CC BY
150
Непрерывное мониторирование гликемии в клинической практике и новые методы анализа его результатов
Проф. А.В. ДРЕВАЛЬ, О.А. ДРЕВАЛЬ, проф. Е.Г. СТАРОСТИНА*
Continuous monitoring blood glucose level in clinical practice and new methods for its analysis
A.V. DREVAL, O.A. DREVAL, E.G. STAROSTINA
ФГУЗ «Московский научно-исследовательский клинический институт (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского»
Рассматриваются современное состояние метода непрерывного мониторирования гликемии, показания к его применению, информационно-терапевтические возможности и технические аспекты. Подчеркивается отсутствие улучшения контроля гликемии при рутинном применении непрерывного мониторирования гликемии и обсуждаются его потенциальные преимущества при ряде клинических ситуаций у больных сахарным диабетом. Особое внимание уделяется методам математического анализа результатов непрерывного мониторирования гликемии.
Ключевые слова: сахарный диабет, непрерывный мониторинг гликемии, анализ.
The present study deals with the currently employed method for continuous monitoring blood glucose level, indications for its use, information and therapeutic potential, and major technical aspects. The authors emphasizes that routine application of the continuous monitoring technique fails to improve the blood glucose level. Its potential benefits for the patients presenting with diabetes mellitus are discussed with reference to certain clinical situations. Special attention is given to the methods of mathematical analysis of the results obtained by means of continuous monitoring blood glucose level.
Key words: diabetes mellitus, continuous monitoring blood glucose level, analysis.
Обоснование метода непрерывного
мониторирования гликемии
Современные подходы к ведению больных сахарным диабетом (СД) основаны на достижении индивидуальных целевых значений НЪЛ1с, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии (ППГ) [1, 2]. Это нелегкая задача даже для хорошо обученных больных, так как на уровень гликемии влияет множество самых разных факторов, включая питание, сахароснижающую терапию, технику инъекций инсулина, стресс, физическую активность, сопутствующие заболевания и т.д. Кроме того, чем ближе достигнутые показатели к нормогликемии, тем выше вероятность гипогликемии. По данным 21-дневного непрерывного мониторирования гликемии (НМГ), достижение целевых значений ППГ может приводить к учащению гипогликемий [3]. Например, если у больного уровень гликемии около 30% времени суток находится в пределах целевых значений 4,5—7,0 ммоль/л, то до 2 ч в сутки пациент может находиться в состоянии гипогликемии.
В настоящее время данных для безоговорочного принятия или отказа от частого или рутинного мониторинга ППГ пока недостаточно. На сегодня правила самоконтроля гликемии (СКГ) включают измерение ППГ только в тех случаях, когда препран-диальная гликемия находится в целевых значениях, а уровни НЪЛ1с превышают целевые для конкретно-
го больного [2, 4]. Очевидно, что коррекцию ППГ имеет смысл начинать только после достижения целевых показателей гликемии натощак и перед приемами пищи.
В эпидемиологических исследованиях была выявлена ассоциация между ППГ и атеросклерозом [5, 6]. Изучается и возможная роль вариабельности гликемии в генезе осложнений СД. Анализируя данные DCCT, Е. Ю1раШск и соавт. [7] показали, что риск тяжелых гипогликемий у больных СД1 независимо связан не только с НЪЛ1с и средней гликемией, но и с ее вариабельностью: увеличение стандартного отклонения суточной гликемии на каждый 1 ммоль/л повышает риск первой гипогликемии всего в 1,09 раза, а пятой гликемии — в 1,12 раза; снижение же среднесуточного уровня гликемии на каждый ммоль/л дополнительно повышало риск повторных гипогликемий лишь в 1,02—1,03 раза. Хотя такие абсолютные значения риска вряд ли клинически значимы, некоторые исследователи [8—10] предполагают, что комбинация вариабельности гликемии и НЪА1с более точно отражает качество контроля гликемии, чем один НЪА1с По результатам DCCT М. Brownlee и соавт. [11] пришли к заключению, что вариабельность гликемии может играть роль в генезе диабетических микроангиопатий. Однако впоследствии этот вывод был опровергнут J. Lachin и соавт. [12], которые выявили ошибки в
© Коллектив авторов, 2013 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2013
*e-mail: [email protected]
исходной обработке данных: многофакторный анализ показал, что положительное влияние интенсифицированной инсулинотерапии на прогрессиро-вание ретинопатии и других исходов практически целиком (96%) объясняется снижением среднего уровня HbAlc, а не изменениями других параметров углеводного обмена.
В недавнем эпидемиологическом исследовании [13] диабета, ожирения и образа жизни (AusDiab) связь между более высоким сердечно-сосудистым риском и ППГ доказать не удалось: предиктором сердечно-сосудистой смертности оказалось нарушение препрандиальной гликемии, но не нарушение толерантности к глюкозе (т.е. ППГ). Основное терапевтическое исследование (HEART2D), целью которого была коррекция именно ППГ (и тем самым снижение вариабельности гликемии), было проведено у постинфарктных больных СД, получавших либо базальный инсулин, либо инсулин перед приемами пищи. Достижение одинаковых показателей HbA1c (7,6%) в обеих группах сопровождалось одинаковым риском последующих коронарных событий, несмотря на различия в гликемии натощак и ППГ [14]. Таким образом, снижение ППГ не улучшило сердечно-сосудистые исходы [15]. Это же подтвердилось и в крупном рандомизированном проспективном исследовании NAVIGATOR [16]: назначение классического корректора ППГ натегли-нида не уменьшало частоту сердечно-сосудистых конечных точек.
