CC BY
491
Гепатотоксичность антибактериальных препаратов в терапевтической практике
А.О. Буеверов1, П.О. Богомолов2, Е.Л. Буеверова1
1Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия 2Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия
В странах Западной Европы и США антибактериальные препараты возглавляют список этиологических факторов лекарственных поражений печени (ЛПП) и фульминантной печеночной недостаточности, не связанных с приемом ацет-аминофена (парацетамола). В США и Испании на первом месте в списке гепатотоксичных антибиотиков стоит амоксициллин/клавуланат, в Швеции — флуклоксациллин, за которым следуют эритромицин и триметоприм/сульфаме-токсазол. Некоторые препараты обусловливают преимущественно гепатоцеллюлярное поражение (амоксициллин/клавуланат, гатифлоксацин, тровафлоксацин), другие — холестатическое (триметоприм/сульфаметоксазол, перораль-ный тетрациклин) или смешанное. При назначении антибактериальной терапии пациентам с циррозом печени необходимо учитывать не только потенциальную гепатотоксичность, но
и другие нежелательные эффекты. Решение об отмене или продолжении терапии принимается в первую очередь на основании наличия признаков печеночной недостаточности, таких как гипербилирубинемия и гипокоагуляция. У большинства пациентов отмена «этиологического» препарата ведет к обратному развитию патологических изменений. Вместе с тем следует помнить о возможности развития хронического поражения, в том числе цирроза печени и прогрессирующей дуктопении. Антибактериальные средства, хотя и нечасто, служат причиной гепа-тотоксических реакций, однако широкое применение выводит их на лидирующие позиции в списке этиологических факторов ЛПП.
Ключевые слова: антибактериальные препараты, гепатотоксичность, лекарственное поражение печени.
Hepatotoxicity of Antibacterial Agents in Clinical Practice
A.O. Bueverov1, P.O. Bogomolov2, E.L. Bueverova1
1 First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Moscow, Russia
2 Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirskiy, Moscow, Russia
Antibacterial agents take a first place among causes of non-acetaminophen (paracetamol) associated drug-induced liver injury (DILI) and fulminant liver failure in European countries and the US. The leading hepato-toxic antibiotic is amoxicillin/clavulanic acid in the US and Spain, and flucloxacillin (followed by erythromycin and TMP/SMX) in Sweden. Some antibiotics cause mainly hepatocellular injury (amoxicillin/clavulanic acid, gatifloxacin, trovafloxacin), while other ones result in cholestatic injury (TMP/SMX, oral tetracycline) or both.
Контактный адрес: Алексей Олегович Буеверов Эл. почта: [email protected]
When antibiotics are administered to patients with liver cirrhosis, it is necessary to take into account not only their hepatotoxicity, but also other adverse effects. Decision to continue or discontinue antibacterial therapy is primarily based on the evidence of hepatic failure, such as hyperbilirubinemia and hypocoagulation. Discontinuation of the offensive drug results in pathologic signs resolution in the majority of patients. However, there is a possibility of developing chronic damage, including liver cirrhosis and progressive bile duct loss. Antibacterial agents may rarely cause hepatotoxicity, but their common use makes them one of the leading causes of DILI.
Key words: antibacterial agents, hepatotoxicity, drug-induced liver injury.
Вклад лекарственно-опосредованных поражений в общую заболеваемость весьма существенный. По минимальным оценкам, нежелательные эффекты лекарств являются причиной 1,9-6,2% всех госпитализаций в мире [1-3]. Лекарственные поражения печени (ЛПП) развиваются, как правило, в период от 5 до 90 дней от начала приёма препарата. Клиническое течение ЛПП может варьировать от бессимптомного транзиторного повышения активности печеночных ферментов до фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) с летальным исходом. Частота ЛПП составляет порядка одного случая на 10 000-100 000 человек. В структуре больных, госпитализируемых в стационары гепа-тологического профиля в разных странах мира, 10% представлены пациентами с лекарственным гепатитом, от 2 до 5% — с желтухой аналогичного генеза, т. е. клинически манифестным поражением печени. Считается, что лекарства выступают в роли этиологического фактора в 40% случаев острых гепатитов у лиц старше 40 лет и в 13-25% случаев при ФПН [3].
