CC BY
30
Непрямые антикоагулянты в лечении больных с фибрилляцией предсердий. Эффективность и безопасность 2-летней терапии
Е.В. Сердечная, Б.А. Татарский
Северный государственный медицинский университет, Архангельск
ФГУ «Федеральный центр сердца, крови п эндокринологии им. В.А. Алмазова Росмедтехпологпй», г. Санкт-11етербург
Резюме
В статье обобщен опыт 2-летней терапии 11А К Г у больных с фибрилляцией предсердий. Доказано существенное снижение ТЭО до 1.7% в год у пациентов с восстановленным синусовым ритмом, получающими постоянную терапию 1! А К Г. Показана безопасность терапии 11АКГ, выделены предикторы геморрагических осложнений.
Ключевые слова: фибрилляция предсердии, стратегия контроля и стратегия ритма, антикоагулянтная терапия, антитромбоцитарная терапия, варфарнп, аспирин.
Фибрилляция предсердии (ФП) широко распространенная форма нарушений ритма сердца |14|. 11апбо-лее грозными ее осложнениями являются ишемический инсульт п системные эмболии, часто га которых у данной категории в 6 раз выше, чем при синусовом ритме [5]. 11епрямыеантикоагулянты (НАКГ)являются препаратами выбора для профилактики ишемического инсульта (1111) при ФП. При мета-анализе шести исследовании 171 выявлено снижение относительного риска инсульта на 64% в случае использования варфарипа.
При безусловной эффективности ИАКГу больных с ФП имеется ряд проблем, ограничивающих их широкое применение. Среди них на нервом месте стоит возможность геморрагических осложнений. Частота назначения 11 АКГ в Европейских странах составляет от 15,2 до 78,8"<1 [4], лишь 51% госпитализированных с ФП пациентов получают эту терапию 113).
К сожалению, в нашей стране достаточно редко назначаются НАКГ больным с (1)11. В нашей клинике имеется опыт 2-летнего наблюдения за больными с (1)11, получающими НАКГ. Цель статьи изложить собственные данные об эффек тивности и безопасности 2-летней терапии НАКГ у больных с Ф11 без поражения клапанов сердца.
Материалы и методы
В исследование были включены 184 пациента с ФП (133 мужчина и 51 женщина) в возрасте от 30 до 79 лет (в среднем 61,4+9,5 лег). Критериями включения в исследование были наличие документированной ФП, продолжительностью от 48 часов до 1 года. Все пациенты имели не менее 1 фактора риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО), к которым относили: возраст старше 65 лет, предшествующий ИИ или трапзиторпую пшеми-ческую атаку (ТИА), недостаточность кровообращения (ПК), артериальную гимертензпю (АГ), сахарный диабет (С/1), ишемическую болезнь сердца (ИБС). К эхокар-дпографпческим факторам риска относили нарушение сократительной функции левого желудочка, тромб или выраженное спонтанное эхоконтрастирование (СЭК) в левом предсердии. Критериями исключения были: поражения клапанов сердца, тиреотоксикоз, синдром
104 АРТЕРИАЛЬНАЯ ШПЕРТЕНЗИЯ ТОМ 11 № I 2008
пред возбуждения желудочков, острый коронарный синдром, наличие противопоказаний к назначению непрямых НАКГ.
Пациенты были разделены на две группы: в первую вошли 104 пациента, у которых использовали стратегию восстановления ритма, вторую — 80 человек с постоянной ФП. у которых поддерживали адекватную частоту сердечных сокращений (ЧСС), в нее вошли те, у кого кардповерспя, в том числе п электрическая, была неэффективна. 11ацпснты, отказавшиеся от проведения электрической кард и о версии, при неэффективности лекарственной, пациенты у которых ФП рецидивировала в сроки до 48 часов, а также те пациенты, которые отказались от восстановления ритма при длительном бессимптомном варианте течения аритмии.