В связи с перечисленными противоречиями представляется целесообразным продолжение изучения вариабельности гликемии и ее роли в патогенезе осложнений СД. Возможность такого изучения расширилась в связи с появлением возможности непрерывного мониторирования гликемии (НМГ). Предполагалось, что НМГ может дать более полную информацию о динамике гликемии и позволит усовершенствовать подходы к рутинному ведению СД, в отличие от традиционного СКГ в дискретных точках, который не выявляет всех колебаний гликемии. Следует заметить, что название метода, НМГ, не совсем точно, так как приборы для НМГ измеряют не гликемию, т.е. концентрацию глюкозы не в крови, а в интерстициальной жидкости подкожножиро-вой клетчатки, которое 3—4 раза в сутки сопоставляется с уровнем глюкозы в плазме, определяемой обычным способом. На основании этого сопоставления вводится коэффициент коррекции, преобразующий значение глюкозы в интерстициальной жидкости в «гликемию» [17, 18]. Таким образом, приборы дают косвенную оценку гликемии, причем с определенной задержкой, так как изменение концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости запаздывает по отношению к изменению гликемии [19]; поэтому прибор следует калибровать при относительно стабильном уровне гликемии, например
перед приемом пищи. С учетом сказанного, более точным названием метода представляется «косвенная непрерывная оценка гликемии по результатам исследования концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости подкожножировой клетчатки». Уточнения требует и термин «непрерывное». Приборы измеряют концентрацию глюкозы каждые 10 с и показывают ее усредненное значение за каждые 1—5 мин. По отношению к суточной амплитуде колебаний изменение гликемии за 5 мин оказывается незначительным и потому кривая гликемии условно считается непрерывной [20].
Приборы для НМГ, показания, противопоказания
и препятствия для его проведения
В настоящее время существуют два типа приборов для НМГ: 1) позволяющие считывать с прибора результаты суточного мониторирования ретроспективно, только после окончания его работы; 2) работающие в режиме реального времени, с возможностью видеть на дисплее данные текущей гликемии, а также направление и темп ее изменения [21, 22]. Приборы для ретроспективной оценки непрерывно измеряют гликемию, обычно до 3—6 сут подряд. Электрохимический сенсор прибора вводится подкожно, обычно в область живота. За сутки он дает до 288 значений гликемии с интервалом 5 мин. Эти значения накапливаются в портативном мониторе, с которым сенсор связан тонким кабелем (в приборах первого поколения) или беспроводным способом (в более новых приборах). После накопления данных за несколько суток сенсор извлекается, а данные из прибора загружаются в компьютер для дальнейшей оценки результатов. Врач и больной могут оценить суточную динамику гликемии по выводимым на дисплей компьютера непрерывным кривым. Кроме того, компьютерная программа производителя прибора, которая автоматически анализирует собранные показатели гликемии, предоставляет небольшой объем статистической информации (среднее значении гликемии, стандартное отклонение и т.п.) [22—24].
В аппаратах нового поколения подкожный сенсор заменяется реже — 1 раз в 7 дней. Непрерывное отражение на дисплее текущей информации о гликемии в реальном времени позволяет оперативно регулировать ее. Приборы снабжены звуковым сигналом, реагирующим на низкую и высокую гликемию, а также на ее быстрое повышение или снижение. Новые приборы, как и приборы предыдущего поколения, запоминают результаты определения гликемии за несколько суток, что позволяет оценивать ее и ретроспективно [25, 26].
Поскольку в ходе НМГ информация о гликемии поступает с интервалом 1—5 мин, возникает вопрос: каким из многочисленных значений гликемии следует пользоваться для коррекции дозы инсулина.
Пока ответа на этот вопрос нет. Вероятно, при расчете дозы инсулина короткого действия следовало бы учитывать тенденцию (повышение/понижение) и скорость изменения гликемии. Если будут разработаны и встроены в прибор оперативные алгоритмы изменения дозы инсулина в зависимости от указанных динамических параметров, больные смогут использовать их для текущей коррекции инсулино-терапии [27].
Чтобы эффективно использовать НМГ, больной должен быть обучен калибровке прибора, установке предупреждающих сигналов, поддержанию работоспособности системы и ее перезагрузке, интерпретации данных и подбору терапии на их основе [28]. Пациент должен изучить метод НМГ до начала его использования, чтобы сформировать реалистические представления о его возможностях применительно к своим конкретным проблемам. До начала НМГ больной должен в течение 5 дней регулярно исследовать гликемию до и после еды, чтобы установить адекватные целевые уровни в приборе для НМГ. Больного следует информировать, что в первые дни НМГ более 50% времени гликемия обычно находится вне целевого диапазона, что вполне понятно у декомпенсированного пациента, но в дальнейшем эта ситуация постепенно корректируется [50]. Необходимо проверять точность даты и времени в приборе, так как ошибки в них могут существенно исказить представление о динамике гликемии. Больной может быть обеспокоен необходимостью анализировать огромный массив данных, которые он получает при НМГ. Сохранение данных НМГ на компьютере перед посещением врача существенно сокращает время работы и по возможности должно использоваться всегда.
Внедрение НМГ в клиническую практику происходило в первую очередь у детей и взрослых больных СД1, склонных к гипогликемии [8, 29]. Систематический обзор литературы [30] указывает на отсутствие доказательств того, что НМГ превосходит СКГ по снижению уровня НЬА1с. По этой причине сегодня НМГ рассматривается как дополнительное к СКГ средство, целесообразное лишь в тех ситуациях [2, 30, 31], когда возникают трудности с коррекцией терапии по данным СКГ. Таким образом, НМГ может применяться в диагностических целях при подозрении на ночную гипогликемию или раннюю утреннюю гипергликемию; при подозрении на бессимптомную гипогликемию (например, при низком значении НЬА1с без признаков гипогликемии); при НЬА1с выше целевых значений, несмотря на интенсифицированную инсулинотерапию и оптимальный СКГ; при наличии повторных «беспричинных» гипогликемий, несмотря на перевод с режима множественных инъекций инсулина на дозатор инсулина и адекватное обучение больного; при беременности, когда НЬА1с >6,1% или есть повтор-
ные гипогликемии, несмотря на оптимизацию ин-сулинотерапии.
