CC BY
187
Плосконос Мария Вячеславовна, кандидат биологических наук, доцент кафедры общей и биоорганической химии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-51-33, e-mail: [email protected]
Николаев Александр Аркадьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и биоорганической химии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-51-33, e-mail: [email protected]
УДК 618.3-02-092
© Л.В. Степанян, С.П. Синчихин, О.Б. Мамиев, 2011
Л.В. Степанян1,2, С.П. Синчихин1, О.Б. Мамиев1 НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ
'ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 2ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», г. Астрахань
В статье представлены современные аспекты этиологии и патогенеза неразвивающейся беременности. Приводятся данные о прогрессирующем росте этой патологии за последние 5 лет. Указано, что значительная роль в развитии замершей беременности играют инфекционно-воспалительные, генно-хромосомные, эндокринные, иммунологические и анатомо-морфологические факторы.
Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, репродуктивная система, этиология, патогенез, факторы.
L.V. Stepanyan, S.P. Sinchihin, O.B. Mamiev MISSED ABORTION: ETIOLOGY AND THE PATHOGENESIS
The article provides modern aspects of etiology and pathogenesis of missed abortion. The data about progressing growth of the specified pathology over the last 5 years was made. The significant role in the missed abortion was indicated in infectious inflammatory, genetic chromosomal, endocrine, immunological and anatomical morphological factors.
Key words: missed abortion, reproductive system, etiology, pathogenesis, factors.
Охрана материнства и детства является одним из приоритетных направлений современной медицины [16, 19]. В условиях неблагоприятной демографической ситуации в России и больших потерь желаемых беременностей данная проблема принимает существенное медико-социальное значение. В структуре невынашивания, особенно на ранней стадии гестационного периода, одно из главных мест занимает неразвивающаяся беременность (НБ) [13]. Частота ее за последнее десятилетие повысилась с 5-15% до 25-45% среди всех случаев гестации. В России частота этой патологии среди самопроизвольных выкидышей в ранние сроки беременности возросла с 10-20% до 45,0-88,6% в последние годы (Подзолкова Н.М. и др., 2003) [11]. По данным многоцентровых исследований зарубежных авторов распространенность неразвивающейся беременности составляет от 2,8% (в Англии) до 15% (в США) [12].
Первые сообщения о проблеме неразвивающейся беременности (НБ) появились в середине XIX века, когда в 1847 г. H. Oldham и A. Mac-Clintok для описания внутриутробной гибели плода без его элиминации из полости матки в сроке беременности более 6-7 месяцев применили термин «missed labour». В 1872 г. был предложен другой термин «missed abortion», который до настоящего времени используется акушерами-гинекологами для обозначения аналогичной ситуации при сроке гестации менее 6-7 недель [11, 23]. В научной отечественной литературе чаще фигурируют понятия «неразвивающаяся» или «замершая беременность».
Согласно положению ВОЗ (1980) НБ относится к одной из разновидностей несостоявшегося аборта (missed abortion - если НБ в сроке до 22 нед, missed labor - в более поздний срок). Данная патология имеет отдельный шифр в МКБ-10. Термин НБ имеет несколько синонимов: погибшее плодное яйцо, анэмбриония, а также blighted ovum, anembryonic pregnancy, «empty sac».
Генез НБ рассматривается многими авторами с позиции поликаузальности с учетом ряда факторов: кли-нико-анамнестических, эндокринных, иммунологических, генно-хромосомных, анатомо-
морфофункциональных, инфекционно-воспалительных и т.д. [20].
Наличие в анамнезе женщины НБ отрицательно сказывается на репродуктивной функции. По данным литературы, в 27,4% наблюдениях отмечается привычное невынашивание беременности [3].
Одной из ведущих причин НБ является хромосомная аномалия зародыша, которая может быть результатом увеличения числа аномалий гамет. Этому может способствовать любая патология репродуктивной системы, сопровождающаяся нарушением фолликулогенеза. По обобщенным данным мировой литературы, удель-
ный вес данной причины неразвивающейся беременности в среднем составляет 18% [9]. Это, вероятнее всего, единственная, не вызывающая сомнений, причина неразвивающейся беременности [10]. Согласно данным ряда авторов, до 50% выкидышей в ранние сроки, 30% - во II триместре гестации и 3% мертворождений обусловлены хромосомными нарушениями [1, 2, 6, 19, 23]. Замершая беременность может быть также и результатом патологического развития зиготы, эмбриона, плода или структурных нарушений в генетической программе развития хориона.