Анализ базы данных Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), регистрирующей побочные реакции лекарственных средств с 1968 г. (http:// www.who-umc.org), позволил выявить существенный рост количества ЛПП, начиная с 1990-х годов. Среди них наиболее частыми причинами летальных исходов у пациентов с ЛПП были приём ацета-минофена (парацетамола), средств, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции, троглитазона, антикон-вульсантов — производных вальпроевоей кислоты, анальгетиков, антибиотиков и противоопухолевых средств. Эти данные согласуются с результатами исследований, проведенных в странах Европы [2, 4, 5].
В настоящем обзоре мы проанализировали накопленные на сегодняшний день сведения о гепа-тотоксичности антибактериальных средств, применяющихся в клинической практике, исключая противотуберкулезные и противогрибковые препараты, заслуживающие отдельного анализа.
Общая распространенность
В странах Западной Европы и США антимикробные средства возглавляют список этиологических факторов ЛПП и ФПН, не связанных с приемом ацетаминофена (парацетамола) [5-7]. Так, в США на их долю приходится в этом списке 46%, в других странах — от 13,5 до 65%. Адекватная российская статистика на этот счет отсутствует, однако следует принимать во внимание, что ЛПП, вызванные передозировкой парацетамола, в нашей стране встречаются существенно реже. Это обусловле-
но как менее частым применением парацетамола в России по сравнению с другими анальгетиками, так и низкой его «популярностью» в качестве средства суицида.
В США и Испании на первом месте в списке гепатотоксичных антибиотиков стоит амоксицил-лин/клавуланат (АМК), составляя 59 и 67% соответственно. В Индии «пальма первенства» принадлежит противотуберкулезным препаратам — 58%, в Швеции — флуклоксациллину, за которым следуют эритромицин и триметоприм/сульфаметокса-зол (ТМП/СМ) [4, 5].
Механизмы развития и факторы риска
В патогенетическом отношении наиболее важной представляется первая фаза биотрансформации лекарственных средств в печени, в процессе которой образуются активные метаболиты, нередко выступающие в роли повреждающих агентов. У человека превращение лекарств в печени обеспечивают ферменты семейства Р450, каждый из которых способен метаболизировать несколько ксенобиотиков, в том числе лекарств. Выявленные генетические различия каталитической активности фермента объясняют причину развития идиосинкразии на вводимый препарат. Описаны и иные механизмы повреждения печени, например иммун-ноопосредованная гепатотоксичность[3, 6, 8].
Гистологические проявления ЛПП крайне разнообразны, однако чаще всего они представлены некрозом, холестазом или их комбинацией. Для реакций типа А, то есть для реакций прямой токсичности характерно, помимо некроза и холестаза, развитие стеатоза, что убедительно демонстрируется на примере этанола. Реакции типа В, протекающие по механизму идиосинкразии, сопровождаются развитием холестаза и некроза. Однако в большинстве случаев не удается выделить какой-либо один механизм повреждения, так как наиболее часто встречаются комбинированные формы ЛПП.
Предложено несколько классификаций ЛПП. Для повседневной клинической практики наиболее удобна классификация, предложенная в 1993 г. CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences — Совет международных научных медицинских организаций), в основе которой лежит принцип оценки активности биохимических показателей сыворотки крови: аланиновой аминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина. На основании полученных результатов выделяют три типа ЛПП: гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное. Гепатоцеллюлярное ЛПП характеризуется повышением активности АлАТ более чем в 2 раза в срав-
нении с верхней границей нормы (ВГН) или соотношением АлАТ/ЩФ >5. Данную форму ЛПП отличает более тяжелая степень поражения печени в сравнении с холестатической [3, 9].
Сочетание гепатоцеллюлярного типа ЛПП с гипербилирубинемией характеризует тяжелое повреждение печени, сопряженное с высокой смертностью. Его частота составляет 0,7-1,3 на 100 тыс. пациентов, принимающих лекарственные препараты. Для холестатического ЛПП типично повышение активности ЩФ более 2 ВГН, или соотношение АлАТ/ЩФ <2. Смешанному типу ЛПП свойственно повышение активности АлАТ >2 ВГН и соотношение АлАТ/ЩФ >2, но <5. У пациентов с холе-статическим или смешанным типами ЛПП чаще встречается хроническое течение, с гепатоцеллю-лярным типом — острое течение [10].
К факторам, повышающим вероятность лекарственной гепатотоксичности, относятся [3, 11]:
• прерывистое и повторное назначение лекарств;
• применение препаратов с преимущественно печеночным метаболизмом;
• женский пол (до 70% всех ЛПП);
• пожилой возраст;
• полиморбидность;
• полипрагмазия.