Вторая область использования НМГ — терапевтическая, когда необходима система, оперативно предоставляющая больному и врачу информацию о текущей гликемии [32, 33] для последующих незамедлительных терапевтических или профилактических действий. Это, в первую очередь, предотвращение повторных тяжелых гипогликемий при отсутствии их своевременного распознавания, при фобиях гипогликемий, а также совершенствование лечения дозатором инсулина, если не удается достичь целевого уровня НЬА1с. Кроме того, в клинической практике НМГ помогает лучше понять, как пища, физическая нагрузка, сопутствующие заболевания, разные дозы сахароснижающих или иных препаратов и другие факторы влияют на гликемию и ее вариабельность [34, 35]. В этих ситуациях системы НМГ используются только как дополнительное средство контроля гликемии, расширяя возможности обычного СКГ. Основой для принятия клинических решений по-прежнему остаются результаты СКГ. Если постоянное применение НМГ не дает каких-либо положительных клинических результатов относительно гипогликемий или других состояний, продолжать его использовать нецелесообразно [36].
Третьей группой показаний к применению НМГ могут являться другие клинические ситуации с высокой вариабельностью гликемии, когда больному СД требуется тщательное поддержание гликемии в строго заданном диапазоне: в кардиохирургии [37], неотложной кардиологии [38], трансплантологии [39], акушерстве и неонатологии [40, 41], при проведении диализа [42], у тяжелых хирургических и ожоговых больных [43] и при иных состояниях, требующих интенсивной терапии [42]. Однако период повышенного интереса к применению НМГ в сфере ургентной медицины сменился гораздо более сдержанным отношением, и эндокринологическое общество США [44] не рекомендует использовать НМГ у больных отделений интенсивной терапии/ реанимации в связи с невозможностью субъективной оценки симптомов гипогликемии и недостаточности данных о влиянии препаратов, применяющихся для интенсивной терапии, на результаты измерения глюкозы в интерстициальном пространстве. Наконец, метод НМГ используется в научных исследованиях — при изучении физиологии и патологии углеводного обмена [45], оценке эффектов пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина [46—48], разработке систем для введения инсулина «закрытого типа» (искусственной р-клетки) [20], для скрининга, мониторинга и даже прогнозирования развития СД и других нарушений углеводного обмена у больных муковисцидозом [49].
Использование приборов для НМГ противопоказано в следующих случаях: во время проведения
Таблица 1. Потенциальные барьеры к применению аппаратов для НМГ и пути их преодоления
Барьер
Комментарий
Наличие множественных факторов, влияющих на точность измерения
Неадекватная оценка результатов
Недостаточное развитие инфраструктуры для обучения
Объем работы в ежедневной клинической практике
Непрерывная гликемическая кривая и информация о скорости и направлении изменений требуют новых стандартов точности
Задержка между изменением уровня глюкозы в крови и интерстициальной жидкости, более выраженная при быстром изменении гликемии
Перед принятием решения о коррекции терапии обязательно исследование гликемии обычным глюкометром
Большая часть результатов НМГ по-прежнему интерпретируется в виде дискретных значений гликемии
Обычно отсутствует квалифицированная врачебная поддержка ведения СД с помощью НМГ
Больным и врачам требуется обучение для полной реализации преимуществ НМГ и избегания информационной перегрузки (обучение, консультации по телефону или электронной почте)
Групповое обучение больных, стандартизованные листы учета данных, загрузка данных до визита к врачу, генерация необходимой медицинской документации, возможность автоматически трансформировать данные НМГ в набор электронных параметров могут повысить эффективность использования НМГ в клинической практике, когда ресурсы времени для работы с больным ограничены
МРТ, у пациентов, которые принимают ацетамино-фен (влияние на работу сенсора), а также у пациентов с нарушениями зрения или слуха, которые не позволяют адекватно распознавать сигналы прибора.
Хотя немедленная доступность информации об изменении гликемии в ходе НМГ в режиме реального времени потенциально расширяет возможности модификации сахароснижающей терапии, существуют и определенные барьеры, связанные с новой технологией контроля глюкозы (табл. 1) [36, 42]. Так, существенными недостатками НМГ является высокая стоимость приборов и сенсоров, нехватка времени и финансирования для всестороннего обучения, страх перед переизбытком информации и опасение избыточного вмешательства в лечение. В табл. 1 даны предварительные рекомендации для разработки подходов к более эффективному практическому использованию систем НМГ [23, 25, 27, 50].
Сравнительный анализ самоконтроля и НМГ
Устройства для НМГ достаточно разнообразны, но ряд их фундаментальных свойств остается неизменным для всех типов. Например, ни один из сенсоров для НМГ не заменяет традиционный СКГ. Необходимость в последнем остается, в частности, при несоответствии результатов НМГ ощущениям больного, для калибровки системы НМГ, перед вождением автотранспортного средства, перед физической нагрузкой, для диагностики гипогликемии и оценки эффективности ее купирования. Сравнительная характеристика НМГ и СКГ приведена в табл. 2 [10, 27, 50].
