляющего большинства (91,7 %). Важно отметить, что у пациента с содержанием гомоцистеина 120 мкмоль/л, которое значительно превышает верхнюю границу нормы, уровень витамина В12 находился в пределах референтных значений, что трактует необходимость совместной оценки данных показателей. Таким образом, исследование уровня гомоцистеина оказало неоценимую помощь в дифференциальной диагностике и далее выступило в качестве лабораторного мониторинга эффективности лечения.
В литературе также широко обсуждается исследование активной формы витамина В12 (голотранскоба-ламина), как более надежного индикатора статуса витамина В12 нежели общий кобаламин в сыворотке
крови, однако сохраняются разногласия относительно ^ способа определения и оценки пороговых значений > [13, 36, 38]. В нашем исследовании уровень голотранс- ° кобаламина не оценивался. о
Стимуляционная ЭНМГ в большинстве случаев выявляет симметричный сенсорный или сенсомотор-ный невральный уровень поражения аксонального характера [21, 39]. В литературе описаны лишь единичные случаи первично-демиелинизирующего поражения периферических нервов [9]. Однако не всегда у пациентов с интоксикацией закисью азота определяются признаки повреждения нервов при проведении ЭНМГ [28]. Так, у 4 наших пациентов при ЭНМГ патологии выявлено не было (33,3 %). В неврологическом статусе у них преобладали нарушения поверхностной чувствительности. У части фиксировалось легкое снижение вибрационной чувствительности с уровня лодыжек и суставно-мышечного чувства в пальцах стоп. Сохранность сухожильных рефлексов отмечена у всех 4 пациентов, при этом у одного из них обнаружена гиперрефлексия.
Несмотря на обилие публикаций с описанием случаев подострой комбинированной дегенерации спинного мозга на фоне злоупотребления закисью азота [10, 32, 40—43], среди наших пациентов нейровизуализационные признаки фуникулярного миелоза были выявлены только у 2 из 8 обследованных, которым проводили МРТ шейного отдела позвоночника и спинного мозга. В неврологическом статусе обоих пациентов была выявлена грубая сенситивная атаксия, патологический рефлекс Бабинского, у 1 — повышение сухожильных рефлексов и нарушение тазовых функций. Уровень гомоцистеина в обоих случаях примерно в 1,5 раза превышал верхнюю границу нормы. На наш взгляд, назначение МРТ шейного отдела спинного мозга целесообразно при наличии четких клинических признаков миелопатии, поскольку неврологический симптомокомплекс пациентов, употребляющих закись азота, может ограничиваться только клиническими и нейрофизиологическими признаками поражения периферической нервной системы, что отмечено и рядом других ученых [9, 28].
Терапия представляет собой полный отказ от употребления закиси азота, длительный прием цианоко-баламина, а также реабилитационно-восстановитель-ное лечение [4, 12, 13, 36, 39, 44—47]. В литературе описаны различные схемы лечения неврологических нарушений при В12-дефиците:
♦ ежедневное введение витамина В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в течение 1 нед, далее — 1000 мкг 1 раз в неделю внутримышечно в течение 4 нед, далее — 1000 мкг 1 раз в месяц внутримышечно [12];
♦ ежедневное введение витамина В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в течение 1—2 нед с последующим введением этой дозы 1 раз в 1—3 мес [39, 44, 45];
• еженедельное введение витамина В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно на протяжении 4 нед с последующим введением этой дозы 1 раз/мес [39];
♦ введение витамина В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно через 1 день в течение до 3 нед или до тех пор, пока не будет отмечено никаких дальнейших улучшений [36, 46].
Парентеральный (внутримышечный) метод введения является предпочтительным у пациентов с серьезным, клинически значимым дефицитом витамина В12. В отдельных случаях, при непереносимости инъекций и условии соблюдения схемы лечения пациентом, альтернативным вариантом является назначение витамина В12 в дозе 1000 мкг или 2000 мкг внутрь ежедневно [13, 47]. Наблюдение за одним из наших пациентов, который ежедневно принимал витамин В12 в дозе 1000 мкг внутрь, подтвердило эффективность использования пероральных форм цианокобаламина.