Причиной прерывания беременности также могут быть гормональные нарушения, которые в среднем составляют 8-20%. Согласно данным В.Е. Радзинского с соавторами [12], эндокринные заболевания наблюдаются у 46% женщин с неразвивающейся беременностью. Ведущими эндокринными факторами прерывания беременности чаще являются гиперандрогения (18%), недостаточность лютеиновой фазы фертильного цикла (10%), гиперпролактинемия (5%), дисфункция щитовидной железы (18%) и сочетание различных нарушений (10%) [1, 2, 5, 12, 21, 24]. Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) как причина эндокринного бесплодия и невынашивания беременности у женщин впервые была описана в 1949 г. G. Jones. Пусковыми механизмами НЛФ могут быть: снижение уровня гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнТ-РГ), нарушение баланса между фолликулостиму-лирующим (ФСГ) и лютеинизирующим (ЛГ) гормонами, неадекватный стероидогенез или нарушения рецеп-торного аппарата эндометрия [14, 20]. Это способствует дисбалансу между уровнями эстриола и прогестерона, приводящего к нарушению механизмов имплантации. Дефицит прогестерона и недостаточная децидуализация стромы эндометрия способствуют неполной или слабой инвазии цитотрофобласта, что подавляет нормальные гестационные изменения в маточно-плацентарных артериях и приводит к снижению кровотока в них. Следствием этого может явиться смерть эмбриона и отслойка трофобласта.
По мнению ряда авторов, среди гормональных причин прерывания беременности в I триместре основными являются гиперандрогения и гипофункция яичников [12]. Так, по данным В.М. Сидельниковой [13, 14] в 21-32% наблюдений невынашивание беременности обусловлено гиперандрогенией. Из них гиперандрогения надпочечникового происхождения выявлена у 30% женщин с НБ, яичникового генеза - у 12,1% и смешанного генеза - у 57,9%. По данным А.Т. Раисовой [8], среди женщин с явлениями гирсутизма в 6 раз чаще наблюдаются ранние самопроизвольные выкидыши и в 10 раз чаще НБ. Повышение уровня андрогенов приводит, с одной стороны, к гибели зародыша непосредственно, а с другой стороны - к плацентарной недостаточности.
Однако не при всех эндокринных заболеваниях наблюдается внутриутробная смерть эмбриона или плода. В некоторых случаях гиперандрогения (синдром Штейна-Левенталя, адреногенитальный синдром), гипо- и гиперфункция щитовидной железы способствуют недостаточной подготовке эндометрия к беременности и неполноценной имплантации плодного яйца, что требует проведения специфической гормональной коррекции. Нередко смерть эмбриона или плода возникает при наличии сахарного диабета у матери, что диктует необходимость специальной подготовки к планируемой беременности.
Доказано неблагоприятное влияние на течение беременности персистирующей патогенной и условно-патогенной флоры, включающей хламидии, уреаплазмы, микоплазмы, вирус простого герпеса, цитомегалови-рус, токсоплазмы и др. [4, 12]. Персистенция в эндометрии бактериально-вирусной инфекции нередко способствует усилению или возникновению эндокринопатий у матери, сопровождается нарушениями в системе гемостаза и метаболическими изменениями в слизистой оболочке матки, что приводит к плацентарной недостаточности и вторичной фетопатии. Это может служить причиной остановки развития эмбриона или плода. Инфекционные агенты также оказывают неблагоприятное влияние непосредственно на плод, вызывая первичную фе-топатию [4]. Вирусные заболевания способны приводить к анэмбрионии, неразвивающейся беременности, самопроизвольным выкидышам, порокам развития плода, внутриутробной инфекции, проявляющейся в постна-тальном периоде. Практически нет пациенток с привычным невынашиванием, у которых не было бы перси-стенции одного или нескольких вирусов. По данным В.М. Сидельниковой, частота выявления женщин с привычным невынашиванием, имеющих антитела к цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) и вирусу простого герпеса (ВПГ), колеблется от 55 до 85% [13, 14]. По данным В.Е. Радзинского, носительство этих антител отмечается у 100% пациенток с НБ [12].
Однако, не всегда инфекции вызывают гибель эмбриона и плода. Это зависит от пути и массивности проникновения микроорганизмов, вовлечения в инфекционный процесс плода и околоплодных оболочек, вида и вирулентности микробов, продолжительности заболевания матери и других факторов.