В группе контроля ритма фармакологическая кардповерспя была проведена 87 (83,7%) больным, электрическая 17 (16,3%). Пациенты с восстановленным синусовым ритмом были раидомпзпровапы методом конвертов на две группы: в первую вошли 57 пациен тов, получающих варфарнп в течение 4 недель после кардп-оверсии (в соответствии со стандартами), вторую — М больных, получающих варфарнп в течение всего периода наблюдения. Все пациенты в группе контроля ЧСС получали постоянную аитикоагулянтную терапию. В качестве непрямого антикоагулянта использовали варфарнп, доза которого подбиралась под контролем показателя международного нормализованного отношения (Ml 10).
Все больные на этапе включения в исследование прошли кл и и п ко-инструментальное обследование. Варфарнп пациенты принимали один раз в сутки, после еды (17 19 часов), контроль М110 проводили через 12 часов. Ml К) определяли на полуавтоматическом оптическом коагулометре «CARMEY». В течение первой недели приема варфарнна МПС) определяли ежедневно, корре-гируя дозу препарата по уровню аптпкоагулянии. Далее Ml К) определялось на протяжении первого месяца I раз в неделю, при подобранной дозе I раз в месяц. При уровне MHO менее 2,0 суммарная недельная доза увеличивалась на 5-20%, с последующим МНС) контролем через 7-14 дней, при уровне 3,0-3,9 суммарная
СБОРНИК СТАТЕЙ
недельная доза иарфарпна снижалась на 5 10%, с контролем М11С) через 7 дней. Мри более высоких значениях MHO проводился пропуск в приеме препарата I Здия, при снижении показателя MHO до терапевтического уровня возобновляли терапию в суммарной недельной дозе, уменьшен пой на 10 15%.
Чреспищеводное эхокардиографическое исследование выполнялось на ультразвуковой системе «A LO К Л SSD 630», оснащенной мультнплаповым чрес пище водным датчиком с частотой 5 Mm. Прицельное внимание уделялось состоянию ЛП и ушка левого предсердия (УЛП) на предмет наличия СЭК и тромбов. Выраженность СЭК оценивалась полуколичественно по классификации (Patkiи с соавт., 1994) с выделением четырех степеней СЭК.
Геморрагические осложнения делились на большие п малые в соответствии с классификацией TI Ml | \ '1\. К большим геморрагиям относили фатальные, угрожающие жизни и серьезные геморрагии.
Первичная конечная точка исследования включала в себя: смерть от любой причины, иефатальный ИII, TI IA.
Результаты обрабатывали с использованием программы «SPSS 13.0». Для оценки достоверности межгрупповых различий были использованы иеиарамет-рический критерий Маппа-Уи гнп.а такжеточный метод Фишера и критерий х'. Многомерный анализ проводили с использованием бинарной логистической регрессии с пошаговым добавлением неременных. Сравнение зависимых выборок проводилось с использованием критерия Уплкоксона для парных сравнений.
Инцидентность компонентов первичной конечной точки исследования представлена как абсолютные числа (на 100 человеко-лет риска).
Результаты исследования и их обсуждение
Основные клинические характеристики пациентов, включенных в исследование представлены в табл.1.
АГ
Большинство больных имели сочетание 3 и более факторов риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО).
Динамика показателей MHO в течение первого месяца терапии представлена на рис.1. Для большинства больных группы контроля ритма средняя стартовая доза варфарина составила 4,56±0.96мг, контроля ЧСС 4,64±0.96 мг. В течение первой недели приема препарата средняя суточная доза в группе контроля рнгма была 5.17+2,11 мг. контроля ЧСС — 4,89±2,44 мг. Средняя недельная доза соответственно в группе контроля inn-Ma - 34,68±7,46 мг. контроля ЧСС - 33,14±7.81 мг.
Рис. 1 Динамика средних показателей MHO к течение первого месяца терапии карфарином
В период индукции терапии варфарнном (первая неделя приема препарата) средний уровень М НО в группе контроля ритма увеличивался с 1,03±0,08до 1,82±0,51, контроля ЧСС соответственно с 1,06±0,13 до 1,94+0,59. Большинство больших, как в группе контроля ритма, так и группе контроля ЧСС, достигли терапевтического уровня МНО к 14 дню терапии (показатель МIЮ соответственно 2,13±0,93 и 2,39±1,11).