По данным одного крупного метаанализа, наличие фонового хронического заболевания печени, как правило, не повышает риск развития ЛПП [12].
Фармакогеномика и биомаркеры
Геномные исследования позволили выявить специфические гаплотипы главного комплекса гистосовместимости (HLA), ассоциированные с ЛПП, вызванными флуклоксациллином и АМК. Наиболее сильная связь установлена для одно-нуклеотидного полиморфизма HLA II класса «9274407 [13].
В качестве потенциальных индикаторов ЛПП, вызванных тровафлоксацином и кларитромици-ном, повышение уровня которых может предшествовать повышению «печеночных» ферментов, рассматриваются интерферон-у, интерлейкин-1а и интерлейкин-6 [14]. Вместе с тем, клиническая значимость выявления данных биомаркеров остается предметом дискуссии; возникают сомнения, что их обнаружение может служить основанием для воздержания от проведения лечения.
Протеомные биомаркеры, такие как аполипо-протеин Е, относящийся к острофазовым белкам, также идентифицированы в качестве потенциальных маркеров риска развития ЛПП, в том числе вызванного антибиотиками. В число последних входят АМК, нитрофурантоин, миноциклин,
ТМП/СМ и телитромицин [15]. В этом исследовании повышенная экспрессия аполипопротеина Е позволяла распознать ЛПП в 89% случаев. Однако данный биомаркер, впрочем как и другие, не позволяет определить этиологический агент при приеме пациентом нескольких препаратов [16].
Отдельные антибактериальные средства
Пенициллины. В отличие от генерализованных реакций гиперчувствительности, ЛПП, вызванные антибиотиками пенициллинового ряда, наблюдаются относительно редко. Полусинтетические пенициллины, такие как карбенициллин, окса-циллин и ампициллин, чаще ассоциированы с гепатоцеллюлярным поражением и желтухой. Клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксацил-лин нередко выступают в роли этиологического фактора холестатического гепатита. Описаны случаи персистирования холестаза до 6 месяцев, с развитием у некоторых больных синдрома исчезающих желчных протоков. Флуклоксациллин выступает основной причиной антибиотик-ассоциированных ЛПП в Швеции [9, 17].
В отношении АМК следует заметить, что за его гепатоксический эффект в первую очередь отвечает клавулановая кислота. Опубликованы также сообщения о гепатотоксичности тикарциллина/ клавуланата [18]. Именно поэтому некоторые производители намеренно снижают содержание клаву-ланата в составе лекарственного препарата. В США и Испании именно АМК стоит во главе списка ЛПП неацетаминофеновой этиологии (1 случай на 78 000 назначений) [4, 11]. В недавно опубликованном обзоре приводятся еще более тревожные цифры — 1 случай на 2300 назначений [6]. В отличие от большинства других лекарственных средств, вызывающих гепатотоксические реакции преимущественно у женщин, основная группа риска по развитию ЛПП при применении АМК — пожилые мужчины, особенно получавшие несколько курсов терапии. Средний срок дебюта — 17 дней после начала лечения, хотя описаны реакции, отсроченные на 6-7 недель. У % пациентов отмечаются системные реакции гиперчувствительности, иногда сопровождающиеся нефритом и сиаладенитом [19].
В качестве ключевого патогенетического механизма гепатотоксичности АМК рассматривается иммуноаллергический; выявлены предрасполагающие гаплотипы ^А (DRB1*1501/DRB5*0101/ DQB1*0602) [5]. Гистологическая картина представлена центролобулярным холестазом, смешанно-клеточным портальным воспалительным инфильтратом, отеком портальных трактов и повреждением междольковых желчных протоков
в сочетании с пролиферацией. Описаны случаи гранулематозного гепатита. Продолжительность болезни составляет от 1 до 4 месяцев. Имеются сообщения о летальных исходах [18, 19].
Цефалоспорины. Применение первых двух поколений цефалоспоринов редко ведет к ЛПП: в литературе описаны лишь отдельные случаи холестаза. Препарат 3-го поколения цефтриаксон с успехом применяется у больных с тяжелой патологией печени и желчных путей, в том числе при спонтанном бактериальном перитоните и остром гнойном холан-гите. Тем не менее, следует помнить, что цефтриак-сон часто выступает причиной формирования били-арного сладжа, который, в свою очередь, может вести к развитию острого холецистита [20].
