CC BY
688
Ш
УДК 618.3-037
НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ:
ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ (ОБЗОР)
И.А. Агаркова, ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
Агаркова Ирина Анатольевна - e-mail: medsamara@mail.ru
В статье представлен обзор отечественных и зарубежных источников по проблеме неразвивающейся беременности. Выделены ведущие факторы, приводящие к развитию неразвивающейся беременности (образ жизни, инфекции, гиперпролактинемия, антифосфолипидный, адреногенитальный синдромы). Описана роль иммунной и эндокринной системы в формировании неразвивающейся беременности. Выделены прогностические критерии, описаны принципы предгравидарной подготовки и пролонгирования беременности при повторном планировании беременности.
Ключевые слова: неразвивающаяся беременность, факторы риска, иммунная система, эндокринная система.
The article gives the review of native and foreign literature on the problem of non-developing pregnancy. There have been singled out the main factors which lead to the development of non-developing pregnancy (life style, infections, hyperprolactinemia, antiphospholipid, adrenogenital syndromes). The role of immune and endocrine systems in the formation of non-developing pregnancy has been described. The prognostic criteria have been singled out, the principles of pre-conceptional preparation and prolongation of pregnancy during the repeated pregnancy planning have been described.
Key words: non-developing pregnancy, risk factors, immune system, endocrine system.
Невынашивание беременности - проблема, значение которой не только не уменьшается со временем, но, пожалуй, даже возрастает. Население Европы вообще, и России в частности, достаточно быстро стареет. К 2015 г. 46% женщин будут старше 45 лет [1, 2, 3]. При этом если в высокоразвитых странах возрастная разница между средней продолжительностью жизни мужчин и женщин составляет 4-5 лет, то в России в последние годы это 12-14 лет. Таким обра-
зом, Россия медленно превращается в страну пожилых одиноких женщин [4].
В настоящее время, по официальным данным, в России женщины составляют 53% населения [5]. Из них только
45,7% (36 млн) находятся в репродуктивном возрасте. Причем поскольку под репродуктивным статистики понимают возрастной диапазон от 15 до 49 лет [5], реальное число женщин, находящихся в активном репродуктивном возрасте,
значительно меньше. При этом, по данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ за 2004 г., нормальные роды составили лишь 31,2% [6]. И ситуация вряд ли будет улучшаться, поскольку в первые десятилетия нового века в активную фазу репродукции вступает популяция женщин, имеющая серьезные проблемы с репродуктивным здоровьем [7].
Среди различных форм невынашивания беременности особое место занимает несостоявшийся выкидыш (missed abortion), т. е. гибель эмбриона или плода в раннем сроке с длительной задержкой его в полости матки - неразвиваю-щаяся беременность (НБ).
В МКБ-10 (1995) введена специальная рубрика «Беременность с абортивным исходом», где выделены формулировка и код отдельных форм ранней патологии беременности. Согласно данной классификации, погибшее плодное яйцо, анэмбриония (син.: blighted ovum, anembryonic pregnancy, «empty sac»), представляет собой пустой зародышевый мешок вследствие аплазии или ранней резорбции эмбриобласта. Несостоявшийся выкидыш (missed abortion)
- ранняя внутриутробная гибель и задержка плода в полости матки. В научной отечественной литературе в качестве синонимов данных терминов используются понятия «нераз-вивающаяся» или «замершая беременность».
Удельный вес данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высок: 10-20% [8]. H. Oldham и A. Mac-Clintok впервые для описания внутриутробной гибели плода без его элиминации из полости матки в сроке беременности более 6-7 мес. применили термин «missed labour» в 1847 г., а в 1872 г. был предложен другой термин «missed abortion», используемый акушерами-гинекологами до настоящего времени для обозначения аналогичной ситуации, при кото-ройгестационныйсрок был менее6-7нед. [1]. Внутриутробная задержка погибшего плода или эмбриона является основной причиной возникновения синдрома мертвого плода. Это патологическое состояние, характеризующееся угнетением сократительной деятельности матки и гемостазиологи-ческими нарушениями в организме матери [9-11]. Как правило, в I триместре в 75% случаев сначала происходит гибель эмбриона, а только потом могут наблюдаться явления угрозы прерывания беременности или выкидыш. Для неразвивающейся беременности (НБ) характерно отсутствие каких-либо пролиферативных и метаболических процессов с участием клеточно-тканевых элементов плодного пузыря в связи с их далеко зашедшими дистрофическими и некро-биотическими изменениями. Данная ситуация усугубляется ареактивностью матки, которая не отторгает погибший плод. Характерным клиническим признаком «замершей беременности» является стертая картина субъективных проявлений нарушения беременности на фоне стабилизации размеров матки и их несоответствия сроку беременности.