К концу первого месяца терапии в группе контроля ритма средняя недельная доза варфарина (33,68± 10,01
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
Таблица 1
Показатели Вся группа Контроль ритма Контроль ЧСС
Количество больных 184 104 80
Возраст, лет tí 1,11 ±9.55 59,55±9,95 63.83±8,17 0.002
Мужской пол: 133(72,3) 79 (75,96) 54 (67,5) 0,245
Привычка к курению: 12(22.8) 26(25,0) 16(20.0) 0.123
У потреблен не ал ко гол я: 1 раз н неделю и чаще 46(25,0) 32 (30.76) 14 (17.5) 0,039
А Г 157 (85.3%) 88(84.6) 69 (86.3) 0,756
САД среднее ДАД среднее 138,02+ 18,26 85.56+9.32 135.05116.8 83,85±8,2 141,88± 19,42 87,79± 10,2 0.012 0,004
САД максимальное ДАД макс имальное 169.96 + 32.76 98.83+13,06 165.24 ±30,1 96.73± 12,42 176,1 ±35.14 101,56± 13,44 0,025 0,012
11 ВС: М том числе, перенесенный OIIM 115(62.5) 34 (29.3) 59(56.7) 19(32.2) 56(70.0) 15(26,3) 0,065 0,486
Тромбозмболические >п плоды и анамнезе: ОНМК Венозный тромбоз ТЭДА 17(9.2) 9(4.9) 3(1.6) 5(4,8) 4 (3,8) 3(2.9) 12(15.0) 5 (6,3) 0,018 0,454 0,126
Сердечная недостаточность ФК II 115 (62,5) 52(50.0) 63(78,75) <0,001
Сахарный диабет 26(7.1) 16(15,4) 10(12,8) 0.872
11диоиатнческая Ф11 24(13.0) 17(16,3) 7(8,8) 0,129
Факторы риска ТЭО 3,30± 1,25 3,11 + 1.29 3,55 ±1.16 0,017
Более 3 ФРТ.'К) 133(72.3) 70(67,3) 63 (78.8) 0,086
АРТЕРИАЛЬНАЯ ШПЕРТЕНЗПЯ TOM I i № I 2008 105
мг), была достоверно больше по сравнению с группой контроля ЧСС- (28,43+12.59 мг, р<(),01). Средний уровень MI К) в группе контроля ритма был 2,08±0,73, контроля ЧСС — 2,35±0,96. Половина больных, как в группе контроля ритма, так н группе контроля ЧСС имела терапевтический уровень MI IO. Сохранялся высокий уровень антикоагуляции у (7,1%) больных группы контроля ритма и (14,1%) контроля ЧСС.
Доля больных с терапевтическим уровнем МНС) увеличивалась к шестому месяцу терапии, как в той, так и другой группе (соответственно контроля ритма до 6 1,4% и контроля ЧСС 64,0%). В то же время доля больных с уровнем MI 1С) вышеЗ в группе контроля ЧСС снижалась с 14,1% до 4%, контроля ритма сохранялась высокой (10,0%).
К 12 месяцу наблюдения МНС) в терапевтическом диапазоне было у 57,8% группы ритма и 61,5% группы ЧСС.
К концу периода наблюдения, как в той, так и другой группе лечения, у 60% больных сохранялся терапевтический уровень МНС). Средняя доза варфарина в группе ритма составила 31,79±9,85 мг, группе ЧС С' 31,63±10,37 мг. Показатели MI IO были (соответственно 2,03±0,71 и 1,99±0,40). Не требовалась коррекция дозы варфарина у 78% больных.
Средние дозы варфарина. требующиеся для достижения терапевтического уровня антикоагуляции, на протяжении всего периода наблюдения были выше в группе кон троля ритма (соответственно 33,45 мги 30,28 мг). ;>то следует учитывать при подборе антикоагулят ной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм п в тех случаях, когда используется стратегия контроля ЧСС.