Фторхинолоны. ЛПП, обусловленное фтор-хинолонами, представляет нечастое явление. Возможно как гепатоцеллюлярное, так и холеста-тическое поражение, по-видимому, иммуноаллер-гического генеза, на что указывает сопутствующая эозинофилия. Подобные варианты описаны для препаратов всех поколений: I — налидиксо-вой кислоты, II — офлоксацина, ципрофлоксацина, норфлоксацина и III — левофлоксацина, моксиф-локсацина и гатифлоксацина. Последний может индуцировать тяжелое гепатоцеллюлярное повреждение, в отдельных случаях ассоциированное с панкреатитом [21]. Описаны гранулематозный гепатит, вызванный норфлоксацином, и медленно разрешающийся холестаз на фоне применения ципрофлоксацина [5].
Фторхинолон IV поколения, тровафлоксацин, может вызывать тяжелые ЛПП, вплоть до ФПН, в связи с чем в США его применение ограничено особыми категориями пациентов. Такое действие тровафлоксацина, а также темафлоксацина связывают с наличием в их структуре дифторфениловой группы [4, 22, 23].
Сульфаниламиды. За длительную историю применения сульфаниламидов документировано несколько сотен случаев ЛПП, как гепатоцеллю-лярного, так и холестатического, а также гранулема-тозного. Предполагается, что в генезе повреждения участвуют разные патогенетические механизмы, включая идиосинкразию и иммуноаллергические реакции. По крайней мере, у части пациентов патогенетическую роль играет нарушенная продукция и детоксикация гидроксиламиновых дериватов. Повторное назначение «этиологического» препарата ведет к быстрому возвращению симптоматики, иногда с развитием ФПН [4, 5, 24].
Гепатотоксические реакции на ТМП/СМ чаще холестатические, в отдельных случаях с исходом в синдром исчезающих желчных протоков.
Опубликованы также случаи развития фульми-нантного гепатита. ЛПП, вызванное ТМП/СМ, нередко сопровождается сыпью и цитопенией. Следует отметить, что частота реакций гиперчувствительности существенно выше у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих ТМП/СМ, по сравнению с общей популяцией [25].
В качестве этиологического агента гепатоток-сических реакций на ТМП/СМ в первую очередь рассматривается сульфаниламидный компонент, хотя определенный вклад вносит и триметоприм. Вообще сульфоны, длительно применявшиеся для лечения лепры, чаще вызывают ЛПП по сравнению с другими сульфаниламидами (от 2 до 5% для дапсона). Характерные гистологические признаки представлены поражением синусоидов и некрозами во всех зонах печеночного ацину-са. Иммуноаллергический механизм проявляется т. н. сульфоновым синдромом, включающим кожную сыпь, лихорадку, гепатомегалию, желтуху, зуд, лимфаденопатию и отеки. В анализе крови отмечается метгемоглобинемия, гемолитическая анемия и гипопротеинемия. Обычная длительность латентного периода перед клинической манифестацией составляет от 2 до 7 недель [26].
Тетрациклины. Самым характерным гепатоток-сическим эффектом тетрациклина (при внутривенном введении в суточной дозе не менее 1,5 г) является микровезикулярный стеатоз, развивающийся преимущественно, но не обязательно, в третьем триместре беременности. Дополнительным фактором риска служит наличие патологии почек. ЛПП нередко протекает тяжело, что требует дифференциальной диагностики с острой жировой дистрофией печени беременных. Появление желтухи определяет плохой прогноз. Основным гистологическим феноменом тетрациклиновой гепатотоксич-ности является микровезикулярный стеатоз при минимально выраженных некрозах и холестазе [1]. В качестве патогенетических механизмов рассматриваются нарушение печеночной экскреции липи-дов и подавление митохондриального окисления жирных кислот. В настоящее время практический вклад этого типа ЛПП в общую структуру минимален ввиду редкого использования внутривенного пути введения тетрациклина.
Пероральный тетрациклин может вызывать ЛПП холестатического типа, иногда с развитием прогрессирующей дуктопении [27]. Прием мино-циклина, применяющегося преимущественно для лечения угревой сыпи, чаще всего выступает причиной стеатоза, однако имеются несколько десятков наблюдений острого и хронического гепато-целлюлярного повреждения, нередко с проявле-
ниями аутоиммунного гепатита [28]. В отдельных случаях ЛПП такого типа не разрешалось самостоятельно после отмены миноциклина и развивалось далее как аутоиммунный гепатит. Сообщения о гепатотоксических реакциях на доксициклин единичны.