Причины замершей беременности многочисленны и нередко комплексны. В повседневной практике часто бывает
трудно установить конкретный фактор, приведший к данной патологии, так как этому мешает мацерация тканей после смерти плода, что затрудняет их генетическое и морфологическое исследование.
Хромосомные аномалии у партнеров, пожалуй, единственная, не вызывающая сомнений причина НБ. Гибель эмбриона может быть обусловлена патологическим развитием зиготы, эмбриона, плода или структурными нарушениями в генетической программе развития плаценты [1, 2, 12].
Особая роль в этиологии НБ принадлежит хромосомным аберрациям [3-5]. Основное число эмбрионов с аберрантным кариотипом гибнет в первые недели беременности. Так, в первые 6-7 нед. беременности аномальный кариотип имеют 60-75% абортусов, в 12-17 нед. - 20-25%, 17-28 нед.
- только 2-7%. Среди хромосомных аберраций у абортусов 45-55% составляют аутосомные трисомии, 20-30% - моно-сомия 45ХО, 15-20% - триплоидия и 5% - тетраплоидия. Аутосомная трисомия ответственна более чем за половину патологических кариотипов. При этом, как правило, эмбрион отсутствует или имеет множественные пороки развития; хорионическая полость пустая и маленькая [13]. Большинство аутосомных трисомий являются результатом отсутствия расхождения хромосом во время первого митотического деления овоцита, причем частота этого явления возрастает с возрастом матери. Следует отметить, что возраст матери не имеет решающего значения для других хромосомных аномалий, являющихся причиной остановки развития беременности [14]. В 20-25% наблюдений с патологией кариотипа имеет место моносомия. Моносомия Х вызывает аплазию эмбриона, от которого нередко сохраняется лишь остаток пуповинного тяжа или же сохранившийся эмбрион находится в состоянии выраженной водянки [13,14]. При моносомии 98% беременностей заканчивается выкидышем и только 2%
- родами ребенка с синдромом Тернера [14].
Триплоидия и тетраплоидия встречаются с умеренной
частотой, но те случаи триплоидии, при которых имеет место двойной родительский компонент, обычно приводят к частичному пузырному заносу, клинически проявляющемуся в более поздние сроки беременности. Важной структурной патологией хромосом является транслокация (2-10%), которая может передаваться одним из родителей - сбалансированным носителем. Сбалансированную (компенсированную) транслокацию следует подозревать в тех случаях, когда в анамнезе у супругов есть указания на повторные неразвивающиеся беременности или самопроизвольные выкидыши. Среди прочих видов нарушений кариотипа -различные формы мозаицизма, двойные трисомии и другая редкая патология.
Хромосомная патология человека зависит не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности отбора. С возрастом отбор ослабевает, поэтому чаще встречаются аномалии развития [13, 14].
В эндометрии увеличивается процент классических ЕК (СЭ16+) [15]. В децидуальной ткани также увеличивается содержание активированных цитотоксических ЕК (СЭ57+), продуцирующих эмбриотоксические цитокины, и уменьшается число клеток, продуцирующих трансформирующий фактор роста Ь2 (ТФРЬ2), оказывающий иммуносупрессив-ное действие [16]. Предполагается, что изменения в субпопуляции клеток СЭ56+ являются одним из основных механизмов выкидыша с нормальным генотипом [17]. Эндометрий женщин, которые не имели повторных выкидышей, продуцирует ТЬ2 (цитокины ИЛ-4 и ИЛ-6), тогда как цитокины, продуцируемые ТЬ1 (типа ИЛ-2, ИЛ-12 и ИФНд) преобладают в эндометрии женщин, страдающих привычным невынашиванием неясной этиологии [18]. Приблизительно у 25% женщин с необъяснимым привычным выкидышем обнаружено усиление иммунного и воспалительного ответов на трофобластические антигены [19] и преимущественная секреция эмбриотоксических цитокинов ТЫ [20]. Б. Но и соавт. [21] показали, что провоспалительные цитокины (ИФНд и ФНО§) стимулируют апоптоз ворсинчатого цитотрофобласта. ИЛ-2 может повреждать трофобласт, способствуя превращению ЕК в лимфокинактивированные киллеры (ЛАК). ИФНд активирует макрофаги к продукции ФНО§ и ИЛ-12, которые в свою очередь стимулируют ЕК. Синтезированный макрофагами ИЛ-1 активирует Т-клетки и способствует дальнейшей продукции цитокинов (цитоки-новый каскад) моноцитами, макрофагами и эпителиальными клетками. Активированные макрофаги могут продуцировать N0, токсичный для трофобласта. Однако остается неясным, действительно ли ЕК или макрофаги оказывают цитотоксическое действие на клетки трофобласта [22]. Мишенями для макрофагов и ЕК являются скорее клетки эндотелия, чем трофобласт. Высокие уровни ИЛ-1, ИФНд и ФНО§ активируют свертывание крови, которой снабжается развивающийся эмбрион [23].