Восходящий путь инфицирования эмбриона или плода, преобладающий в I триместре беременности, обусловлен хламидиями, вирусом простого герпеса, микоплазмами, грибами рода Candida. Предрасполагающими факторами к развитию воспалительного процесса могут явиться истмико-цервикальная недостаточность, частичный разрыв плодных оболочек и проведение некоторых инвазивных манипуляций с целью оценки состояния эмбриона или плода, таких как биопсия хориона, амниоцентез и др. [12].
Нисходящий путь инфицирования, как правило, начинается из хронических очагов воспаления в маточных трубах и яичниках и чаще обусловлен гонорейной и хламидийной инфекциями. Воспалительные процессы в придатках матки способствуют инфицированию краевых синусов плаценты с развитием плацентарного хо-риоамнионита, что приводит к поражению органов плода и его антенатальной потере [1, 12].
В несвоевременном прерывании беременности немаловажную роль играют аномалии развития гениталий. По данным литературы, около 12-15% женщин с НБ имеют опущение матки, которое в большинстве слу-
чаев сочетается с нарушением ее морфофункционального состояния (аномалии развития, генитальный инфантилизм, истмико-цервикальная недостаточность, миома и внутриматочные синехии) [5, 14, 22, 24].
В последние годы появилось много работ, посвященных изучению роли аутоиммунных процессов, в частности, антифосфолипидного синдрома (АФС) в патогенезе неразвивающейся беременности. Согласно данным литературы, смерть эмбриона или плода без проведения лечения наблюдается у 90-95% женщин, имеющих антифосфолипидные антитела [6].
Нередко причиной НБ может явиться экстрагенитальная патология матери (болезни сердечнососудистой системы, почек, печени, сахарный диабет и др.).
Антифосфолипидные антитела изменяют адгезивные характеристики предимплантационной морулы, усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что рассматривают как следствие активации внутрисосудистого свертывания крови. Все это приводит к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта [12]. Антифосфолипидные антитела напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное взаимодействие клеток трофобласта. Кроме того, антифосфолипидные антитела подавляют продукцию хориониче-ского гонадотропина (ХГ) и усиливают тромботические тенденции за счет генерирования матриц для реакций свертывания [6].
По данным ряда авторов, АФС является причиной НБ в 7-40% случаев [12, 25].
При аутоиммунных заболеваниях иногда отмечаются тяжелые реологические нарушения, приводящие к образованию ретроплацентарной гематомы и блокаде маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровообращения. Из-за тромбоэмболических повреждений трофобласта и плаценты вследствие повреждения клеток эндотелия сосудов и тромбоцитов возможна смерть эмбриона или плода.
В литературе имеется много данных, свидетельствующих о влиянии плацентарных белков [18], цитоки-нов [16], снижения уровня содержания витамина В12, локального фактора ЮГ-1, аутоиммунных процессов и нарушений гемостаза [23] в патогенезе невынашивания беременности. Ряд исследователей приводят сведения о роли эндометриальных факторов в развитии замершей беременности [4, 21]. Изменения иммунного статуса у женщин с погибшей беременностью не являются однотипными, а в определенной степени связаны с ведущей причиной гибели плода. Согласно данным А.В. Мещеряковой и соавторов [7], в генезе НБ в 67% наблюдений определенная роль принадлежит нарушениям локального иммунитета.
В генезе НБ важная роль принадлежит материнскому иммунитету. Он развивается путем активации материнских макрофагов и естественных киллеров (№К), что приводит к снижению содержания Т-супрессоров, В-лимфоцитов и изменению уровня продуцируемых цитокинов. Также на фоне хронического эндометрита происходят изменения и на уровне локального иммунитета. По данным Н.К. Тетруашвили, во всех случаях НБ уровень провоспалительных цитокинов ФНО, ИНФ, ИЛ-1, ИЛ-6 превышает уровень регуляторных цитокинов -ИЛ-4 и ИЛ-10 [16].
Состояние общества, образ жизни, профессиональные условия, семейное положение, экологические факторы, а также вредные привычки оказывают определенное влияние на репродуктивную функцию женского организма. Согласно классификации С.И. Слепцовой [15], этиологические факторы подразделяются на медицинские и социально-средовые, связанные как с организмом женщины, так и с организмом мужчины, и с особенностями развития плода. Так, Л.К. Хван [17] также указывает, что в формировании любой патологии одним из наиважнейших факторов являются состояние окружающей среды и условия жизни людей. Репродуктивное здоровье населения служит индикатором экологического и социального фона и может быть моделью для оценки влияния экологических и социальных факторов на организм женщин. Одним из проявлений нарушений экологического равновесия и/или социального дисбаланса является НБ [15, 17].
