CC BY
36
Актуальт проблеми сучасно! медицини
УДК 616.12:615
ПРОБЛЕМЫ СОВРЕМЕННОЙ ВАРФАРИНОТЕРАПИИ - ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Покрова Е.В.
Кировоградский областной кардиологический диспансер
Одной из составляющих в лечении пациентов с фибрилляцией предсердий является антикоагу-лянтная терапия. Препаратом номер один для профилактики тромбоэмболических осложнений является варфарин, адекватность подбора дозы которого определяется контролем МНО. Цель работы - определить адекватность антикоагулятной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тромбоэмболические
Необходимость профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) очевидна и неоспорима. Да и выбор препарата, наиболее эффективно применяемого для этой цели как будто сделан: еще в 1985 г. было начато и проведено первое рандомизированное клиническое исследование по оценке терапии для профилактики ТЭО, и прежде всего - ишемического инсульта, у пациентов с ФП неклапанной этиологии. Метаа-нализ результатов 25 исследований, включивших проспективное наблюдение более чем за 13800 пациентами убедительно доказал, что антикоагулянты непрямого действия, среди которых наибольшей популярностью пользуется варфарин, наиболее эффективны как для первичной, так и для вторичной профилактики инсульта у пациентов с ФП [7].
Эффективность варфарина для первичной профилактики ТЭО при ФП доказана в пяти ран-домизировнных клинических исследованиях (AFASAK-1, BAATAF, CAFA, SPAF-1, SPINAF), включивших 3871 человек [10,6,2,11]. Все исследования показали значительное снижение частоты ТЭО у больных, принимавших варфарин, по сравнению с группой контроля. В связи с явным позитивным результатом AFASAK-1 и SPAF-1 исследование CAFA было прекращено досрочно. Преимущества варфарина перед ацетилсалициловой кислотой (АСК) для первичной профилактики ТЭО у лиц с ФП подтвержден результатами метаанализа 5 исследований (AFASAK-1, AFASAK-II, PATAF, SIFA, SPAF-II) показавших, что применение варфарина в адекватной дозе позволило снизить не только частоту инсульта, но также тяжесть клинических проявлений при его возникновении и смертность [1]. Объединенный анализ результатов исследований показал, что варфарин снижает риск развития ишемических инсультов на 68% по сравнению с плацебо, в то время какАСК снижала риск тромботических осложнений на 20-25% по сравнению с группой контроля.
Преимущество варфарина перед АСК и плацебо для вторичной профилактики ишемических сосудистых событий показано в исследовании EAFT и результатах метаанализа Cochrane Collaboration, объединившего более 4 тысяч человек (1450 получавших варфарин, 1624 - аспирин и 1450 плацебо) [14].
Таким образом, варфарин на сегодняшний
осложнения, варфарин.
день признан наиболее эффективным препаратом для профилактики острых сосудистых событий у больных с ФП. Однако признание этого факта не поставило точку в проблеме профилактики ТЭО у данной категории пациентов. В частности, достаточно существенные сложности при назначении варфарина оказались связанными с контролем дозы препарата. Известно, что основным критерием эффективности применения и объектом контроля при подборе дозы варфарина является уровень международного нормализованного отношения (MHO). Наибольшая защита от ТЭО при ФП достигается при ан-тикоагулянтной терапии, направленной на поддержание MHO в пределах 2,0-3,0, MHO в пределах 1,6-2,5, обеспечивает неполную защиту от инсульта. Поддержание оптимальных значений MHO в амбулаторных условиях является сложной проблемой даже в тех случаях, когда больные, получающие варфарин, находятся под наблюдением врачей в специальных клиниках, как, например, при проведении многоцентровых рандомизированных исследований. J. Cleland и соавт. (1996) при анализе результатов семи рандомизированных исследований обратили внимание на то, что у больных с ФП примерно в 1/3 случаев интенсивность антикоагулянтной терапии, судя по величине протромбинового индекса или MHO, была ниже целевой, а в 5-15% — выше целевой [4]. Е. Hylek и соавт. определили, что среди больных с неклапанной ФП, которые наблюдались в специальных клиниках, значения MHO были субтерапевтическими (меньше 2,0) в 48% случаев, а в 18% случаев превышали терапевтический уровень. Лишь в 34% случаев значения MHO находились в терапевтических пределах (от 2,0 до 3,0) [8]. В свою очередь Harvey D. White с соавторами (2007) показали, что у пациентов, не контролировавших уровень MHO частота эмболической смерти и кровотечений составила соответственно 4,2 и 3,85%, в отличие от пациентов, имеющих поддерживающих MHO в рамках терапевтических значений (1,68 и 1,59%)[15]. Напомним, что это данные, собранные в специализированных клиниках, в условиях же участково-поликлинической системы, характерной для Украины и стран СНГ процент пациентов, успешно принимающих варфарин будет еще ниже.