Лечение пациентов с устранимой причиной дефицита витамина В12 (которой, несомненно, является употребление закиси азота) должно продолжаться до коррекции дефицита и разрешения симптомов [13]. Однако в литературе нет четких рекомендаций, как контролировать эффективность терапии у пациентов с неврологическими осложнениями, возникшими вследствие употребления закиси азота, и когда ее прекращать. Известно, что на фоне введения витамина В12 его уровень в крови повышается независимо от эффективности лечения, в связи с чем повторное определение содержания витамина В12, как правило, не требуется. Уровень гомоцистеина и метилмалоновой кислоты должен нормализоваться в течение 1-й недели от начала лечения, однако наш опыт показал, что нормализации гомоцистеинемии удается достичь только через несколько месяцев [13, 48]. В связи с этим мы настоятельно рекомендуем определять уровень гомоцистеина
крови в динамике (1 раз в 2—3 мес) до его нормализации — в первую очередь для контроля приверженности пациента к лечению, так как характерологические особенности данной группы определяют риск возвращения к вдыханию закиси азота, что крайне негативно влияет на эффективность лечения. Мы отменяли введение витамина В12 при нормализации уровня гомоци-стеина и прекращении дальнейшей положительной динамики.
Неврологическое восстановление требует некоторого времени: улучшение, как правило, начинается с 1-й недели лечения, а полный регресс симптомов происходит в течение 3—6 мес. Пациенты с замедленным темпом восстановления должны быть направлены на реабилитацию. Остаточный неврологический дефицит, сохраняющийся более 6 мес, наблюдается примерно у 6 % и будет, скорее всего, необратимым. Важно, что резидуальные явления, как правило, напрямую связаны с задержкой диагностики и патогенетической терапии [48].
Заключение
Настороженность в отношении употребления закиси азота должна быть во всех случаях преимущественно сенсорной полиневропатии с острым или под-острым развитием у лиц молодого и среднего возраста. Тщательный сбор анамнеза (прицельный опрос на факт употребления закиси азота) и проведение диагностических тестов (исследование уровня гомоцистеина, при возможности — метилмалоновой кислоты) позволяют не пропустить дефицит витамина В12, эффективность лечения последствий которого при своевременной верификации и верной коррекции достаточно высока. Рекомендуется регулярно проводить мониторинг уровня гомоцистеина в крови на фоне лечения (с целью достижения его нормализации).
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Опимах И.В. Кураре, «веселящий газ», кокаин и другие. История анестезии. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2013;4(14):92-7. [Opimakh I.V. Curare, "laughing gas", cocaine and more. The history of anesthesia. Meditsinskie tehnologii. Otsenka i vybor = Medical technologies. Assessment and choice 2013;4(14):92-7. (In Russ.)].
2. Wu L.T., Pilowsky D.J., Schlenger W.E. Inhalant abuse and dependence among adolescents in the United States.
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43(10):1206-14. DOI: 10.1097/01.chi.0000134491.42807. a3. PMID: 15381887.
3. van Amsterdam J., Nabben T., van den Brink W. Recreational nitrous oxide use: prevalence and risks. Regul Toxicol
Rharmacol 2015;73(3):790-6. DOI: 10.1016/j.yrtph.2015.10.017. PMID: 26496821.
4. Супонева Н.А., Гришина Д.А.,
Легостаева Л.А. и др. Хроническая интоксикация «веселящим газом» (закисью азота) — причина В12-дефицитной миелополиневропатии у лиц молодого возраста. Нервно-мышечные болезни 2016;6(4):37-45. [Suponeva N.A., Grishina D.A., Legostaeva L.A. et al. Chronic intoxication with "laughing gas" (nitrous oxide) as a cause of B12 deficiency myelopolyneuropathy in young adults. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2016;6(4):37-45. (In Russ.)]. DOI: 10.17 650 / 2222-8721-2016-6-437-45.
5. Nevins M.A. Neuropathy after nitrous oxide abuse. JAMA 1980;244(20):2264. PMID: 6253695.
6. Kinsella L.J., Green R. "Anesthesia paresthetica": nitrous oxide-induced cobalamin deficiency. Neurology 1995;45(8):1608-10. DOI: 10.1212/ wnl.45.8.1608. PMID: 7644061.
7. Richardson P.G. Peripheral neuropathy following nitrous oxide abuse. Emerg Med Australas 2010;22(1):88-90. DOI: 10.1111/j.1742-6723.2009.01262.x. PMID: 20152009.