Цитокиновый каскад может быть запущен не только инфекционным агентом, но и эндогенными причинами (гипоксия, гормоны и др). В числе причин замершей беременности следует выделить эндокринные факторы - нарушение образования и гипофункцию желтого тела, связанную с дефицитом прогестерона и слабой децидуализации стромы эндометрия. Недостаточность первой волны инвазии цитотрофобласта нередко сочетается с хромосомными аномалиями, что является следствием дефекта ответственного за этот процесс гена либо нарушения общей генетической программы развития эмбриона и плаценты [1].
Не при всех эндокринных заболеваниях наблюдается внутриутробная гибель эмбриона (плода). Гиперандрогения (синдром Штейна-Левенталя, адреногенитальный синдром), гипо- и гиперфункция щитовидной железы способствуют недостаточной подготовке эндометрия к беременности и неполноценной имплантации плодного яйца, что требует проведения специфической гормональной коррекции.
Нередко гибель эмбриона (плода) возникает при наличии сахарного диабета у матери, что диктует необходимость подготовки к планируемой беременности [24].
Одним из вариантов аутоиммунных нарушений является антифосфолипидный синдром (АФС). В I триместре беременности обсуждается роль прямого повреждающего воздействия антифосфолипидных антител на ткань трофобласта с последующим спонтанным прерыванием беременности. Антифосфолипидные антитела изменяют адгезивные характеристики предимплантационной морулы (заряд); усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что приводит к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. Антифосфолипидные антитела напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобла-стом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта. Кроме того, антифосфолипидные антитела подавляют продукцию хорионического гонадотропина и усиливают тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания.
Для АФС характерна гибель плода после 10 нед. беременности. Наличие высокого уровня антител нарушает нормальное формирование синцитиотрофобласта и приводит к прерыванию беременности [12, 25]. При НБ в 13% случаев в соскобе со стенок полости матки преобладали морфологические изменения: тяжелые реологические нарушения по типу ретроплацентарной гематомы, расслаивающие кровоизлияния с различной давностью их образования [26]. У пациенток с АФС и неблагоприятным исходом беременности отмечено более высокое содержание Т-лимфоцитов, активированных СЭ8+, В-лимфоцитов и цитотоксических клеток СЭ57+ и СЭ16+ [27]. Установлено, что факторами риска развития НБ являются: ранний возраст начала половой жизни, воспалительные заболевания гениталий, высокая частота абортов, внутриматочная контрацепция [1, 2].
Другие факторы, приводящие к внутриутробной гибели эмбриона (плода). Лишь 10% случаев раннего прерывания беременности связаны с заболеваниями матери, например с острой инфекцией. Чаще хронические инфекционные заболевания матери не ведут к внутриутробной гибели плода, но вызывают фетопатии, способствующие внутриутробной смерти под влиянием других факторов. Весьма наглядным в этом плане примером являются пороки сердца.
По данным Н.М. Подзолковой и соавт. [27], у 52,5% пациенток с неразвивающейся беременностью, согласно результатам ПЦР, выявлена смешанная вирусно-бактериальная флора, в 20% случаев - моноинфекция, а в остальных случаях - микст-инфекции. При анэмбрионии обнаружено сочетание вируса с мико- и уреаплазмами (42,8%), гонококками (33,3%), хламидиями (23,8%). Отмечается преобладание герпесвирусной инфекции (28%) над цитомегало-вирусной (10,5%). Обнаружены мико- и уреаплазмы -36,6%, хламидии - 33,3%, гонококки - 17,5%, трихомонады
- 7%. Хламидийная инфекция определялась у 51,6-57,1% пациенток с невынашиванием беременности [28].