Данные о сравнительной клинической эффективности НМГ и СКГ противоречивы. Так, в ряде исследований [30, 51, 52] использование НМГ у де-компенсированных больных СД не улучшало эф-
фективность лечения и не было эффективным по сравнению с обычным СКГ. В проспективном рандомизированном исследовании у 404 взрослых больных СД1 и СД2 степень снижения HbA1c через 18 мес наблюдения при использовании НМГ и стандартных подходов к ведению статистически не различалась. Медико-экономический анализ также не выявил никаких преимуществ НМГ. Недостаточно высокой была и приемлемость этих устройств: через 18 мес различные их варианты продолжали использовать 20—57% больных. В группе СКГ, напротив, соотношение «затраты/польза» было более оптимальным. Первый систематический обзор, в который вошли 7 рандомизированных клинических исследований длительностью до полугода (5 из них были проведены у детей), также подтвердил отсутствие преимуществ НМГ по уровню HbA1c перед СКГ, хотя при проведении НМГ отмечалась тенденция к лучшей диагностике бессимптомных ночных гипогликемий [30]. С другой стороны, в наиболее крупном и самом последнем кохрановском систематическом обзоре 22 рандомизированных сравнительных исследований НМГ и СКГ при СД1 сделан вывод о статистически значимом снижении HbA1c (на 0,2%) при проведении НМГ [53]. Следует, однако, подчеркнуть, что данное снижение не превышает порогового значения в 0,5%, следовательно, не является клинически значимым, причем порога клинической значимости не достигала даже нижняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) для этого значения (95% ДИ от —0,4 до —0,1%). Средний относительный риск тяжелой гипогликемии или кето-ацидоза при использовании НМГ и СКГ не различался; однако индивидуальные показатели этих рисков в разных исследованиях были весьма вариабельны и колебались от понижения (редко) до значительного повышения (часто). Ни в одном из во-
Таблица 2. Сравнение СКГ с помощью глюкометра и НМГ
Глюкометр
Система для НМГ
Устройства и функция
Устройства, с помощью которых вручную определяется уровень глюкозы в капле крови, помещаемой на тест-полоску
Сенсоры (датчики) глюкозы вводятся подкожно и постоянно автоматически регистрируют уровень гликемии в течение суток; в некоторых моделях сенсоры без замены работают до 7 сут
Результаты измерения гликемии передаются и отображаются на экране принимающего устройства или дозатора инсулина (помпы); более детально информацию о тренде гликемии и графики можно затем проанализировать на компьютере Субстрат для определения уровня глюкозы и локализация Кровь Интерстициальная жидкость подкожной жировой клетчатки
Кровь берут из пальца или мочки уха и помещают на тест- Сенсоры обычно вводятся в область живота, реже в латераль-
полоску ную поверхность плеча
Характеристика данных
Некоторые модели могут хранить данные исследования гликемии; результаты затем могут быть загружены в компьютер и проанализированы специальной компьютерной программой
Гликемия в отдельный момент времени («кинокадр»)
Терапевтические решения принимаются на основе дискретных данных о гликемии в редких временных точках, которые соотносят с питанием, физической активностью и другими факторами
Данные глюкометра представляют собой набор точек препран-диальной гликемии примерно в одно и то же время суток и ограниченное число значений ППГ. Их можно загрузить в компьютер для ретроспективной оценки
Почти непрерывный массив значений, отражающих динамику гликемии («фильм»)
Изменение гликемии в ответ на питание, сахароснижающую терапию, физическую активность и другие внешние факторы представлено в виде непрерывной гликемической кривой и отражает эффекты текущего и непосредственно предшествовавшего лечения
Возможна оценка тренда гликемии (например, скорость и направление изменения гликемии) в реальном времени. Это может помочь понять, что нужно сделать для предотвращения ги-по- или гипергликемии
шедших в систематический обзор 5 исследований, в которых изучалось качество жизни, существенной разницы между группами НМГ и СКГ не было.
Тем не менее в этом же систематическом обзоре указано на существование подгруппы больных СД1, у которых было выявлено не только статистически, но и клинически значимое преимущество в степени снижения НЬА1с: это пациенты, которые параллельно с НМГ начали использовать носимые дозаторы инсулина. По сравнению с пациентами на СКГ и инъекционной интенсифицированной инсулиноте-рапии, разница НЬА1с у них достигла -0,7% (95% ДИ от -0,8 до -0,5%). с
Клинически значимая разница в уровне НЬА1с (0,9%) показана и у больных СД1 с исходным его уровнем более 10% [54]. Однако целесообразность и необходимость применения НМГ как дорогостоящего метода у резко декомпенсированных больных, с нашей точки зрения, являются небесспорными, так как первые этапы улучшения компенсации у этой категории пациентов возможны в большинстве случаев с помощью обычных подходов. В явное противоречие с этими данными входит рекомендация эндокринологического общества США [44] применять НМГ в реальном времени у взрослых больных СД1 с уровнем НЬА1с не выше 7,0%.
Имеющиеся данные [51, 52] указывают на необходимость более тщательного отбора больных и для показаний к проведению НМГ, и для его использования только у отдельных подгрупп больных в определенных клинических ситуациях.