Достоверных различий в частоте комбинированной конечной точки в группе контроля ритма с приемом варфарина в течение 4-педель и контроля ЧСС не было (табл.2). В то же время частота первичной конечной в группе контроля ритма при длительном приеме варфарина была достоверно меньше (1,7 на 100 человеколет риска. р=0.011). Частота пефатальпых тромбозмболи-чсских осложнений также была достоверно меньше в группе контроля ритма при длительном приеме варфарина (р=0,039).
Частота развития больших кровотечений составила 4,3 случая на 100 человеколет риска, малых 15,3 на 100 человеколет риска. Фатальное кровотечение в виде геморрагического инсульта развилось на 18 месяце наблюдения у больного 53 лет с постоянной формой Ф11. страдающего АГ 111 степени, перенесшего 1111. .За период наблюдения артериальное давление (АД) у больного
сохранялось на уровне 160/100 мм рт. ст., показатель М НО определенный перед развитием инсульта был 2,5, дважды отмечалось бессимптомное повышение М11С) до 3,6, связанное с употреблением алкоголя. Большинство больших кровотечений — 5 (45,4%) — в нашем исследовании возникли на первом месяце терапии варфарином. В трех случаях это были почечные кровотечения и в 2-х случаях гемартроз. Водном случае почечного кровотечения пациент получал антиаритмическую терапию кордароном и злоупотреблял алкоголем, кровотечение возникло при уровне МНС) 6,0. В двух других случаях кровотечения возникли у пациентов после процедуры электрической кардиоверсии (во время которой в качестве анестезиологического пособия использовался проиафол), на 2-сутки после процедуры повышалось значении Ml 1С) в одном случае до 4.6, а в другом до 5 с последующей гематурией (до кардиоверсии уровень Ml IO был терапевтическим). Оба случая гемартроза возникли при нормальном уровне МНС).
Для анализа выяснения возможных причин геморрагических осложнений все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу были включены 143 пациента, переживших 2 года терапии без эпизодов кровотечении, во 2-ю 41 больной, у которых на протяжении 2 лет наблюдения возникали любые геморрагии.
Сформированные группы больных не различались по возрасту, частоте факторов риска ГЭО и заболеваний потенциальных источников кровотечений. Тем не менее геморрагические осложнения чаще развивались у женщин 39% случаев (р=0,057). У больных с геморрагическими осложнениями среднее значение МНС) ,ta '.] года терапии было выше, чем у больных без кровотечений (соответственно 2.34±0.61 и 2.01 ±0.41. р<0,001). Весе им itтомное повышение МНС) выше 4,0 встречалось чаще (22,0%. р<0,()() 1) у пациентов с геморрагическими осложнениями. Среднее значение максимального М НО было выше (3,7±1,02) в группе больных с осложнениями, по сравнению с группой больных без осложнений (2.51 ±0.58, р<().()01).
С помощью логистического регрессионного анализа было выделено 3 фактора риска геморрагических осложнений: женский пол (ОР=1,6), среднее значение МНС) за весь период наблюдения более 2,19 (ОР=3,9), бессимптомное повышение М110 более 3,0 (ОР= 14,6). При проведении многофакторного логистического анализа независимым фактором риска кровотечения оказалось бессимптомное повышение MHO более 3.0 (С)Р=2,71, Д И 95 6,3-35.8; р<0,()()1).