В исследованиях Е.Н. Зарубиной и Е.Н. Фомичевой [29] частота хламидиоза у женщин с привычным невынашиванием была в 2-3 раза выше, чем в общей популяции.
В работах K. Ault и соавт. [30] сообщается о действии хла-мидий через воспалительные цитокины. У 62,5% беременных с привычным невынашиванием и НБ в анамнезе обнаружены специфические анти-ЦМВ - иммуноглобулины класса IgM [26, 31]. Особенностью этой инфекции является то, что антитела не предотвращают реактивацию так же, как и при ЦМВИ. У пациенток с прерыванием по типу неразви-вающейся беременности хронический эндометрит обусловлен персистенцией вирусов (вирус простого герпеса, цито-мегаловирус и др.). Не менее интересна этиологическая связь невынашивания беременности с хронической формой Коксаки-вирусной инфекции. Основным звеном патогенеза этой инфекции считают тканевую гипоксию, показана связь энтеровирусов с развитием аутоиммунных заболеваний с гемостазиологическими изменениями: циркулирующие иммунные комплексы, присутствующие в кровотоке длительное время, вызывают изменения в сосудах, в том числе в плаценте [14].
Среди факторов, приводящих к перинатальной патологии и антенатальной гибели плода, возросла роль эндокринной патологии, в том числе гиперандрогении различного генеза [32, 33, 34, 36, 37]. Этиологическим фактором развития заболевания является генетически обусловленная, связанная с системой HLA, неполноценность ферментных систем в коре надпочечников и/или яичников, либо их одновременное нарушение, обусловленное единством эмбрионального происхождения (из единого зачатка целомического мезоте-лия). В результате наблюдается снижение уровня нормальных продуктов стероидогенеза и увеличение продукции андрогенов.
Формы гиперандрогении с преимущественным поражением надпочечников, яичников или обоих органов по существу представляют собой проявление клинического полиморфизма единой патологии, зависящей от длительности и глубины патологического процесса и имеющей одну первопричину - нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковых взаимоотношений на различных этапах развития женского организма [36].
Одной из особенностей клинического проявления гиперандрогении является наличие так называемых «стертых форм» [38, 39]. Такая неклассическая ее форма присутствует почти у одного процента общей популяции [36]. Клинические проявления в этом случае отсутствуют или крайне незначительны. Частота патологии беременности при гиперандрогении составляет от 21 до 48%, по данным различных авторов [33, 35, 36]. По данным ряда авторов, среди гормональных причин прерывания беременности в I триместре основными являются гиперандрогения и гипофункция яичников [40, 41].
21-32% невынашивания беременности обусловлены гипе-рандрогенией. Из них гиперандрогения надпочечникового происхождения - у 30%, яичникового генеза - у 12,1% и смешанного генеза - у 57,9% женщин с НБ. По данным Раисовой А.Т., Орловой В.Г. (1990) [42], среди женщин с явлениями гирсутизма в 6 раз чаще наблюдали ранние самопроизвольные выкидыши, в 10 раз - НБ. Повышение уровня андрогенов приводит, с одной стороны, к гибели зародыша непосредственно, а с другой стороны - к плацентарной недостаточности [40, 42].
Если оценивать чувствительность эмбриона и плода к повреждающим факторам, то можно сказать, что чем меньше срок беременности, тем эта чувствительность выше. Однако она уменьшается неравномерно на протяжении внутриутробного развития. Выделяют так называемые критические периоды в течении беременности, когда плодное яйцо, эмбрион, плод особенно уязвимы для неблагоприятных условий, в том числе лекарственных: период имплантации (7-12-й день), период эмбриогенеза (3-8-я неделя), период формирования плаценты (до 12 нед.), период формирования важнейших функциональных систем плода (20-24 нед.) [43].
