CC BY
57
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10041
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Непреднамеренная передозировка азитромицина и длительная терапия амоксициллином/клавуланатом без развития гепатотоксического действия у пациентки с сахарным диабетом I типа: описание случая
*И. В. АНДРЕЕВА1, О. У. СТЕЦЮК', Е. В. ДОВГАНЬ2, Л. М. СОЛОВЬЕВА2
1 НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, Смоленск
2 ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница», Смоленск
Unintentional Azithromycin Overdose and Prolonged Therapy
with Amoxicillin/Clavulanate without the Development of Hepatotoxicity
in a Patient with Type I Diabetes: Case Description
* I. V. ANDREEVA1, O. U. STETSYUK1, E. V. DOVGAN2, L. M. SOLOVIEVA2
1 Smolensk state medical university of the Ministry of Health of the Russian Federation, Smolensk
2 Smolensk Regional Clinical Hospital, Smolensk
Введение. Применение антибактериальных препаратов нередко связывают с развитием лекарственных поражений печени (ЛПП). Известно, что амоксициллин/клавуланат и макролиды могут вызывать ЛПП. Описание случая. Пациентка 48 лет с тяжёлым сахарным диабетом I типа получала амбулаторно по поводу карбункула волосистой части головы азитромицин в дозе 1,0 г X 2 раза в сутки в течение 4,5 дней (общая курсовая доза азитромицина — 9 г; данное назначение следует рассматривать как случай непреднамеренной передозировки азитромицина) и затем в стационаре амоксициллин/клавуланат в дозе 875/125 мг X 2 раза в сутки в течение 32 дней. При проведении биохимических исследований крови в динамике на протяжении более 2 мес. с начала приёма азитромицина признаков поражения печени обнаружено не было. Вывод. Несмотря на ожидаемое развитие гепатотоксичности из-за значимой передозировки азитромицином и длительного применения амоксициллина/клавуланата в стандартной дозе, ЛПП не возникло. Данный случай продемонстрировал, что для развития ЛПП, помимо установленных факторов риска (например, доза и/или длительность применения препарата), необходимо наличие генетической предрасположенности.
Ключевые слова: азитромицин, непреднамеренная передозировка, амоксициллин/клавуланат, лекарственные поражения печени.
Background. The use of antibiotics is often associated with the development of drug-induced liver injury (DILI). It is known that amoxicillin/clavulanate (AMC) and macrolides can cause DILI. Case presentation. A 48-year-old female with severe type I diabetes mellitus and carbuncle of scalp was treated in outpatient department with azithromycin 1.0 g b.i.d. for 4.5 days (total course dose — 9.0 g; this case should be considered as inadvertent azithromycin overdose) and then with a standard dose of AMC (875/125 mg b.i.d.) for 32 days in the hospital. Clinical chemistry monitoring for more than two months did not reveal any signs of DILI. Conclusion. Despite the anticipated hepatic injury as consequence of significant azithromycin overdose and long-term (>30 days) standard dose AMC treatment no DILI developed. This case demonstrates that a genetic predisposition is necessary for the development of DILI in addition to the well-known risk factors such as dose and/or duration of treatment.
Keywords: azithromycin, inadvertent azithromycin overdose, amoxicillin/clavulanate, drug induced liver damage.
Введение
Антибактериальные препараты (АБП) — группа лекарственных средств, применение которых нередко связывают с развитием гепатотоксических реакций [1]. Для большинства АБП относительный риск гепатотоксичности является невысоким, а
© Коллектив авторов, 2019
*Адрес для корреспонденции: 214019 Смоленск, ул. Крупской, д. 28
число репортируемых случаев связано с достаточно частым назначением этих препаратов в клинической практике [1]. Среди бета-лактамных антибиотиков наибольший риск возникновения лекарственных поражений печени (ЛПП) приписывают амоксициллину/клавуланату (АМК) (за счёт клаву-лановой кислоты) [1]. В последние годы также отмечается интерес к случаям возникновения гепатотоксичности на фоне использования макролидов, в частности, азитромицина [2—4].