Таблица 2
ЧАСТОТА КОМБИНИРОВАННОЙ КОНЕЧНОЙ ТОЧКИ (АБС. ЧИСЛА НА 1(10 ЧЕЛОВЕКО-ЛЕТ РИСКА)
Показатель Вся группа пацн-ентов < ii=1S4) Контроль ритма, иарфарин 4 недели (и =.17 > Контроль ритма, иарфарин длительно <п = >.7> Группа контроля ЧСС (ii =80)
Комбиниронанная конечная точка (смерть от .'побои причины, нефатальнын И 11. I I IA) 1 к'фатальные Т.')() (11 И. TI1Л, Т.). 1Л) 20 (».(i) 12 (Г,.8) 10(11,1)* 8 (11,5)** 1 (1,7) 1 (1.7) 9(11.12) 3(3.7)
Примечании: * р = 0,011 между п, и n,, ** р 0,039 между п, и п, 106 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИШ-РТЕНЗИЯ ТОМ 14 № I 2008
СБОРНИК СТАТЕЙ
AT
Обсуждение
Эффективность И AKI а профилактике ТЭ() у больных ФГ1 доказана в шести проспективных рандомизированных исследованиях 171. 11олучеиные нами результаты также подтверждают высокую :к|)((>ектнвность 11А КI в отношении профилактики ТЭО.
I I.iBecTiio, что риск развития 1111 и системных змбо-лий у больных ФП определяется наличием (факторов риска ТЭО, к ко торым по рекомендациям, отражающим единое мнение Американского колледжа кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского обществ;) кардиологов 121, относят инсульт, ТИ А, А Г. ПК, пожилой возраст, СД.
Анализ клинической характеристикибо.н.ных с Ф11, включенных в паше исследование, позволяет отнести их в группу высокого риска ТЭО с прогнозируемой частого» i 1111 более 6% в год. Результаты нашего исследования подтверждают особую эффективность I1АКГ у данной категории больных.
В нашем исследовании достоверных различии в час готе первичной конечной точки у пациентов, закончивших принимать варфарип в течение 1 недель, после восстановления синусового ритма и группе с постоянной ФП не было. В тоже время существенное снижение частоты ТЭО до 1,7% в год у пациентов с восстановленным синусовым ритмом, длительно получающих терапию ПАКТ говорит о том. что па стратегия я в л я е тся оптимальной.
11ельзя исключить, что на столь низкую частоту ТЭ() оказала влияние регулярно проводимая коррекция других ФР — уровня АД, гликемии, симптомов ПК.
Известно, что при несомненной эффективности терапия ПАКГ сопряжена с повышенным риском кровотечений, частота которых, по результатам крупных исследований, составляет от 9,0 до 26.5% в год |3|. В нашем исследовании ежегодная частота больших кровотечений составила 4,3% в год, что не отличается от результатов крупных рандомизированных исследований. Каким же образом сделать терапию 11АКГ более безопасной.
В первую очередь необходимо тщательное обследование пациентов перед назначением ПАКГ. В связи с тем, ч то наиболее частыми локализациями кровотечений являются желудочно-кишечный и мочеполовой тракты, при назначении ПАКГ необходимы контроль анализов мочи для исключения эрптроцнтурип и анализа кала на скрытую кровь. Всем больным с язвенной болезнью в анамнезе или болевым синдромом в животе перед назначением варфарипа проводилась фиброгастродуо-лсноскоппя (ФГДС).
Вторым важнейшим фактором, повышающим безопасность терапии ПАКГ является адекватный лабораторный контроль степени антикоагуляцни. Даже при самом тщательном наблюдении контролируемый уровень МПО удается достичь у 61,5% больных. Приблизительно у трети больных уровень MI К) остается субтерапевтическим. При опросе удалось выяснить, что снижали самостоятельно дозу варфарипа лишь 6,0% больных, это позволяет предположить, что в этой группе есть пациенты резистентные к приему варфарипа п это требует дальнейших исследований. Доля больных с МПО >3,0 существенно снижается с 10,1% до 2,4% к восем надцатому меся цу набл юдеи ия.
К предикторам кровотечений относят возраст, интенсивность ант и коагуляции, инсульт, А Г, одновременный прием нескольких препаратов 110|.
В пашем исследовании такие факторы риска, как пожилой возраст, наличие органического заболевания сердца, не проявили себя предикторами кровотечений. По результатам некоторых исследований АГ являлась предиктором кровотечений | I 11. что не было под тверждено в пашей работ е. Возможно, ч го это связано с тем. что у больных А Г, включенных в паше исследование, уровень АД не превышал 160/100 мм рт. ст., а больные с высокой рефрактерной к терапии гипертонией в исследование не включались.