При неразвивающейся беременности определяется стертая картина проявлений нарушения беременности на фоне стабилизации размеров матки и их несоответствия сроку гравидарной аменореи. Матка может иметь нормальные размеры, может быть уменьшена, может быть даже увеличена в случае наличия в полости гематомы. Хорионический гонадотропин находится на предельно низком уровне или даже полностью отсутствует. Постепенно исчезают субъективные признаки беременности (хотя какое-то время после гибели эмбриона или плода пациентка может ощущать себя беременной), периодически отмечаются мажущие кровянистые выделения из половых путей, боли в животе спастического характера.
Диагноз неразвивающейся беременности ставится на основании данных ультразвукового сканирования при отсутствии сердцебиения плода. При ультразвуковом исследовании устанавливается несколько вариантов НБ [1, 2, 14].
Наиболее часто встречается анэмбриония, т. е. отсутствие эмбриона в полости плодного яйца после 7 нед. беременности. Плодное яйцо имеет меньшие размеры, чем положено по предполагаемому гестационному возрасту, децидуальная оболочка имеет прерывистый контур, эмбрион не визуализируется или же плодное яйцо по размерам соответствует сроку гестации, эмбрион может визуализироваться, но очень маленьких размеров и без сердцебиения. Нередко имеет место ретрохориальная гематома. Если исследование проводится в сроки до 8 нед. беременности, то необходимо провести повторное исследование через 7 дней.
Другая эхографическая картина неразвивающейся беременности - «замерший плод», при котором визуализируется плодное яйцо и эмбрион обычной формы и размеров без
признаков жизнедеятельности плода. При более длительном пребывании погибшего эмбриона в матке визуализация эмбриона невозможна, признаки его жизнедеятельности отсутствуют. Размеры матки отстают от срока беременности, структура плодного яйца резко изменена - отмечается деформация, нечеткие контуры и форма плодного яйца, наличие множественных перетяжек и отдельных разрозненных эхоструктур.
При ультразвуковом исследовании можно выявить особую форму неразвивающейся беременности - многоплодие в ранние сроки. Нередко у таких женщин отмечается резорбция одного из эмбрионов при нормальном развитии другого. Чаще регресс плодного яйца происходит по типу анэм-брионии, реже - по типу внутриутробной гибели одного из плодов (при дихориальной двойне).
Дифференциальный диагноз при неразвивающейся беременности необходимо проводить с начавшимся самопроизвольным выкидышем и трофобластической болезнью.
Гибель эмбриона (плода) не всегда сопровождается быстрым самопроизвольным изгнанием из матки. Отсутствие каких-либо пролиферативных и метаболических процессов со стороны клеточно-тканевых элементов плодного пузыря в связи с их далеко зашедшими дистрофическими и некро-биотическими изменениями усугубляется ареактивностью матки, которая не отторгает погибший плод. Часто наблюдаются случаи, когда погибшее плодное яйцо задерживается в матке на неопределенно долгое время.
Чаще всего происходит постепенное отторжение погибшего плодного яйца с помощью фибринозно-лейкоцитарной экссудативной реакции в ответ на некротизированную ткань. В ходе этого процесса наряду с фибрином и лейкоцитами из сосудов эндометрия выделяются трофобластические, тромбопластические субстанции, эритроциты, что ведет к постоянным мажущим кровянистым выделениям из матки. Тело матки становится мягким, тонус миометрия исчезает, шейка приоткрывается. Все признаки беременности (цианоз влагалища, шейки матки) исчезают.
При длительном (2-4 нед. и более) нахождении погибшего эмбриона в матке возникает аутолиз, поступление тромбопластических субстанций в кровоток пациентки и развивается ДВС-синдром. Все это является риском развития тяжелого коагулопатического кровотечения при попытке прерывания беременности.
Трудности, возникающие при удалении мертвого плода, могут быть обусловлены предлежанием хориона, плаценты, расположенных в области внутреннего зева матки. Перед выскабливанием матки необходимо исследовать состояние системы гемостаза (развернутая коагулограмма). При выявленных нарушениях (гиперагрегация, гиперкоагуляция, ДВС-синдром) необходима корригирующая терапия (свежезамороженная плазма и другие компоненты). Купированию гемо-стазиологических нарушений на уровне сосудисто-тромбоцитарного звена способствует применение дицинона
и АТФ. В послеоперационном периоде показана антиагре-гантная и антикоагулянтная терапия (трентал, курантил, фраксипарин). Энергетический потенциал матки восстанавливают назначением глюкозы, витаминов, хлорида кальция в сочетании со спазмолитическими препаратами.