Результаты биохимических исследований в динамике
День с момента начала приёма азитромицина Биохимические маркеры (норма)
Общий белок Общий билирубин АЛТ АСТ ГГТ ЩФ
(65-85), г/л (6,8-20,5), (10-40), (8-40) (5-55), (32-120),
мкмоль/л ЕД/л ЕД/л ЕД/л ЕД/л
6-е сутки 68 13 14 18 16 91
16-е сутки 70 11 19 23 Нет данных 78
30-е сутки 65 10,8 26 31 18 57
71-е сутки (амбулаторно) 76 10 16 22 17 61
Описание случая
Пациентка 48 лет, масса тела 59 кг, поступила в стационар с жалобами на наличие карбункула в области волосистой части головы справа, горечь во рту, тяжесть в правом подреберье. Страдает тяжёлым сахарным диабетом I типа в течение 16 лет, получает инсулин деглудек/инсулин аспарт (Райзодег) 30 ЕД х 2 раза в день и инсулин аспарт (НовоРапид) 10 ЕД днём. За 5 дней до госпитализации пациентке амбулаторно хирургом поликлиники был вскрыт карбункул в области волосистой части головы, после чего назначен азитромицин, который она принимала в дозе 1 г х 2 раза в сутки в течение 4,5 дней (до поступления в стационар). Общая курсовая доза азитромицина составила 9 г. Пациентка не смогла объяснить, был ли азитромицин в такой дозе назначен хирургом, или она неправильно поняла рекомендованный режим приёма. В любом случае данное назначение следует рассматривать как случай непреднамеренной передозировки азитромицина. На основании жалоб на горечь во рту, тяжесть в правом подреберье и анамнестических данных было заподозрено гепатотоксиче-ское действие азитромицина.
При проведении биохимических исследований крови в динамике на протяжении более 2 мес. с начала приёма азитро-мицина признаков поражения печени обнаружено не было (таблица). Жалобы на горечь во рту, тяжесть в правом подреберье беспокоили только в первые сутки госпитализации (5-й день с момента начала терапии азитромицином).
ЭКГ (на 7-е сутки от приёма азитромицина) — ритм синусовый, ЧСС — 83 уд/мин., QT — 0,34 мс, без отклонений.
При бактериологическом исследовании отделяемого из карбункула был выявлен рост Staphylococcus aureus (IV ст.), устойчивого к азитромицину и клиндамицину, чувствительного к оксациллину, ципрофлоксацину, ко-тримоксазолу. Пациентке была выполнена вторичная хирургическая обработка п/о раны теменной области с ревизией на затёки, назначена АБ терапия цефазолином 2 г 3 раза в сутки в/в в течение 4 дней, затем амоксициллином/клавуланатом внутрь (875/125 мг 2 раза в сутки на протяжении 32 дней, АМК назначался с 10-го дня с момента начала приёма азитромицина). После второго этапа операции (ВХО с наложением вторичных швов) пациентка была выписана из стационара в удовлетворительном состоянии (общая продолжительность нахождения в стационаре — 37 дней).
Обсуждение
В описанном нами случае непреднамеренной передозировки азитромицина (2 г/сутки, что соответствует ~34 мг/кг/сутки, 9 г — курсовая доза) и последующего длительного (в течение 32 дней) применения АМК в стандартной дозе (875/125 мг 2 раза в сутки внутрь) можно было ожидать развития гепатотоксического эффекта.
На текущий момент (август 2019 г.) в базе данных Национальной медицинской библиотеки США MEDLINE имеется единственная публикация, которая описывает случай непреднамеренной передозировки азитромицина (препарат на-
значался в дозе 50 мг/кг однократно) у 9-месячного ребенка с последующим развитием жизнеуг-рожающей брадиаритмии с удлинением интервала QT и полной блокадой сердца [5]. Других клинических случаев передозировки азитромицина в доступных источниках найти не удалось.
Что касается гепатотоксичности, то макролиды относят к числу относительно безопасных лекарственных средств в плане развития ЛПП, так как их гепатотоксический потенциал расценивается в пределах 3,5 случая на 100 тыс. пациентов, при этом риск гепатотоксичности при лечении азитромицином существенно ниже, чем при применении 14-членных макролидов [6]. Тем не менее, собственная гепатотоксичность, как и для подавляющего большинства ЛС других групп, в той или иной степени свойственна всем макролидам, в связи с чем их применение в высоких дозах и/или длительное использование может быть сопряжено с риском развития нарушений функции печени [7].
Как правило, развитие ЛПП можно ожидать в течение 1—3 нед. от начала применения азитроми-цина. ЛПП протекают в виде гепатоцеллюлярной формы (повышение АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы — ВГН), реже может развиться холестатический вариант (ЩФ более чем в 2 раз выше ВГН, АЛТ / ЩФ <2) [4, 8, 9, 10].
Регистрируемые случаи ЛПП на фоне приёма АМП могут быть обусловлены амоксициллином/клавуланатом [11, 12]. В когорте пациентов с ЛПП 12,8—14% случаев вызваны амоксициллином/клавуланатом [13]. По расчётным данным D. Larrey с соавт., частота развития клинически выраженного гепатита при терапии АМК составляет <1 случая на 100 тыс. принимавших его больных [14]. По данным же испанских авторов, частота развития ЛПП выше и варьирует от 1 до 17 случаев на 100 тыс. применений препарата [13]. В исследовании, выполненном в Великобритании, желтуха была выявлена в 9,91 случаях на 100 тыс. пациентов, получавших АМК [15].