С целью обоснования этого предположения нами было проведено наблюдение и проанали-
BÍCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академИ'
зированы данные по 60 пациентам с ФП, нуждающихся по результатам клинического и лабораторного обследования в длительной антикоа-гулянтной терапии.
Материал и методы. В исследование было включено 60 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в возрасте 64 ± 4,3 года с постоянной формой ФП, длительность аритмии колебалась от 1,8 до 12 лет.
На начальном этапе наблюдения было изучено клиническое состояние пациентов (собран анамнез заболевания, жалобы, оценен клинически статус, проведено суточное мониторирова-ние ЭКГ, АД), проведены лабораторные исследования (коагулограмма, липидограмма, уровень С-реактивного белка (СРБ). Пациенты принимали стандартную терапию, включающую бе-та-блокаторы, ингибиторы ангиотензипревра-щающего фермента, диуретики, статины.
Суточное мониторирование ЭКГ и АД проведено на аппарате Ритм 2000 фирмы «Бэта», Украина. Липидный спектр определялся на фотометре РМ-2111 (Solar, Белоруссия), холестерин (ХС) и триглецириды (ТГ) с помощью ферментного метода, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) методом осаждения, липопротеиды низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) определялись по формуле: ЛПНП = ТГ/2,2, ЛПНП = ХС -ЛПВП - ЛПОНП. Показатели гемо-коагуляции исследовались на гемокоагулографе КС-1 Германия: тромбиновое время по методике МВВ 42.01-06.2002, АЧТВ -МВВ 42.01-08-2002, протромбиновое время (ПВ) - МВВ 42.01-102002. MHO вычисляли по формуле (ПВ больного/ ПВ контрольной плазмы) мич, где МИЧ - международный индекс чувствительности серии тромбопластина. Фибриноген определялся весовым методом. Растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) определялся методом конглюгинации с помощью наборов фирмы «Технология-стандарт» (Россия, Барнаул). Антитромбин- III (AT- III) определялся тур-бодиметрическим методом с хромогенным субстратом с помощью наборов фирмы «Технология-стандарт» (Россия, Барнаул). Д-димеры определялись на имунохроматографическом экспресс анализаторе Cardiac-reader (Германия). Определение уровня СРБ в сыворотке крови осуществляли иммунотурбидиметрическим методом с использованием биохимического анализатора "Экспресс-550" (Великобритания).
После первичного обследования всем пациентам был проведен подбор дозы варфарина. необходимой для достижения уровня MHO в диапазоне 2.0-3,0. Из 60 включенных в исследование пациентов достичь терапевтического уровня MHO при назначении варфарина удалось у 58 обследованных.
У 2 человек первичная доза варфарина была доведена до 15 мг, однако уровень mHo не дос-
тигал 2,0. что обусловило необходимость замены варфарина другим ангитромботическим средством.
У 58 обследованных уровень MHO на фоне варфаринотерапии составил в среднем 2,65 ± 0,2, средняя доза препарата, необходимая для достижения указанного уровня MHO - 5,5 мг.
После подбора адекватной дозы варфарина (MHO в диапазоне 2,0-3,0) пациентам были даны рекомендации по его применению и выдан препарат для 3-х месяцев приема. Через 3 месяца после назначения препарата пациенты были приглашены на повторное обследование, и им был проведен комплекс описанных выше диагностических мероприятий.