Задержка погибшего эмбриона в полости матки представляет угрозу не только здоровью, но и жизни женщины, поэтому требует активной тактики. Как только поставлен диагноз неразвивающейся беременности, длительное консервативное ведение пациентки рискованно.
После тщательного обследования и соответствующей подготовки женщины (проведение лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития возможных осложнений) необходимо прерывание замершей беременности.
В I триместре беременности:
1. Расширение шейки матки и вакуумная аспирация.
2. Подготовка шейки матки с помощью простагландинов или гидрофильных расширителей и вакуумная аспирация.
3. Использование антипрогестагенов в сочетании с простагландинами.
Во II триместре беременности:
1. Расширение шейки матки и эвакуация продуктов зачатия с предшествующей подготовкой шейки матки.
2. Терапевтический аборт при помощи внутри- и экстра-амниотического введения простагландинов или гипертонических агентов.
3. Применение антипрогестагена в сочетании с простагландином, изолированное применение простагландинов.
Непосредственно в ходе проведения аборта или сразу после его завершения необходимо проведение ультразвукового сканирования, чтобы убедиться в полном удалении частей плода и плаценты. После удаления плодного яйца при неразвивающейся беременности независимо от выбранного метода прерывания целесообразно комплексное противовоспалительное лечение, включая специфическую антибактериальную, иммунокорригирующую и общеукрепляющую терапию.
Каждый случай замершей беременности требует углубленного обследования в отношении генетической, эндокринной, иммунной и инфекционной патологии [44-54].
Тактика ведения пациенток с НБ в анамнезе [52-59]:
1. Выявление наиболее вероятных факторов гибели эмбриона (плода).
2. Проведение предгравидарной подготовки, направленной на устранение или ослабление действия выявленных факторов вне и во время беременности:
- обследование пациенток, планирующих беременность, а также женщин в ранние сроки гестации на урогенитальную инфекцию;
- проведение лечебно-профилактических мероприятий, направленных на ликвидацию инфекционного процесса, проведение специфической противовоспалительной тера-пиии в сочетании с иммунокорректорами;
- анализ маркерных сывороточных белков §-фето-протеина, хорионического гонадотропина в крови в наиболее информативные сроки;
- генетическое консультирование женщин, направленное
на выявление групп высокого риска по врожденной и наследственной патологии;
- гормональная терапия при эндокринном генезе замершей беременности;
- определение аутоиммунных нарушений (определение волчаночного антикоагулянта, анти-ХГ, антикардиолипино-вых антител и др.) и индивидуальный подбор антиагреган-тов и/или антикоагулянтов и глюкокортикоидов под контролем гемостазиограмм.
3. Нормализация психического состояния женщины (седативные средства, пропаганда здорового образа жизни -отказ от курения, алкоголя, наркотиков, отказ от беспорядочных половых связей).
Повторная беременность рекомендуется при устранении известных причин гибели эмбриона (плода) и после проведения противовоспалительной, общеукрепляющей и, по показаниям, гормональной терапии. Необходимо помнить, что особенно опасны повторные неразвивающиеся беременности, приводящие к расстройствам менструальной функции, нарушениям гормональной регуляции, воспалительным заболеваниям половых органов, нарушениям структуры эндометрия, к дисбалансу иммунной системы, прогрессирующему снижению репродуктвной функции, снижению демографических ресурсов. Несомненно, что даже после одной неразвившейся беременности наиважнейшими задачами акушеров-гинекологов являются: проведение тщательного клинико-лабораторного обследования пациенток с использованием современных методов диагностики, включая исследование иммунного статуса (общего и локального) для выяснения этиологии и патогенеза неразвивающейся беременности, разработка и проведение эффективной комплексной терапии в прегравидар-ный период, наблюдение и профилактическое лечение в процессе наступившей беременности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. Саратов. 1998. 40 с.
2. Салов И.А., Маринушкин Д.И. Гемостазиологические нарушения при неразвивающейся беременности. Пробл. беременности. 2000. № 1. С. 2126.
3. Баранов И.И., Серов В.Н. Климактоплан в терапии климактерического синдрома. Русский медицинский журнал. 2005. № 13 (1). С. 11-14.
4. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии. Русский медицинский журнал. 2001. № 9. С. 358-361.