Новые методы анализа непрерывной
гликемической кривой
Визуальная оценка кривой НМГ, расчет средних значений и некоторых других статистических параметров — только первые шаги в решении проблемы анализа и интерпретации данных НМГ [23, 55]. Показателем, который наиболее часто используется в научных публикациях по НМГ, является средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) [56]. Однако для оптимального извлечения и обработки колоссального объема информации, которую можно извлечь с помощью техники последнего поколения (по сравнению с 4—5 точками СКГ) и который скрыт в непрерывной гликемической кривой, несомненно, нужны более специфические методы. Анализ данных НМГ довольно сложен, требует больших затрат времени и понимания физических, биохимических, физиологических и математических принципов, лежащих в основе этой технологии. Отличительной особенностью статистической обработки массива данных НМГ является то, что она имеет отношение к отдельному больному, и групповая характеристика (например, расчет среднего уровня или вариабельности гликемии) проводится после проведения серийного исследования гликемии у отдельного больного. Отсюда следует, что проблема точности исследования гликемии при НМГ шире, чем проблема точности СКГ, так как с увеличением числа параметров (не только точечное значение, но также скорость и направление изменения гликемии, т.е. тренды) растет не только сложность их обработ-
Таблица 3. Обобщенные числовые характеристики НМГ
А. Средняя гликемия и отклонение от целевъ/х значений Средняя гликемия Рассчитывается из данных НМГ или СКГ за все время наблю-
дения
Средняя гликемия до приема пищи Средняя гликемия за определенный промежуток времени до
еды, например в интервале от —60 до —0 мин Средняя гликемия после приема пищи Средняя гликемии за определенный промежуток времени по-
сле еды, например в интервале 60—120 мин Б. Отклонение о целевого уровня
% времени в пределах целевого диапазона 4,0—10,0, <4,0 или Сначала проводится линейная интерполяция промежуточных >10,0 ммоль/л значений, затем рассчитывается % с учетом интерполяционных
значений
% времени <3,0 ммоль/л Иногда выделяют чрезвычайно низкую гликемию
% времени >17 ммоль/л Иногда выделяют чрезвычайно высокую гипергликемию
В. Вариабельность и интегральный риск декомпенсации СД Индекс низкой гликемии (LBGI) Измеряется частота и число низких значений гликемии
Индекс высокой гликемии (HBGI) Измеряется частота и число высоких значений гликемии
Индекс декомпенсации СД Сумма = LBGI+HBGI
Стандартное отклонение скорости изменения гликемии Вычисляется стабильность закрытых систем управления глике-
мией
Г. События и другие характеристики Событие «снижение гликемии <4,0 ммоль/л (или <3,0 ммоль/л)»
ки, так и вероятность статистической ошибки. Названные характеристики в большинстве случаев могут быть представлены в цифровом и графическом виде, что позволяет проводить статистические оценки и визуальную интерпретацию результатов. Разработкой подходов к анализу данных НМГ в последние 10—15 лет занимается группа американских исследователей под руководством B. Коуа1сИеу [25, 26, 57]. Предложенные ими параметры представлены в табл. 3 [27, 58].
Средняя гликемия и отклонение от целевых значений. Расчет средней гликемии по данным НМГ и/или по дискретным точкам гликемии — простейший вид обработки, дающий обобщенную характеристику контроля гликемии. Процент времени, проведенный ниже, выше или в пределах целевых значений гликемии, является обобщенным показателем ее флуктуации. Спектр значений гликемии, полученных при НМГ, условно делится на три клинически значимые зоны: гипогликемия и близкие значения (<4,0 ммоль/л), целевой диапазон (4,0— 10,0 ммоль/л) и гипергликемия (>10,0 ммоль/л); соответственно может быть рассчитан процент времени в пределах любых, произвольно выбранных, диапазонов, а также частота пиков высокой гипергликемии. Например, целевым диапазоном гликемии для разделения постпрандиального состояния и состояния натощак B. КоуасИеу и соавт. предлагают 4—8 ммоль/л. Для оценки частоты гипогликемии нижний предел может быть выбран <2,8 ммоль/л, а для выраженной гипергликемии >17,0 ммоль/л.
Симметризация непрерывной гликемической кривой. Многие биостатистические методы применимы
только к данным с нормальным типом распределения. Однако показатели суточной гликемии при СД1 имеют тип распределения, отличающийся от нормального: уровень высокой гликемии (>10,0 ммоль/л) занимает гораздо более широкий диапазон значений, чем пониженной (<3,9 ммоль/л). Из-за этого диапазон обычных целевых значений гликемии для большинства больных СД (от 3,9 до 10,0 ммоль/л) не совпадает с центром всего диапазона гликемии, в действительности встречающейся у больных СД [59]. Несовпадение целевого и реального диапазонов гликемии особенно очевидно при СД1, причем центр (мода) реального диапазона находится на уровне очень высокой гликемии. Из сказанного следует, что если в результате многократного определения гликемии в течение суток получены ее среднесуточное значение и стандартное отклонение, то они адекватно описывают динамику гликемии только в том крайне редком случае, когда ее значения симметрично расположены вокруг среднего. Поскольку распределение гликемии асимметрично, то расчеты среднего значения гликемии и сопоставление стандартных отклонений невозможно и неинформативно. Более того, может оказаться, что при сравнении двух больных или двух групп средние значения гликемии будут совпадать, но риск гипогликемии может быть различным; именно в таких ситуациях используется гипогликемический индекс LBGI.
Наконец, если стоит задача оценки эффективности сахароснижающей терапии, в частности поддержания гликемии в заданном диапазоне, то в этом случае необходимо рассчитать параметр, который был бы равно чувствителен и к низким, и к высоким
значениям гликемии. Поскольку улучшение в диапазоне низких значений гликемии (недопущение снижения уровня глюкозы ниже 3,5—3,9 ммоль/л) не равнозначно улучшению в области высоких значений (поддержание уровня гликемии не выше заданного), то возникает проблема одновременного статистического анализа неравноценных участков гликемической кривой.
Решение проблемы статистической обработки асимметричных данных гликемии было предложено B. КоуасИеу и соавт. [60]. Они выполнили логарифмическую трансформацию данных гликемии, что позволило расположить шкалу гликемии симметрично вокруг так называемого нулевого значения. В «нулевом значении» совпадают, с одной стороны, середина числового интервала значений гликемии, а с другой, точка гликемии 6,25 — желательное, по мнению авторов, среднее значение гликемии при СД1. Кроме того, с помощью данного метода удалось разработать индексы риска развития гипо- и гипергликемии, прогнозировать значения НЪЛ1с и вероятность развития тяжелой гипогликемии [55, 61, 62].