Таким образом, генез НБ можно рассматривать с мультифакторных позиций.
Несмотря на интенсивное изучение данной проблемы, по-прежнему частота невыясненных причин НБ остается на достаточно высоком уровне (26-66%) [23]. В настоящее время многие вопросы этиологии и патогенеза до конца не разрешены. Это, несомненно, требует проведения дальнейших, более детальных исследований данной проблемы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. Этиопатогенез невынашивания беременности // Журн. акуш. и жен. бол. - 2004. - Т. 53, № 1. - С. 37-41.
2. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности // Журн. акуш. и жен. бол. - 2007. - № 1. - С. 81-95.
3. Газазян М.Г., Гуман Л.П., Зуев В.В. Возможности улучшения репродуктивного здоровья супружеских пар, перенесших неразвивающуюся беременность. // Матер. 5-го Рос. форума «Мать и дитя». -М., 2003. - С. 46-47.
4. Колесникова И. К. Состояние иммунитета на системном уровне и в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционного и гормонального генеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук.- Иваново, 2004. - 151 с.
5. Кулаков В.И. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -539 с.
6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. - М.: «Russo», 2001. - 703 с.
7. Мещерякова А.В. Демидова Е.М., Старостина Т. А. [и др.]. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности, сопутствующей урогенитальной хлами-дийной инфекции // Акуш. и гинек. - 2001. - № 3 - С. 22-24.
8. Раисова А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией // Акуш. и гинек. - 1991.
- № 6. - С. 28-31.
9. Овсянникова Т.В., Сидорова И.С., Данилова О.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания // Гинекология - 2004. - Т. 6, № 2, - С. 73.
10. Озерова Р.И., Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность. «Актуальные вопросы невынашивания беременности». Сборник клин. лекций. - М., 2007. - 50 с.
11. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., Золотухина Т.В. [и др.]. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности. // Рос. вестн. акуш.-гинекол. - 2003. - Т. 2. - С. 40-44.
12. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 200 с.
13. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. - М: Триада-Х, 2002. - 304 с.
14. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему // Рос. вестн. акуш.-гинекол. - 2007. - Т. 2. - С. 62-66.
15. Слепцова С.И. Риск, прогноз и профилактика невынашивания беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1991. - 35 с.
16. Тетруашвили Н. К. Ранние потери беременности: иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2008. - 48 с.
17. Хван Л.К. Невынашивание беременности в регионе Приаралья: автореф. дис. ...канд. мед. наук. -Алмата, 1998. - 24 с.
18. Baszak E., Sikorski R., Milart P. Clinical features of missed abortion // Ginekol. Pol. - 2001. - Vol. 72, № 12. - P. 1069-1072.
19. Beer A.E., Kwak J.Y.H. Reproductive Medicine Program. Finch University of Health Science. - Chicago, 2001. - 96 p.
20. Beata Polgar, Szekeres-Bartho J. [et al.]. Molecular Cloning and Immunologic Characterization of a Novel cDNA Coding for Progesterone-Induced Blocking Factor1. // J Immunol - 2003. - № 171. - P. 5956-5963.
21. Carp HJA, Shoenfeld Y. Recurrent spontaneous abortions in antiphospholipid syndrome: natural killer cells
- an additional mechanism in a multi factorial process // Rheumatology. - 2007. - Vol. 46, № 10. - P. 15171525.
22. Kutteh W.H., Triplett D.A. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss. Semin Report Med 2006. -Vol. 24, № 1 - P. 54-60.
23. Raziel A., Kornberg Y., Friedler S. Hypercoagulable thrombophilic defects and hyperhomoceysteinemia in patients with recurrent pregnancy loss // Am. J. Reprodlmmunol. - 2001. - Vol. 45, № 2 - P. 65-71.
24. Schindler A.F., Campagnoli C., Druckmann R. [et al.]. Classification and pharmacology of progestins // Maturitas. - 2003. - Vol. 46, № 1. - P. 7-16.
25. Vinatier D., Dufour P., Cosson M. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages. // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2001. - Vol. 96, № 1. - P. 37-50.
Степанян Лусине Вардановна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел.(8512) 33-38-11; врач акушер-гинеколог Областного перинатального центра ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Татищева, 2, тел. (8512) 25-32-61, факс: (8512) 25-31-68, (8512) 28-18-42, e-mail: [email protected]
Синчихин Сергей Петрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел.(8512)33-38-11, e-mail: [email protected]
Мамиев Олег Борисович, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел.(8512) 33-38-11, e-mail: [email protected]