Полученные данные обработаны с помощью пакета программ EXCEL for Windows XP.
Результаты. При повторном обследовании у 22 из 58 пациентов, принимавших варфарин в течение 3 месяцев, уровень MHO находился в рекомендуемом диапазоне, при опросе было выяснено, что пациенты соблюдали рекомендации по дозированию препарата, режиму питания.
4 пациентам препарат был отменен в различные сроки в связи с нефатальными геморрагическими осложнениями (повторные кровоизлияния в склеру, частые носовые и десневые кровотечения, подкожные гематомы).
У 32 пациентов уровень MHO не достигал целевых значений и составлял в среднем 1,54± 0,12.
При детальном анализе терапевтического анамнеза удалось выяснить, что:
- 12 пациентов самостоятельно необоснованно уменьшили дозу принимаемого препарата;
- 2 не соблюдали рекомендации по режиму питания (основу рациона составляла растительная пища, зелень);
- 2 принимали кортикостероиды по поводу сопутствующих заболеваний,
- 2 выполнялись малые оперативные вмешательства (стоматологические вмешательства)
- 2 - аллергическая реакция в виде сыпи на коже верхних и нижних конечностей и зуда.
У 8 пациентов выяснить достоверную причину снижения эффективности варфарина не удалось.
Таким образом, согласно представленным данным, только 40% наблюдаемых пациентов принимали эффективную антитромботическую терапию. У остальных 60% несмотря на формальный прием варфарина риск развития ТЭО остался высоким. Этот вывод подтвердил анализ данных лабораторных исследований в результате которого были выявлены значительные различия состояния показателей коагуло-граммы у больных с контролируемым и не контролируемым уровнем MHO (таблица 1).
Актуальн проблеми сучасно! медицини
Таблица 1.
Показатели системы коагуляции у больных ИБС с постоянной формой ФП на фоне адекватной и неадекватной варфари-
нотерапии.
Показатель MHO 2,0-3,0 MHO <2,0
До лечения После лечения До лечения После лечения
АЧТВ (с) 36,16 ± 1,2 29,1 ± 1,1* 40,2 ± 3,5 37,9 ± 2,9
ПИ (%) 85,5 ± 6,3 40,2 ± 3,8* 88,9 ± 7,2 79,3 ± 6,5
ТВ (с) 18,4 ± 1,2 22,4 ± 1,9 16,2 ± 1,1 16,1 ± 1,3
MHO (единицы) 1,31 ± 0,11 2,73 ± 0,7* 1,2 ± 0,1 1.27 ± 0,1
РФМК (мг%) 3,37 ± 2,6 3,12 ± 2,7 4,78 ± 0,3 4,82 ± 0,3
AT-III (%) 75 ± 3,9 99 ± 2,1* 89 ± 7,6 82 ± 7,5
Фибриноген (г/л) 4033 ±185 2731 ±136* 3217 ±236 3274 ± 276
Д-димеры (м кг/мл) 0,53 ± 0,04 0,19 ± 0,01* 0,24 ± 0,02 0,2 ± 0,01
Примечание: * - Р < 0,05 при сравнении двух этапов обследования
Согласно полученным данным, у пациентов, не соблюдавших режим адекватной варфарино-терапии наряду с низким уровнем MHO наблюдалось отсутствие положительной динамике РФМК, Д-димеров, антитромбина-III (в отличие от группы сравнения), что объективизирует повышенный риск тромботических осложнений у данной категории больных. Более того, состояние коагулограммы у этих пациентов позволяло сделать вывод об активном процессе тромбооб-разования (сниженное, по сравнению с нормой тромбиновое время, повышение РФМК, Д-димеров), то есть препарат не оказывал не
Уровень СРБ у больных с ИБС с постоянной формой
только активного антитромботического, но и стабилизирующего влияния на систему гемостаза.
Также у этих пациентов отсутствовала динамика уровня СРБ, в отличие от группы, получавшей достаточную дозу варфарина (табл.2), то есть не осуществлялась не только антикоагу-лянтная, но и противовоспалительная функция варфарина (на сегодняшний день существуют данные о том, что варфарин обладает дополнительным противовоспалительым эффектом, что дает дополнительные преимущества при назначении препарат больным ИБС) [12].