Графики. Традиционный график НМГ дает наглядное общее представление о значениях и колебании гликемии у конкретного больного в каждой точке измерения, т.е. с интервалами 5 мин в течение суток. Можно построить графики дополнительных типов, отражающие описанные выше числовые характеристики непрерывной гликемической кривой. На графике могут быть отражены так называемые агрегированные данные гликемии. Агрегация точек непрерывной кривой нужна для того, чтобы в случае близких значений гликемии (например, 8,5 и 8,8 ммоль/л), которые практически идентичны для принятия клинических решений, учитывать группу близких значений в виде одного интегрального параметра. Построение агрегированного графика позволяет наглядно выделить время, в течение которого гликемия находилась ниже, в пределах или выше целевых значений. При значениях гликемии, близких к целевым, агрегация точек позволяет увидеть
преимущественную тенденцию гликемии по отношению к целевому диапазону. При этом можно включить не два порога (нижний и верхний предел оптимальных значений гликемии), но и другие, например, чрезмерно высокую (>15 ммоль/л) и очень низкую (<2 ммоль/л) гликемию. Кроме того, можно агрегировать данные гликемии за произвольно выбранный промежуток времени, например за 30 мин при СД1 или за более длительный период у больных СД2, у которых гликемия изменяется медленнее. Плотность агрегированных точек, отражающих нахождение гликемии в определенных зонах, тоже может характеризовать результаты лечения.
Графически можно отображать и колебания предложенных B. Коуа1сИеу и соавт. специальных индексов: гипогликемического (LBGI) и гипергли-кемического индекса (HBGI), которые рассчитываются по часовым значениям кривой НМГ. Чем более выражено отклонение гликемии от целевых значений, тем больше возрастают индексы риска. Преимущество графика риска заключается в возможности сравнения риска гипер- и гипогликемии при одновременном игнорировании вариабельности гликемии, находящейся в пределах целевых значений, что улучшает восприятие и информативность результатов. Обычный визуальный анализ кривой гликемии такой возможности не дает. Чем лучше гликемический контроль, тем меньше ширина графика риска.
Таким образом, клиническую разработку нового технологического метода — НМГ — нельзя считать завершенной, а возможности метода в плане достижения компенсации углеводного обмена или решения других проблем ведения больных СД исчерпанными. Представляется целесообразным усовершенствовать новые методы обработки данных НМГ и оценить их информативность при СД1 и СД2 в сопоставлении с СКГ, чтобы в конечном итоге более четко определить категории больных и клинические ситуации, диктующие необходимость проведения НМГ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Изд. 5-е. М 2011.
2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabet Care 2011; 34: Suppl 1: S11—S61.
3. Workgroup on Hypoglycemia. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabet Care 2005; 28: 1245—1249.
4. Akalin S., Berntorp K., Ceriello A., Das A.K., Kilpatrick E.S., Ko-blik T., Munichoodappa C.S., Pan C.Y., Rosenthall W., Shestakova M, WolnikB., Woo V., Yang W.Y., YilmazM.T. Global Task Force on Glycaemic Control. Intensive glucose therapy and clinical implications of recent data: a consensus statement from the Global
Task Force on Glycaemic Control Int J Clin Pract 2009; 63: 10: 1421 — 1425.
5. Balkau B., Hu G., Qiao Q., Tuomilehto J., Borch-Johnsen K., Pyorala K., DECODE Study Group; European Diabetes Epidemiology Group. Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study. Diabetologia 2004; 47: 2118—2128.
6. Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? Diabetes 2005; 54: 1—7.
7. Kilpatrick E.S., Rigby A.S., Goode K., Atkin S.L. Relating mean blood glucose and glucose variability to the risk of multiple
episodes of hypogiycaemia in type 1 diabetes. Diabetologia 2007; 50: 2553—2561.
8. Аметов А.С., Карпова Е.В., Мельник А.В. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом. РМЖ 2008; 28: 1845.
9. Анциферов М.Б., Котешкова О.М., Орлова Е.В. Современные технические средства в лечении сахарного диабета (дозаторы инсулина, системы НМГ). Фарматека 2006; 17: 2—5.
10. BolandE., Monsod T., Delucia M., Brandt C.A., Fernando S., Tam-borlane W.V. Limitations of conventional methods of self-monitoring of blood glucose: lessons learned from 3 days of continuous glucose sensing in pediatric patients with type 1 diabetes. Diabet Care 2001; 24: 1858—1862.
11. Brownlee M, Hirsch I.B. Glycemic variability: a hemoglobin A1c-independent risk factor for diabetic complications JAMA 2006; 295: 1707—1708.
12. Lachin J.M., Genuth S., Nathan D.M., Zinman B., Rutledge B.N., DCCT/EDIC Research Group. Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications in the diabetes control and complications trial revisited. Diabet 2008; 57: 995—1001.
13. Barr E., Zimmet P., Welborn T., Jolley D., Magliano D.J., Dunstan D.W., Cameron A.J., Dwyer T., Taylor H.R., Tonkin A.M., Wong T.Y., McNeil J., Shaw J.E. Risk of cardiovascular and all-cause mortality in individuals with diabetes mellitus, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance: the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study (AusDiab). Circulation 2007; 116: 2: 151—157.
14. Raz I., Wilson P. W., Strojek K., Kowalska I., Bozikov V., Gitt A.K., Jermendy G., Campaigne B.N., Kerr L., Milicevic Z., Jacober S.J. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabet Care 2009; 32: 3: 381—386.
15. Siegelaar S.E., Kerr L., Jacober S.J., Devries J.H. A decrease in glucose variability does not reduce cardiovascular event rates in type 2 diabetic patients after acute myocardial infarction: a reanal-ysis of the HEART2D study. Diabet Care 2011; 34: 4: 855—857.
16. Holman R.R., HaffnerS.M., McMurray J.J., BethelM.A., Holzhauer B., Hua T.A., Belenkov Y., Boolell M., Buse J.B., Buckley B.M., Chacra A.R., ChiangF.T., CharbonnelB., Chow C.C., DaviesM.J., Deedwania P., Diem P., Einhorn D., Fonseca V., Fulcher G.R., Ga-ciong Z., Gaztambide S., Giles T., Horton E., Ilkova H., Jenssen T., Kahn S.E., Krum H., Laakso M., Leiter L.A., Levitt N.S., Mareev V., Martinez F., Masson C., Mazzone T., Meaney E., Nesto R., Pan C., Prager R., Raptis S.A., Rutten G.E., Sandstroem H., Schaper F., Scheen A., Schmitz O., Sinay I., Soska V., Stender S., Tamas G., Tognoni G., Tuomilehto J., Villamil A.S., Vozar J., CaliffR.M., NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 16: 1463—1476.