Считается общепризнанным наличие прямой зависимости развития кровотечений от интенсивности антикоагуляцни |6|. В ряде работ показано, ч то опасно повышение МПО выше 1.0. Полученные нами результаты согласуются с этими данными. У больных с кровотечениями за период наблюдения были более высокими средние п максимальные значения М ПО. а также чаще регистрировалось бессимптомное повышение МПО выше терапевч пческого уровня.
Однако не все случаи развития геморрагических осложнений можно объяснить повышением уровня антикоагуляцни. Как следует из работ других авторов |К| п подтверждается в пашем исследовании, в определенном проценте случаев кровотечения возникают на фоне адекватной ан гикоагуляции.
I io мнению |)ид; 11 к след()ват еле! i 191, суп ичтвует кумуля -тпвный риск кровотечений. В нашей работе максимальная частота геморрагпч1чкпх(К7южненпйбылаза|хчпстрпро|{а-на в 1-й месяц терапии, что согласуется с исследованиями проведенными Е.С. Кропачевой ссоавг. 111.
Таким образом, наш опыт длительной терапии варфарнном больных с ФП без поражения клапанов сердца свидетельствует о возможности эффективной профилактики ТЭО, при этом безопасность безопасность терапии сопоставима с результатами крупных рандомизированных исследований. 11еобходпмо подчеркнуть, что полученные нами результаты являются следствием патронажа больных, предусматривающего возможность общения пациентов с врачом по телефону и вовремя проводимой коррекции дозы ПАКГ.
По нашему мнению, при стабильных показателях МПО, ежемесячное посещение врача является достаточным для контроля за больным получающим ПАКГ. В случае коррекции дозы должен быть обеспечен еженедельный контроль МПО, при повышении МПО более 3 — ежедневный до достижения терапевтического диапазона показателя МПО.
В настоящее время терапия 11А КГ остается золотым стандартом в профилактике ГЭС) у больных с ФП п может быть достаточно безопасной при регулярном пат ронаже больных и контроле за уровнем анги коагуляции.
Выводы:
1. Частота первичной конечной точки была наименьшей в группе контроля ритма с постоянным приемом варфарипа — 1.7 на 100 человсколет риска, наибольшей контроля ритма с 4-недельным приемом варфарипа и контроля ЧСС с постоянным приемом варфарипа (соответственно 14,4 и 11,1 на 100 человсколет риска).
АРТЕРИАЛЬНАЯ П1ПЕРТЕНЗИЯ TOM I i № 1 2008 107
_
2. Частота больших геморрагии составила 4,3 случая на 100 человеколет риска, малых — 15,3 на 100 челове-колет риска. Большинство больших кровотечении 45,4% развилосьна 1 месяце терапии. Предиктором кровотечений было бессимптомное повышение МIЮ больше 3.
3. Оптимальным для пациентов с восстановленным синусовым ритмом и высоким риском тромбозмбо-лических осложнений является постоянны!! прием варфарина.
Литература
1. Дли тельная терапия непрямыми аитикоагуляитами ооль-пы\ с .мерцательной аритмией бел поражения клапаном сердца (проспект нное наблюдение)/Е.С. Кроиачева, Е.П. IЬшченко, Л. 15. Добровольский п др. //Кард. - 2004. - №. 7. - С. 10 16.
2. АСС/АНA/ESC 2006 Guidelines lor the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Pract ice Guidelines (Writing Commit lee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European I learl Rhyl Inn Association and i he I lean Rhythm Society // ( in ula! ion. - 2006. - Vol. 114, N 7. - P. 257 - P. 354.
.'J. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for in! racranial hemorrhage among pat ¡cnts taking warfarin for ai rial fibrillation / M.C. Fang, V. Chang, E.M. Ilylek el al.// Ann Intern Med. - 2004. - Vol. 141. - P. 715 752.
4. Bungard T.J. Why do patients with atrial fibrillation not receive warfarin?/ T.J. Bungard. W.A. Ghali. K.K. Teo < / Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol.160. - P. 41-6.