Таблица 2.
ФП на фоне адекватной и неадекватной варфаринотерапии.
Показатель MHO 2,0-3,0 MHO <2,0
До лечения После лечения До лечения После лечения
С-РБ (мг/л) 5,7 ± 0,03 4,1 ± 0,04* 5,6 ± 0,4 5,8 ± 0,3
Примечание: * - Р < 0,05 при сравнении двух этапов обследоЕ
Представленные данные согласуются с результатами масштабного исследования [5], показавшего, что отсутствие адекватного контроля за приемом варфарина сводит к нулю целесообразность приема препарата и приводит к повышению риска тромботических осложнений у этой категории больных.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что из 100% включенных в исследование пациентов, нуждающихся в нормализации тромботического статуса, только 30% получают реальную помощь, поскольку принимают адекватную терапевтическую дозу варфарина.
При этом у 3% обследованных варфарин не является препаратом выбора, поскольку увеличение дозы препарата не приводит к достижению целевого уровня MHO. Не исключено, что низкая чувствительность к варфарину обусловлена генетическими модификациями: доказано, что за первичную резистентность к действию оральных антикоагулянтов (OAK) ответственна мутация гена, кодирующего молекулу витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC) [9]. Уже известно 10 видов полиморфизма в этом гене, которые влияют на метаболизм кумаринов. Резистентность к варфарину можно подразуме-
вать уже в тех случаях, когда увеличение значения MHO выявляется лишь при приеме больших доз препарата, вплоть до 20 мг (что и имело место в нашем случае).
Вторым важным моментом в назначении варфарина является его конкурентное взаимодействие с принимаемыми параллельно медикаментозными средствами. Проблема состоит в том, что OAK, в том числе варфарин, представляют собой рацемическую смесь S- и R-энантомеров, которые метаболизируются в печени с образованием неактивных или малоактивных соединений. S- и R- энантомеры различаются по антикоагулянтной активности и путям биотрансформации в печени. Так, S-энантомер варфарина является в 5 раз более активным, чем его R- энантомер. Метаболизм варфарина происходит при участии изоферментов цито-хрома Р450 (2С9, 2С19, 2С8, 3А4, 1А2), основным из которых является CYP2C9. S- энантомер варфарина окисляется под воздействием CYP2C9, в то время как R- энантомер окисляется при участии CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4. Известно, что CYP2C9 участвует так же в метаболизме нестероидных противовоспалительных препаратов, оральных гипогликемических средств, антагонистов ангиотензиновых рецеп-
BÎCHHK Украгнсъког медичног' cm оматолог in ног' академИ'
торов, флувастатина [3].
Поэтому у пациентов, принимавших кортико-стероиды в связи с обострением коморбидной патологии, наблюдалось снижение антикоагу-лянтной активности варфарина.
Аналогичный эффект наблюдался у пациентов, получающих с пищей избыток витамина К, антагонистом которого является варфарин.
Таким образом, проведенное исследование призвано напомнить врачам, назначающим пациентам антикоагулянтную терапию, о необходимости проведения обязательной разъяснительной беседы с пациентом о нюансах варфа-ринотерапии, важности регулярного контакта с пациентом с обязательным контролем не только уровня MHO, но и режима питания, сопутствующей терапии. Только в случае 100% взаимопонимания и контакта врача и пациента может быть достигнута конечная цель терапии -защита больного от риска тромботических осложнений.
Литература
1. Aguilar MI, Hart R. Oral Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy for Preventing Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and No History of Stroke or Transient Ischemic Attacks // Stroke. - 2008. - V.39.-P.1399-1400.
2. Ariesen MJ, Algra A, Koudstaal PJ, Rothwell PM, van Walraven C. Risk of intracerebral hemorrhage in patients with arterial versus cardiac origin of cerebral ischemia on aspirin or placebo: analysis of individual patient data from 9 trials // Stroke.- 2004.- V.35.- P.710-4.