Наиболее часто гепатотоксичность АМК проявляется в виде холестатической реакции, развивающейся через 1—4 нед. после прекращения терапии [14, 16]. Описано также более позднее возникновение симптомов (через 8 нед. после прекращения терапии), а также длительное сохранение холестаза с развитием дуктопе-
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
нии [14, 17]. В патогенезе гепатотоксичности АМК также имеет значение иммунологическая идиосинкразия, связанная с наличием определённых антигенов HLA класс II [18, 19].
В описанном выше случае, несмотря на ожидаемое развитие гепатотоксичности, которое могло быть обусловлено, с одной стороны, значимой передозировкой азитромицина, и, с другой стороны, длительным (>30 дней) применением
ЛИТЕРАТУРА
1. Robles M, Toscano E, Cotta J. et al. Antibiotic-induced liver toxicity: mechanisms, clinical features and causality assessment. Curr Drug Saf 2010; 5 (3): 212-222.
2. Suriawinata A., Min A.D. A 33-year-old woman with jaundice after azithromycin use. Semin Liver Dis 2002; 22 (2): 207-210.
3. Lockwood A.M., Cole S, Rabinovich M. Azithromycin-induced liver injury. Am J Hlth Syst Pharm 2010; 67: 810-814.
4. Martinez M.A., Vuppalanchi R, Fontana R.J. et al. Clinical and histologic features of azithromycin-induced liver injury. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13 (2): 369-376.
5. Tilelli J.A., Smith K.M., Pettignano R. Life-threatening bradyarrhythmia after massive azithromycin overdose. Pharmacotherapy 2006; 26 (1): 147-150.
6. Leitner J.M., Graninger W, ThalhammerF. Hepatotoxicity of antibacte-rials: Pathomechanisms and clinical. Infection 2010; 38 (1): 3-11.
7. Periti P., Mazzei Т., Mini E. et al. Adverse effects of macrolide an-tibac-terials. Drug Saf 1993, 9: 346-364.
8. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25 (10): 1135-1151.
9. Bjornsson E. Review article: drug-induced liver injury in clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32 (1): 3-13.
10. Sarges P., Steinberg J.M., Lewis J.H. Drug-Induced Liver Injury: Highlights from a Review of the 2015 Literature. Drug Saf 2016 May 3.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Андреева Ирина Вениаминовна — к. м. н., ст. н. с., доцент НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, Смоленск Стецюк Ольга Ульяновна — к. м. н., ст. н. с., НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, Смоленск
амоксициллина/клавуланата в стандартной дозе, ЛПП не возникло. Данный случай продемонстрировал, что для развития ЛПП, помимо установленных факторов риска (пожилой возраст, сопутствующая патология печени, доза и/или длительность применения препарата), видимо, необходимо наличие генетической предрасположенности к возникновению такого рода нежелательной лекарственной реакции.
11. Sgro C, Clinard F, Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002; 36: 451-455.
12. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129: 512-521.
13. Robles M., Andrade R.J. Hepatotoxicity by antibiotics: update in 2008. Rev Esp Quimioter 2008; 21 (4): 224-233.
14. Larrey D, Vial T, Micaleff A. et al. Hepatitis associated with amoxy-cillin/clavulanic acid combination report of 15 cases. Gut 1992; 33: 368-371.
15. Hussaini S.H., O'Brien C.S., Despott E.J. et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest England. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 15-20.
16. Lucena M.I., Andrade R.J., Fernandez M.C. et al. Determinants of the clinical expression of amoxicillin-clavulanate hepatotoxicity: a prospective series from Spain. Hepatology 2006; 44: 850-856.
17. Richardet J.P., Mallat A., Zafrani E.S. et al. Prolonged cholestasis with ductopenia after administration of amoxicillin/clavulanic acid. Dig Dis Sci 1999; 44: 1997-2000.
18. Hautekeete M.L., Horsmans Y, Van Waeyenberge C. et al. HLA association of amoxicillin-clavulanate-induced hepatitis. Gastroenterology 1999; 117: 1181-1186.
19. Grant L.M., Rockey D.C. Drug-induced liver injury. Curr Opin Gastroenterol 2012; 28 (3): 198-202.
Довгань Евгений Валерьевич — к. м. н., зав. отделением клинической фармакокинетики ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница», Смоленск Соловьева Людмила Михайловна — зав. отделением эндокринологии ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница», Смоленск