5. Кулаков В.И., Серов В.Н., Шарапова О.В., Кира Е.Ф. Этические и правовые аспекты акушерско-гинекологической помощи в современной России. Акуш. и гин. 2005. № 5. С. 3-8.
6. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Мисник В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности. Акуш. и гин. 2005. № 6. С. 24-29.
7. Ушакова Г.А., Елгина С.И., Назаренко М.Ю. Репродуктивное здоровье современной популяции девочек. Акуш. и гин. 2006. № 1. С. 34-39.
8. Доброхотова Ю.Э., Савченко Т.Н. Неразвивающаяся беременность: Учебнометодическое пособие. Под ред. О.В. Макарова. М.: РГМУ, 2002. С. 5-10.
9. Пестрикова Т.Ю. Невынашивание беременности: самопроизвольный аборт, преждевременные роды, неразвивающаяся беременность. Ведение беременности и родов высокого риска. М.: Релакс, 1994. С. 36-71.
10. Lawson H.W., Frye A., Atrach H.K. et al. Am J Obstet Gynec. 1994. № 171. Р. 1365-1372.
11. Marinov B., Tsachev R., Ruseva R. et al. Akush Ginekol (Sofiia) 1992. № 31 (2). Р. 5-7. Bulgarian.
12. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. Акуш. и гин. 2001. № 3. С. 19-23.
13. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. СПб. 1999.
14. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М. 2002.
15. Lachapelle M.H., Miron P. J Immunol. 1996. № 156. (10). Р. 4027-4034.
16. Coulam C.B., Clark D.A. Am J Reprod Immunol. 1997. № 37 (4). Р. 279-282.
17. Clark G.F., Oehninger S. et al. Hum Reprod 1996. № 11 (3). Р. 467-473.
18. Lim K.J., Odukoya O.A., Ajjan R.A. et al. Mol Hum Reprod. 1998. № 4 (1). Р. 77-81.
19. Yamada H., Polgar K., Hill J. Am J Obstet Gynec. 1994. № 170. Т. 1. Р. 13
20. Hill J.A., Polgar K., Anderson D. JAMA 1995. № 273. Т. 24. Р. 1933-1936.
21. Ho S., Winkler-Lowen B. et al. Placenta 1999. № 20. Т. 5-6. Р. 423-430.
22. Baines M.G., Duclos A.J. et al. Am J Reprod Immunol 1997. № 37.Т. 6. Р. 471-477.
23. Clark D.A. Daya S. Am J Reprod Immunol . 1998. № 39. Р. 65-68.
24. Вербовой А.Ф., Косарева О.В. Клиническая фармакология гипоглике-мизирующих препаратов. Самара. 2007. 70с.
25. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Сухих Г.Т. и др. Акуш. и гин. 2000. № 2. С. 12-15.
26. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: РАМН, 2003. 400 с.
27. Подзолкова Н.М., Бархина Т.Г., Казачков А.Р. и др. Комплексное морфологическое изучение роли инфекционных процессов в этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности: Матер. 5-го Рос. форума «Мать и дитя». М. 2003. С. 171.
28. Мещерякова А.В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: Автореф. дис канд. мед. наук. М. 2000. 19 с.
29. Зарубина Е.Н., Фомичева Е.Н. Влияние урогенитального хламидиоза на течение и исход беременности и родов: Тез. докл. симпозиума «Новое в урологии, андрологии, дерматовенерологии: наука и практика». М.-Саратов: СГМУ, 1996. С. 11-12.
30. Ault K.A., Taulik O.W. et al. Am J Obstet Gynec. 1996. № 175. Р. 1242-1245.
31. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М.: МИА, 1997. 435 с.
32. Комаров Е.К. Формы надпочечниковой гиперандрогении и значение корригирующей терапии в восстановлении нарушений репродуктивной функции у женщин. // Вестник акушер. гин. 1997. № 3. С. 106-108.
33. Лебедев А.С., Якунина Л.В, Истмико-цервикальная недостаточность у женщин с гиперандрогенемией. //Проблемы эндокринол. в акуш. и гин.: Материалы II съезда Росс. ассоц. врачей акуш. и гин. М. Академия. 1997. С. 69-70.
34. Мурашко Л.Е., Бадоева Ф.С.Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности. //Акуш. и гин. 1996. № 4. С. 43-45.
35. Орлова О.О. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин после медикаментозной корекции гормональной недостаточности яичников: Автореф. дисс... канд. мед. наук. СПб. 1996. С. 15-16.