8. Alt R.S., Morrissey R.P., Gang M.A. et al. Severe myeloneuropathy from acute high-dose nitrous oxide (N2O) abuse.
J Emerg Med 2011;41(4):378-80. DOI: 10.1016/j.jemermed.2010.04.020. PMID: 20605391.
9. Thompson A.G., Leite M.I., Lunn M.P., Bennett D.L. Whippits, nitrous oxide and the dangers of legal highs. Pract Neurol 2015;15(3):207-9. DOI: 10.1136/practneurol-2014-001071. PMID: 25977272.
10. Dong X., Ba F., Wang R., Zheng D. Imaging appearance of myelopathy secondary to nitrous oxide abuse: a case report and review of the literature.
Int J Neurosci 2019;129(3):225-9. DOI: 10.1080/00207454.2018.1526801. PMID: 30234413.
11. Preston D.C., Shapiro B.E. Electromyo-graphy and neuromuscular disorders. Third edition. Elsevier Health Sciences, 2012. Pp. 664.
12. Briani C., Dalla Torre C., Citton V. et al. Cobalamin deficiency: clinical picture and radiological findings. Nutrients 2013; 5(11):4521-39. DOI: 10.3390/nu5114521. PMID: 24248213.
13. Hunt A., Harrington D., Robinson S. Vitamin B12 deficiency. BMJ 2014;349:g5226. DOI: 10.1136/bmj.g5226.
14. Nunn J.F., Chanarin I., Tanner A.G. et al. Megaloblastic bone marrow changes after repeated nitrous oxide anaesthesia. Reversal with folinic acid. Br J Anaesth 1986;58(12):1469-70. DOI: 10.1093/ bja/58.12.1469. PMID: 3491617.
15. Amos R.J., Amess J.A., Hinds C.J. et al. Incidence and pathogenesis of acute megaloblastic bone-marrow change
in patients receiving intensive care. Lancet 1982;2:835-8. DOI: 10.1016/s0140-6736(82)90808-x. PMID: 6126709.
16. Wong S.L., Harrison R., Mattman A. et al. Nitrous oxide (N2O)-induced acute psychosis. Can J Neurol Sci 2014;41(5): 672-4. DOI: 10.1017/cjn.2014.30. PMID: 25373825.
17. Garakani A., Welch A.K., Jaffe R.J. et al. Psychosis and low cyanocobalamin in a patient abusing nitrous oxide and cannabis. Psychosomatics 2014;55(6): 715-9. DOI: 10.1016/j.psym.2013.11.001. PMID: 24367897.
18. Перекатова Т.Н., Остроумова М.Н. Еще раз о дефиците витамина В12. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2009;2(1):185—95. [Perekatova T.N., Ostroumova M.N. Once again about the vitamin B12 deficiency. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamentalnye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical hematology oncology. Basic research and clinical practice 2009;2(1):185-95. (In Russ.)].
19. Lindenbaum J., Healton E.B., Savage D.G. et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988;318(26):1720-8. DOI: 10.1056/NEJM198806303182604. PMID: 3374544.
20. Зырина Г.В. О неврологических проявлениях В12-дефицитной анемии.
Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2014;8(1):17—21. [Zyrina G.V. Neurological manifestation of vitamin В^-deficiency anemia. Annaly Klinicheskoy i experimentalnoy nevrolo-gii = Annals of clinical and experimental neurology 2014;8(1):17-21. (In Russ.)].
21. Franques J., Chiche L., De Paula A.M. et al. Characteristics of patients with vitamin B12-responsive neuropathy:
a case series with systematic repeated electrophysiological assessment. Neurol Res 2019;41(6):569-76. DOI: 10.1080/01 616412.2019.1588490. PMID: 30887907.
22. Подзолков В.И., Драгомирецкая Н.А., Дамбаева О.Ц. и др. Гипервитаминоз В12 - новый маркер и предиктор прогностически неблагоприятных заболеваний. Терапевтический архив 2019;91(8):160-7.
[Podzolkov V.I., Dragomiretskaya N.A., Dambaeva O.Ts. et al. Hypervitaminosis B12 - a new marker and predictor of prognostically unfavorable diseases. Terapevticheskij arkhiv = Therapeutic Archive 2019;91(8):160-7. (In Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000378.
23. Камчатнов П.Р., Дамулин И.В. Когнитивные нарушения при дефиците витамина В12, фолиевой кислоты
и гипергомоцистеинемии. Клиницист. 2015;9(1):18-23. [Kamchatnov P.R., Damulin I.V. Cognitive impairment in vitamin B12 and folic acid deficiencies and hyperhomo-cysteinemia. Klinicist = Clinician 2015;9(1):18-23 (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1818-8338-2015-1-18-2.
24. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Шульпекова Ю.О., Андреев Е.А. Неврологические расстройства при дефиците витамина В12. Терапевтический архив 2019;91(4):122-9.
[Pavlov Ch.S., Damulin I.V., Shulpekova Yu.O., Andreyev E.A. Neurological disorders in vitamin B12 deficiency. Terapevticheskij arhiv = Therapeutic Archive 2019;91(4):122-9. (In Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2019.04.000116.
25. Saperstein D.S., Wolfe G.I., Gronseth G.S. et al. Challenges in the identification of cobalamin-deficiency polyneuropathy. Arch Neurol 2003;60(9): 1296-330. DOI: 10.1001/archneur. 60.9.1296. PMID: 12975298.
26. Silvestri N.J. Neuromuscular disorders: a symptoms and signs approach
to differential diagnosis and treatment. Demos Medical, 2017. P. 240.
27. Пирадов М.А., Супонева Н.А., Гришина Д.А. Полинейропатии: алгоритмы диагностики и лечения. Москва: Горячая линия-телеком, 2019. 248 с. [Piradov M.A., Suponeva N.A., Grishina D.A. Polyneuropathies: algorithms for diagnosis and treatment. Moscow: Goryachaya liniya-telecom, 2019. 248 p. (In Russ)].
28. Garakani A., Jaffe R.J., Savla D. et al. neurologic, psychiatric and other medical
manifestations of nitrous oxide abuse: a systematic review of the case literature. Am J Addict 2016;25(5):358-69. DOI: 10.1111/ajad.12372. PMID: 27037733.
29. Stafford A., Osman C. Teaching Video NeuroImages: A 20-year-old man with distal paresthesia. Neurology 2019:92(2):e170. DOI: 10.1212/WNL.0000000000006728.
30. Diamond A.L., Diamond R., Freedman S.M., Thomas F.P. "Whippets"-induced cobalamin deficiency manifesting as cervical myelopathy.
J Neuroimaging 2004;14(3):277-80. DOI: 10.1177/1051228404264956. PMID: 15228771.
31. Massey T.H., Pickersgill T.T., Peall K.J. Nitrous oxide misuse and vitamin B12 deficiency. BMJ Case Rep 2016; bcr2016215728. DOI: 10.1136/bcr-2016-215728. PMID: 27247211.
32. Chen H.J., Huang C.S. Nitrous oxide-induced subacute combined degeneration presenting with dystonia and pseudo-athetosis: a case report. Acta Neurol Taiwan 2016;25(2):50-5. PMID: 27854092.
33. Winstock A.R., Ferris J.A. Nitrous oxide causes peripheral neuropathy in a dose dependent manner among recreational users. J Psychopharmacol 2020;34(2):229-36. DOI: 10.1177/0269881119882532. PMID: 31679459.
34. Allen L.H. How common is vitamin B-12 deficiency? Am J Clin Nutr 2009;89(2): 693S-6S. DOI: 10.3945/ajcn.2008.26947A. PMID: 19116323.
35. Роуз М.Дж., Берлинер Н. Эритроциты. Патофизиология крови. Под ред. Ф.Дж. Шиффмана. Бином, 2000. 448 с. [Rouz M.J., Berliner N. Erythrocytes. Pathophysiology of blood. Ed. F.J. Schiffman Binom, 2000. 448 p. (In Russ.)].
36. Devalia V., Hamilton M., Molloy A. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders.
Br J Haematol 2014;166:496-513. DOI: 10.1111/bjh.12959.
37. Wolffenbuttel B.H.R., Wouters H.J.C.M., Heiner-Fokkema M.R., van der Klauw M.M. The many faces of cobalamin (vitamin B12) deficiency. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2019;3(2):200-14.
DOI: 10.1016/j.mayocpiqo.2019.03.002. PMID: 31193945.
38. Allen L.H., Miller J.W., de Groot L. et al. Biomarkers of nutrition for development (BOND): vitamin B-12 review.
J Nutr 2018;148(4):1995S-2027S. DOI: 10.1093/jn/nxy201. PMID: 30500928.