5. Flegel К. M. Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation./К. M. Flegel, M.J. Shipley, G. Rose//Lancet.-1987. -Vol.1. - P.526-529.
6. GorterJ. W. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: pattens and risk factors Stroke Prevention in
Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) J.W. Gort er //Neurology.
- 1999. - Vol.53. - P. 1319-1327.
7.1 lart R.G. Meta-analysis: antii Ii rombot ic i herapv to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation./R.G. Hart. LA. Pearce. M.I. Aguilar// Ann. Intern. Med. - 2007. -Vol.146. - P. 857 867.
8. Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of prospective multicenler study ISCOAT (Italian Study of Complications of Oral Anticoagulant Therapy)/G. Palareti, N. Lea I i. S. Coccheri et al.// Ital.Cardiol. - 1997. - Vol. 27. - P. 237-243.
9. ISCOAT Study Group (Italian Study of Complications of Oral Anticoagulant Therapy). Oral anticoagulant therapy in pat ients with nonrhcumat ic at rial fibril la! ion and risk of bleeding A Multicenler Inception Cohort Study /V. Pengo, C. Legnani. F. Novellta//Throinb.Ilaemost. - 2001.'- Vol.85. - P. 418 -422.
10. Landefeld C. S. Major bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors by factors knows al the start of outpatients therapy /C.S. Landefeld, L. Goldman
Am. J. Med. - 1989. - Vol. 87. - P. 144 152. 1 1. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimamized Outpatient Follow-up Study Groop / S.D. I'ihn, M. Mcmmel, L). Matin el al.//Ann. Intern. Med. - 1993. - Vol.118. - P. 511-520.
12.Thrombolysis in myocardial infarction (TIM I)Trial phase: hemorrhagic manifestation and changes in plasma fibrinogen and I he fibrinolitic system in patients treated with with recombinant tissue plasminogen activator and si reptokinase / A.K Rao, C. Prat, A. Bcrkeet al.// J. Am. Coll.Cardiol. - 1988. - Vol.11,- P. l.-1'l.
13. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: t hi' AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study/A.S. Go, E.M. Hylek. L.H. Borovvskv et al.// Ann. Intern. Med.'- 1999. - Vol.131. - P.927-934.
14. Wolf P.A. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingam Study. / P.A. Wolf. T.R. Dawber. E.Jr. Thomas el al.// Neurology. - 1978. - Vol.28.
- P.973 977.
Возрастание резистентности к ритуксимабу в комбинации с полихимиотерапией при рецидивах индолентных лимфом. Обзор литературы и собственный опыт
Ю.А. Алексеева, Р.И. Вабищевич, E.H. Горюнова, JI.J1. Гиршова, A.B. Петров, Н.В. Медведева, А.Ю. Зарицкий
Отделение гематологии, онкологии с применением химиотерапии взрослых. ГУЗ Городская больница № 31, Санкт-Петербурга.
Резюме
11ацнепты с иидолеитпыми иеходжкиискими лпмфомамп исходно чувствительны к комбинации химиотерапии и ритуксимаба. В рецидиве же ответ на лечение снижается до 50"«. В статье обсуждаются возможные механизмы резистентности к ритуксимабу.
Ключевые слова: иеходжкинекая лпмфома, резистентность к ритуксимабу
Под термином «индолентпое течение» лим(|>омы лимфомы, лимфому маргинально!'! зоны, лимфоцитар-
иодразумевается медленный темп прогрессировать! ную/ХЛЛ и лимфо-илазмоцитарную лимфомы. заболевания, высокая частота рецидивов даже после Наиболее эффективными комбинациями иолихи-
достижеиия полных ответов, невозможность полного миотерапии приданных видах Н ХЛ являются режимы
излечения. К нндолентным относят (фолликулярные С1 ЮР. СУР, 17( М. Добавление ритуксимаба приводит
108 АРТЕРИАЛЬНАЯ Г1ШЕРТКИ311Я ТОМ 14 .\» I 200К