17. Clarke W., Kovatchev B. Continuous glucose sensors: continuing questions about clinical accuracy. J Diabet Sci Technol 2007; 1: 669—675.
18. Kovatchev B., Gonder-Frederick L., Cox D., Clarke W. Evaluating the accuracy of continuous glucose monitoring sensors. Diabet Care 2004; 27: 1922—1928.
19. Keenan D., Mastrototaro J., Voskanyan G., Steil G. Delays in minimally invasive continuous glucose monitoring devices: a review of current technology. J Diabet Sci Technol 2009; 3: 5: 1207—1214.
20. Clarke W., Anderson S., Breton M., Patek S., Kashmer L., Kovatchev B. Closed-loop artificial pancreas using subcutaneous glucose sensing and insulin delivery and a model predictive control algorithm: the Virginia experience. J Diabet Sci Technol 2009; 3: 5: 1031 — 1038.
21. D'Archangelo M.J. Unlocking the potential of continuous glucose monitoring: a new guideline supports the development of continuous glucose monitoring devices. J Diabet Sci Technol 2009; 3: 2: 363—365.
22. Gross T.M., Mastrototaro J. Efficacy and reliability of the continuous glucose monitoring system. Diabet Technol Ther 2000; 2: Suppl 1: 19—26.
23. Breton M., Kovatchev B., Dalla Man C., Cobelli C. In Silico Preclinical Trials: a proof of concept in closed-loop control of type 1 diabetes. Diabet Sci Technol 2008; 2: 5: 853—862.
24. Garg S., Zisser H., Schwartz S., Bailey T., Kaplan R., Ellis S., Jo-vanovic L. Improvement in glycemic excursions with a transcuta-neous, real-time continuous glucose sensor: a randomized controlled trial. Diabet Care 2006; 29: 44—50.
25. Kovatchev B., Anderson S., Heinemann L., Clarke W. Comparison of the numerical and clinical accuracy of four continuous glucose monitor. Diabet Care 2008; 31: 1160—1164.
26. Kovatchev B., Breton M., Clarke W.L. Analytical methods for the retrieval and interpretation of continuous glucose monitoring data in diabetes. Methods Enzymol 2009; 454: 69—86.
27. Clarke W., Kovatchev B. Statistical tools to analyze continuous glucose monitor data. Diabet Technol Ther 2009; 11: Suppl 1: 45—54.
28. Evert A., Trence D., Catton S., Huynh P. Continuous glucose monitoring technology for personal use: an educational program that educates and supports the patient. Diabet Educ 2009; 35: 4: 565—567, 571—573, 577—580.
29. Петряйкина Е.Е., Пронина Е.А., Рыбкина И.Г., Михайлова Т.Д., Манджиева Э.Т., Духарева О.В. Оптимизация контроля гликемии при нарушении углеводного обмена у детей. Педиатрия 2007; 3: 58—65.
30. Chetty V., Almulla A., Odueyungbo A., Thabane L. The effect of continuous subcutaneous glucose monitoring (CGM) versus intermittent whole blood finger-stick glucose monitoring (SBGM) on hemoglobin A1c (HBA1c) levels in Type I diabetic patients: a systematic review. Diabet Res Clin Pract 2008; 81: 1: 79—87.
31. Tanenberg R., Newton C., Drake A. Confirmation of hypoglycemia in the «dead-in-bed» syndrome, as captured by a retrospective continuous glucose monitoring system. Endocrinol Pract 2010; 16: 2: 244—248.
32. McGowan K., Thomas W., Moran A. Spurious reporting ofnoctural hypoglycemia by CGM in patients with tightly controlled Type 1 diabetes. Diabet Care 2002; 25: 1499—1503.
33. Ryan E., Germsheid J. Use of continuous glucose monitoring system in the management of severe hypoglycemia. Diabet Technol Ther 2009; 11: 10: 635—639.
34. Bevier W., Zisser H., Jovanovic L., Finan D., Palerm C., Seborg D., Doyle F. Use of continuous glucose monitoring to estimate insulin requirements in patients with type 1 diabetes mellitus during a short course of prednisone. J Diabet Sci Technol 2008; 2: 4: 578—583.
35. Daenen S., Sola-Gazagnes A., M'Bemba J., Dorange-Breillard C., Defer F., Elgrably F., Larger E., Slama G. Peak-time determination of post-meal glucose excursions in insulin-treated diabetic patients. Diabet Metabol 2010; 36: 2: 165—169.
36. Wilson D., Block J. Real-time continuous glucose monitor use and patient selection: what have we learned and where are we going. Diabet Technol Ther 2005; 7: 788—791.
37. Logtenberg S., Kleefstra N., Snellen F., Groenier K., Slingerland R., Nierich A., Bilo H. Pre- and postoperative accuracy and safety of a real-time continuous glucose monitoring system in cardiac surgical patients: a randomized pilot study. Diabet Technol Ther 2009; 11: 1: 31—37.
38. Radermecker R., Sultan A., Piot C., Remy A., Avignon A., Renard E. Continuous glucose monitoring as a tool to identify hypergly-caemia in non-diabetic patients with acute coronary syndromes. Diabet Med 2009; 26: 2: 167—170.
39. Rodriguez L., Knight R., Heptulla R. Continuous glucose monitoring in subjects after simultaneous pancreas-kidney and kidney-alone transplantation. Diabet Technol Ther 2010; 12: 5: 347—351.