39. Hammond N., Wang Y., Dimachkie M.M., Barohn R.J. Nutritional neuropathies. Neurol Clin 2013;31(2):477-89.
DOI: 10.1016/j.ncl.2013.02.002. PMID: 23642720.
40. Keddie S., Adams A., Kelso A.R.C. et al. No laughing matter: subacute degeneration of the spinal cord due
to nitrous oxide inhalation. J Neurol 2018;265(5):1089-095.
о >
о
^ DOI: 10.1007/s00415-018-8801-3.
o PMID: 29502317.
0 41. Yuan J.L., Wang S.K., Jiang T., Hu W.L. ^ Nitrous oxide induced subacute combined
o degeneration with longitudinally extensive
myelopathy with inverted V-sign on spinal MRI: a case report and literature review. BMC Neurol 2017;17(1):222. DOI: 10.1186/s12883-017-0990-3. PMID: 29282001. 42. Lan S.Y., Kuo C.Y., Chou C.C.
Recreational nitrous oxide abuse related subacute combined degeneration of the spinal cord in adolescents — a case series and literature review. Brain Dev
2019;41(5):428-35.
DOI: 10.1016/j.braindev.2018.12.003.
PMID: 30611595.
43. Ilniczky J., Jelencsik I., Kenez J. et al. MR findings in subacute combined degeneration of the spinal cord caused by nitrous oxide anaesthesia — two cases. Eur J Neurol 2002;9(1):101-4.
DOI: 10.1046/j.1468-1331.2002.00336.x. PMID: 11784385.
44. Schwendimann R.N. Metabolic, nutritional, and toxic myelopathies. Neurol Clin 2013;31(1):207-18. DOI: 10.1016/j.ncl.2012.09.002. PMID: 23186901.
45. Oh R., Brown D.L. Vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2003;67(5):979-86. PMID: 12643357.
46. Langan R.C., Goodbred A.J. Vitamin B12 deficiency: recognition and management. Am Fam Physician 2017;96(6):384-9. PMID: 28925645.
47. Stabler S.P. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368:149-60. DOI: 10.1056/NEJMcp1113996. PMID: 23301732.
48. Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency. Blood 2008;112:2214-21.
DOI: 10.1182/blood-2008-03-040253.
Вклад авторов
Н.А. Супонева: разработка дизайна исследования, написание текста рукописи, окончательное утверждение текста рукописи;
Д.А. Гришина: сбор клинических данных, анализ и интерпретация данных, редактирование текста рукописи;
Д.А. Грозова: поиск и обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
Н.В. Белова: сбор клинических данных, поиск и обзор публикаций по теме статьи;
М.А. Гинзберг, А.С. Ризванова, М.А. Пирадов: сбор клинических данных, анализ данных.
Authors' contributions
N.A. Suponeva: development of research design, writing the text of the manuscript, final approval of the text of the manuscript;
D.A. Grishina: clinical data collection, data analysis and interpretation, manuscript text editing;
D.A. Grozova: search and review of publications on the topic of an article, writing the text of the manuscript;
N.V. Belova: clinical data collection, search and review of publications on the topic of an article;
М.А. Ginzberg, A.S. Rizvanova, М.А. Piradov: clinical data collection, data analysis.
ORCID авторов / ORCID authors'
Н.А. Супонева / N.A. Suponeva: https://orcid.org/0000-0003-3956-6362 Д.А. Гришина / D.A. Grishina: https://orcid.org/0000-0002-7924-3405 Д.А. Грозова / D.A. Grozova: https://orcid.org/0000-0003-1453-2393 Н.В. Белова / N.V. Belova: https://orcid.org/0000-0003-0792-5332 М.А. Гинзберг / М.А. Ginzberg: https://orcid.org/0000-0003-4728-1498 А.С. Ризванова / A.S. Rizvanova: https://orcid.org/0000-0002-9890-3552 М.А. Пирадов / М.А. Piradov: https://orcid.org/0000-0002-6338-0392
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБНУ «Научный центр неврологии». Financing. The research was carried out in the framework of the National assignment for the Research Center of Neurology, Moscow.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии» (протокол № 8-7/17 от 14.09.2018 г.).
Compliance with patient rights and principles of bioethics. The study protocol was approved by the local ethic committee of Research Center of Neurology (protocol 8-7/17 dates 14.09.2018).
Статья поступила: 06.05.2020. Принята к публикации: 31.10.2020. Article submitted: 06.05.2020. Accepted for publication: 31.10.2020.