3. Au N, Rettie AE. Pharmacogenomics of 4-hydroxycoumarin anticoagulants // Drug Metabolism Reviews. - 2008. - V.40.
- P.355-75.
4. Cleland JG, Cowburn PJ, Falk RH. Should all patients with atrial fibrillation receive warfarin? Evidence from randomized clinical trials // European Heart Journal.-1996. -V.5. - P.674-81.
5. Coccheri S, Palareti G, Cosmi B. Oral anticoagulant therapy: efficacy, safety and the low-dose controversy//Haemostasis.
- 1999. - V.29. - P.150-65.
6. Gage BF, van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BS, Petersen P. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin // Circulation. - 2004. - V.110(16). -P.2287-92.
7. Hart R.G., Pearce LA., AguilarM.I. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation // Annals of Internal Medicine. - 2007. - №146. - P. 857-67.
8. Hylek EM. Trends in anticoagulation management across community-based practices in the United States: the Anticoagulation Consortium to Improve Outcomes Nationally (ACTION) study // Journal of Thrombosis and Thrombolysis.-2003. - V.16(1-2). - P.83-6.
9. Joffe HV, Xu R, Johnson FB, Longtine J, Kucher N, Goldhaber SZ. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms // Journal of Thrombosis and Haemostasis.
- 2004. - V.91(6). - P.1123-8.
10. Kistler JP, Singer DE, Millenson MM, Bauer KA, Gress DR, Barzegar S, Hughes RA, Sheehan MA, Maraventano SW, Oertel LB, et al. Effect of low-intensity warfarin anticoagulation on level of activity of the hemostatic system in patients with atrial fibrillation. BAATAF Investigators // Stroke. - 1993. - V.24(9). - P.1360-5.
11. Kottkamp H, Hindricks G, Breithardt G. Role of anticoagulant therapy in atrial fibrillation // Journal of Cardiovascular Electrophysiology.-1998. - V. 9. - P.86-96.
12. Kulkarni UP, Karnad DR, Gogtay NJ. Genetics of warfarin response // New England Journal of Medicine. - 2008. - V. 19. - P.2742-3
13. McClain MR, Palomaki GE, Piper M, Haddow JE. A rapid-ACCE review of CYP2C9 and VKORC1 alleles testing to inform warfarin dosing in adults at elevated risk for thrombotic events to avoid serious bleeding // Genetics in Medicine. - 2008. - V.2. - P.89-98.
14. Saxena R, Koudstaal P. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attack // Cochrane Database Syst Rev. - 2004. - Oct 18;(4):CD000187. Review. PMID: 15494992 [PubMed -indexed for MEDLINE].
15. White HD, Gruber M, Feyzi J, Kaatz S, Tse HF, Husted S, Albers GW. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V // Archives of Internal Medicine. - 2007. - V.3. - P.239-45.
16. Wu AH. Use of genetic and nongenetic factors in warfarin dosing algorithms // The Pharmacogenomics Journal.- 2007.
- V.7. - P.851-61.
Реферат
ПРОБЛЕМИ СУЧАСН01 ВАРФАРИНОТЕРАП11 - ПРАКТИЧН1 АСПЕКТИ Покрова e.B.
Ключов1 слова: фЮртяцт передсердь, тромбоемболнж ускпаднення, варфарин.
Складовою частиною в лкуваны хворих з фЮриляцюю передсердь е антикоагулянтна терапт. Препаратом номер один для профтактики тромбоемболнних ускпаднень е варфарин. Адекватнють пщбору дози цього препарату визначаеться за допомо-гою контролю МНС. Цтлю роботи стало вивчення адекватност1 антикоагулянтноТ терапп у пацюнтш з фЮриляцюю передсердь.
Summary
PRACTICAL APPROACHES TO CURRENT WARFARIN THERAPY Pokrova Ye.V.
Key words: atrial fibrillation, warfarin, thromboembolic complications.
Anticoagulant therapy is an important part of the course of treatment of patients with atrial fibrillation. In preventing the development of thromboembolic complications warfarin is considered to be drug number one, and the adequacy of its dosage is determined by international normalized ratio control. The research was aimed to estimate the effectiveness of anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation.