36. Раисова А.Т. Актуальные проблемы гиперандрогении. /Клиницист. 1995. № 3. С. 54-55.
37. Руководство по эндокринной гинекологии. /Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: мед. информ. агенство, 1997. С. 97-98.
38. Agarval SX, Buyalos R.P. Corpus luteum function and pregnancy rates witch clomiphene citrate therapy: comparison of human chorionic gonadotrophin -induced versus spontaneous ovulation. //Hum. Reprod. 1995. V. 10. № 2. P. 328-330.
39. Barth J.H. Investigations in the assessment and management of patiens witch hirsutism. //Curr. Opion. Obstet. Gynec. 1997. V. 9. № 3. Р. 187-189.
40. Раисова А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандроге-нией. // Акуш. и гинек. 1991. № 6. С. 28-31.
41. Сидельникова В. М. Гормональные аспекты в клинике невынашивания. Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. № 19. С. 817-819.
42. Раисова А.Т., Орлова В.Г. Гиперандрогения в клинике невынашивания беременности. Профилактика, диагностика и лечение женщин с невынашиванием беременности и оказание помощи их детям: Сб.научн, трудов. /Под ред. В.М Сидельниковой. М. 1990. С. 35-39.
43. Косарев В.В., Бабанов С.А. Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия. Справочник. М.: Эксмо, 2009. 470 с.
44. Вербовой А.Ф., Бабанов С.А., Косарева О.В., Агаркова И.А. Клиническая фармакология препаратов половых гормонов. Самара: Офорт, 2009. 60 с.
45. Бакотина ИВ. Клинико-морфологические особенности формирования хориона у пациенток с неразвивающейся беременностью: Дисс. ...канд. мед. наук. М. 2005. С. 151.
46. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Невынашиваемость беременности и мертво-рождаемость при нарушениях в системе гемостаза. //Гематология и транс-фузиология. 1991. № 4. С. 36-41.
47. Винницкий О. И. Вопросы диагностики, клиники, патогенеза неразви-вающейся беременности: автореферат дисс. д-ра мед. наук. Киев. 1988. 34 с.
48. Вихляева Е.М., Богданова Е.А., Кондриков Н.И. Возрастная патология репродуктивной системы женщины. //Акуш. и гинек. 1994. № 4. С. 41-50.
49. Кирющенков П.А. Диагностика и дифференцированная коррекция синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у беременных с плацентарной недостаточностью: Автореф. канд. дис. Москва. 1989. 21 с.
50. Колесникова И. К. Состояние иммунитета на системном уровне и в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционного и гормонального генеза: Дисс. ...канд. мед. наук. Иваново. 2004. С. 151.
51. Коробкова Е.С. Реабилитация репродуктивной функции с коррекцией адаптивных программ у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность: Дисс. канд. мед. наук. Рязань. 2002. С. 132.
52. Мещерякова А.В. Демидова Е.М., Старостина ТА., Волощук И.Н., Нагиева Ф. Г. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности сопутствующей урогенитальной хламидий-ной инфекции. Акуш. и гинек. 2001. № 3. С. 22-24.
53. Мисник ВВ. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности: Дисс. ...канд. мед. наук. М. 2004. С. 151.
54. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности: Автореф. дисс. докт.мед.наук. Москва. 2000. 40 с.
55. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности. Автореф. дисс.. канд. мед. наук. М. 2000. 28 с.
56. Baszak E., Sikorski R., Milart P., Wojcik D. Clinical features of missed abortion. //Ginekol. Pol. 2000. Dec. № 72 (12). P. 1069-1072.
57. Beer A.E., Kwak J. Reproductive medicine program Finch University of Health Science. Chicago Medical School. 2000. Р. 96.
58. Raziel A., Kornberg Y., Friedler S., Schachter M., Sela B.A., Ron El.R. Hypercoagulable thrombophilic defects and hyperhomoceysteinemia in patients with recurrent pregnancy loss. //AmJ. Reprodlmmunol. 2001. Feb. № 45 (2). Р. 65-71.
59. Taylor R.N., Vigne G.L., Zhang P., Hoang P. Effects of progestins and relaxin on glycodelin gene expressions in human endometrial cells. Am. J. Obstet Gynecol. 2000. V. 182. № 4. Р. 841-847.