Макролиды. Эритромицин может выступать причиной ЛПП, манифестирующего желтухой, у 1-2% взрослых пациентов. Гепатоканаликулярный генез желтухи подтверждается высоким уровнем сывороточной ЩФ при умеренном повышении трансаминаз. Длительность желтушного периода составляет 2-5 недель; отмечены случаи длительного холестаза с развитием прогрессирующей дуктопении. В печеночном биоптате выявляются желчные тромбы и выраженная воспалительная инфильтрация портальных трактов с примесью эозинофилов. Внутривенное введение эритромицина может приводить к гепатоцеллюлярному поражению с обширными некрозами печеночной паренхимы [1, 29].
Патогенез эритромицин-индуцированного ЛПП представлен как иммуноаллергическими реакциями, так и прямым гепатотоксическим эффектом. Аргументами в пользу первого механизма служат внепеченочные проявления, такие как лихорадка, сыпь и эозинофилия, присутствующие у 60% пациентов. Второй механизм может лежать в основе гепатоцеллюлярного повреждения [1].
Рокситромицин, кларитромицин и азитроми-цин ведут к развитию внутрипеченочного холе-стаза в редких случаях. Описаны единичные случаи фульминантного гепатита и прогрессирующей дуктопении с летальным исходом, как правило, у больных с тяжелой сопутствующей патологией [8, 30, 31]. У некоторых пациентов наблюдается хроническое течение ЛПП [32].
Представляющий в настоящее время преимущественно исторический интерес триацетилолеан-домицин (тролеандомицин) при назначении в дозе 2 г/сут и более на протяжении не менее 2 недель обусловливает повышение уровня печеночных ферментов более чем у половины пациентов, а у 4% ведет к развитию желтухи [33]. Характер поражения печени смешанный, некротически-холеста-тический. Желтуха чаще наблюдалась у женщин, принимавших оральные контрацептивы совместно с тролеандомицином.
Телитромицин, представитель кетолидов, рассматривается в роли этиологического фактора более 200 документированных случаев ЛПП, включая тяжелые гепатотоксические реакции у нескольких пациентов. Примечательно, что в процессе регистрационных исследований зафиксированы лишь
отдельные эпизоды транзиторного холестаза [16, 34]. Это еще раз подчеркивает то обстоятельство, что клинические испытания, включающие несколько сотен человек, не всегда позволяют представить истинную картину безопасности лекарственного средства. Через несколько лет после выхода препарата на рынок, когда счет принимающих его идет на десятки тысяч, нередко манифестируют неизвестные до этого нежелательные эффекты.
ЛПП, вызванное телитромицином, характеризуется коротким — от 2 до 43 дней латентным периодом, проявляясь затем (в порядке убывания частоты) желтухой, абдоминальной болью, лихорадкой, эозинофилией и асцитом. Из 42 случаев, зафиксированных FDA, 4 больных умерли и у одной больной была выполнена трансплантация печени [34]. В гистологической картине доминируют некрозы по типу «токсического поражения печени», в одном биоптате обнаружена цирротическая трансформация (у больного, которому проводилась длительная терапия). Все вышеизложенное послужило основанием для сужения показаний к назначению тели-тромицина.
Другие антибактериальные средства. Нитро-фурантоин чаще вызывает острое гепатоцеллю-лярное повреждение, реже — холестатическое и смешанное. Документировано несколько случаев ФПН, а также аутоиммунного и гранулематозного поражения [35]. Часто наблюдаются системные реакции гиперчувствительности. Отмена препарата не всегда ведет к разрешению симптоматики, и в некоторых ситуациях требуется применение кортикостероидов [36].
Применение хлорамфеникола редко ведет к появлению желтухи, имеющей смешанную «гепа-тоцеллюлярную и холестатическую» природу [3].
Накопленные сведения по гепатотоксичности основных антибактериальных препаратов приведены в табл. 1.