40. Iafusco D., Stoppoloni F., Salvia G., Vernetti G., Passaro P., Pe-trovski G., Prisco F. Use of real time continuous glucose monitoring and intravenous insulin in type 1 diabetic mothers to prevent respiratory distress and hypoglycaemia in infants. BMC Pregnancy Childbirth 2008; 1: 8: 23.
41. Iglesias Platas I., Thio Lluch M., Pociello Alminana N., Morillo Palomo A., Iriondo Sanz M., Krauel Vidal X. Continuous glucose monitoring in infants of very low birth weight. Neonatology 2009; 95: 3: 217—223.
42. SignalM., Pretty C., Chase J., Le Compte A., Shaw G. Continuous glucose monitors and the burden of tight glycemic control in critical care: can they cure the time cost? J Diabet Sci Technol 2010; 4: 3: 625—635.
43. Rabiee A., Andreasik R., Abu-Hamdah R., Galiatsatos B., Khouri Z., Gibson B., Andersen D., Elahi D. Numerical and clinical accuracy of a continuous glucose monitoring system during intravenous insulin therapy in the surgical and burn intensive care units. J Diabet Sci Technol 2009; 3: 4: 951—959.
44. Klonoff D.C., Buckingham B., Christiansen J.S., Montori V.M., Tamborlane W.V., Vigersky R.A., Wolpert H. Continuous Glucose Monitoring: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. Clin Endocrinol Metabol 2011; 96: 10: 2968—2979.
45. Schiaffini R., Brufani C., Russo B., Fintini D., Migliaccio A., Peco-relli L., Bizzarri C., Lucidi V., Cappa M. Abnormal glucose tolerance in children with cystic fibrosis: the predictive role of continuous glucose monitoring system. Eur J Endocrinol 2010; 162: 4: 705—710.
46. Fox L., Beck R., Xing D. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. Variation of interstitial glucose measurements assessed by continuous glucose monitors in healthy, nondiabetic individuals. Diabet Care 2010; 33: 6: 1297—1299.
47. Bao Y., Zhou J., Zhou M., Cheng Y., Lu W., Pan X., Tang J., Lu H., Jia W. Glipizide controlled-release tablets, with or without acarbose, improve glycaemic variability in newly diagnosed Type 2 diabetes. Clin Exp Pharmacol Physiol 2010; 7: 5—6: 564—568.
48. Overland J., Molyneaux L., Tewari S., Fatouros R., Melville P., Foote D., Wu T., Yue D. Lipohypertrophy: does it matter in daily life? A study using a continuous glucose monitoring system. Dia-bet Obes Metabol 2009; 11: 5: 460—463.
49. Simon B., Treat V., Marco C., RosenbergD., Joseph J., Hipszer B., Li Y., Chervoneva I., Padron-Massara L., Jabbour S. A comparison of glycaemic variability in CSII vs. MDI treated type 1 diabetic patients using CGMS. Int J Clin Pract 2008; 62: 12: 1858—1863.
50. Древаль А.В. Лечение сахарного диабета и сопутствующих заболеваний. М: Эксмо 2010.
51. Cooke D., Hurel S., Casbard A., Steed L., Walker S., Meredith S., Nunn A., Manca A., Sculpher M., Barnard M., Kerr D., Weaver J, Ahlquist J., Newman S. Randomized controlled trial to assess the impact of continuous glucose monitoring on HbA(1c) in insulin-treated diabetes (MITRE Study). Diabet Med 2009; 26: 5: 540—547.
52. Newman S., Cooke D., Casbard A., Walker S., Meredith S., Nunn A., SteedL., Manca A., Sculpher M., BarnardM., Kerr D., Weaver J., Ahlquist J., Hurel S. A randomised controlled trial to compare minimally invasive glucose monitoring devices with conventional monitoring in the management of insulin-treated diabetes mellitus (MITRE). Health Technol Ass 2009; 13: 28: 1—194.
53. Langendam M., Luijf Y.M., Hooft L., Devries J.H., Mudde A.H., Scholten R.J. Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1: CD008101.
54. Pickup J.C., Freeman S.C., Sutton A.J. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose: metaanalysis of randomised controlled trials using individual patient data. BMJ 2011; 343: d3805.
55. Kovatchev B., Straume M., Cox D., Farhy L. Risk analysis of blood glucose data: a quantitative approach to optimizing the control of insulin dependent diabetes. J Theor Med 2000; 3: 1—10.
56. Baghurst P.A. Calculating the mean amplitude of glycemic excursion from continuous glucose monitoring data: an automated algorithm. Diabet Technol Ther 2011; 13: 3: 296—302.
57. Kovatchev B., Clarke W., Breton M., Brayman K., McCall A. Quantifying temporal glucose variability in diabetes via continuous glucose monitoring: mathematical methods and clinical application. Diabet Technol Ther 2005; 7: 849—862.
58. Kovatchev B., Otto E., Cox D., Gonder-Frederick L., Clarke W. Evaluation of a new measure of blood glucose variability in diabetes. Diabet Care 2006; 29: 2433—2438.
59. Pretty C., Chase J., Le Compte A., Shaw GM., Signal M. Hypoglycemia detection in critical care using continuous glucose monitors: an in silico proof of concept analysis. J Diabet Sci Technol 2010; 4: 1: 15—24.
60. Kovatchev B., Cox D., Gonder- Frederick L., Clarke W. Symme-trization of the blood glucose measurement scale and its applications. Diabet Care 1997; 20: 1655—1658.
61. Kovatchev B., Cox D., Gonder-Frederick L., Clarke W. Methods for quantifying self-monitoring blood glucose profiles exemplified by an examination of blood glucose patterns in patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabet Tech Ther 2002; 4: 295—303.
62. Kovatchev B., Cox D., Kumar A., Gonder-Frederick L., Clarke W. Algorithmic evaluation of metabolic control and risk of severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes using self-monitoring blood glucose data. Diabet Technol Ther 2003; 5: 817—828.