Антибактериальная терапия больных циррозом печени
Хотя известно, что цирротическая трансформация печени ведет к значимому изменению фарма-кокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, сведения о соответствующих исследованиях весьма ограничены. При этом антибактериальные препараты относятся к числу наиболее часто применяемых лекарственных средств для лечения осложнений цирроза. Так, антибиоти-копрофилактика снижает летальность больных с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. Фторхинолоны уменьшают вероятность развития спонтанного бактериального пери-
Таблица 1. Частота и характеристики лекарственных поражений печени, развивающихся при назначении антибиотиков врачами общей практики ([4, 5] с изменениями)
Антибиотик Частота развития ЛПП Тип повреждения печени Дебют ЛПП Время восстановления Факторы риска гепатотоксичности
1 2 3 4 5 6
Пенициллины
Оксипени-циллины
1/2 000 0003/100 000 случаев / количество назначений
1,8/100 000 случаев / количество назначений
Амоксициллин/ 1-17/100 000 клавуланат случаев / количе-
ство назначений
Цефтриаксон До 25% взрослых и до 40% детей
Эритромицин Менее 4 случаев
(реже другие на 100 000 назна-
макролиды) чений
Телитромицин Уточняется
Ципрофлок- Единичные сацин случаи
Левофлоксацин
Моксифлокса- Единичные цин случаи
Тровафлокса- Уточняется цин
Сульфасалазин
Триметоприм/
сульфаметок-
сазол
1 случай на 1000 назначений
Менее 2 случаев на 10 000 назна-
Преимущественно гепатоцел-люлярный
Смешанный (холестатичес-кий гепатит)
Гепатоцеллюляр-ный, холестати-ческий или смешанный
Билиарный сладж, холелити-аз (цефтриаксон-кальциевая соль)
Смешанный (холестатический гепатит); эозино-филия
Холестатический, гепатоцеллю-лярный; описан случай цирроза печени (при длительном курсе)
Гепатоцеллюляр-ный, холестати-ческий
Гепатоцеллюляр-ный, холестати-ческий
Гепатоцеллюляр-ный, иногда с массивными некрозами
Холестатический или смешанный
Холестатичес-кий или смешанный тип
Через 1-9 недель от начала терапии (также после отмены)
В течение 4 недель после начала терапии; как правило после прекращения приема препарата
Через 9-11 дней от начала терапии
В течение 10-20 дней от начала терапии
В течение нескольких дней после начала терапии (медиана 10 дней)
От нескольких дней до нескольких недель после начала терапии
3-10 дней после начала терапии, редко — до 30 дней после отмены Вариабелен; иногда быстрое развитие — в течение 2 дней после начала терапии
В течение первых 4 недель терапии
От нескольких дней до нескольких недель после начала терапии
В среднем 12 недель после отмены
В среднем в течение 16 недель после отмены; иногда затяжное течение; возможен летальный исход
В течение
2-3 недель после
отмены
В течение 8 недель после прекращения лечения; иногда затяжное течение
Различное; у значительного числа пациентов развиваются тяжелые повреждения печени; возможен летальный исход
В течение нескольких недель
В течение нескольких недель; единичные летальные исходы
В течение нескольких недель; возможен летальный исход
В течение нескольких недель; описаны тяжелые случаи, в т. ч. ФПН В течение нескольких недель после отмены
Возраст старше 55 лет, женский пол, длительный курс
Возраст старше 65 лет, женский пол, длительные и повторные курсы
Детский возраст, длительный курс
Сопутствующие хронические заболевания
Мужской пол
Длительный прием
Длительный прием
Повторное применение
Повторное применение
Женский пол, возраст старше 75 лет, ВИЧ-инфицирование
Окончание табл. 1
3
4
6
Сульфадимето-ксин
Сульфадоксин + пириметамин
Тетрациклин
Доксициклин Миноциклин
Редко
Редко
1 случай на 18 млн суточных доз
Редко (реже, чем тетрациклин)
Редко
Гепатоцеллюляр-ный, гранулема-тозный
Гранулематоз-ный гепатит
Микровезикулярный стеатоз (при внутривенном введении); холестатический (при перораль-ном приеме)
Холестатичес-кий
Микровезикулярный стеа-тоз; гепатит, в т. ч. аутоиммунный
Вариабелен; при приеме 2 г и более возможно быстрое развитие
От нескольких дней до нескольких недель после начала терапии
Длительный латентный период при пероральном приеме
Длительный
латентный
период
Длительный
латентный
период
В течение нескольких недель после
В течение нескольких недель после отмены
Вариабельно; описаны случаи прогрессирующей дукто-пении
В течение нескольких недель после отмены
Чаще в течение нескольких дней после отмены; описаны случаи аутоиммунного гепатита и летальные исходы
Повторное приме-
Женский пол, возраст старше 65 лет
Женский пол, беременность, большая (>1,5 г в день) внутривенная доза, заболевания почек
Женский пол
Женский пол
1
2
5
нение
отмены
тонита, в то время как для лечения последнего в качестве средства первой линии назначаются цефалоспорины.
У больных циррозом печени, в том числе с наличием асцита, не выявлено значительных отклонений в сывороточной концентрации ципрофлокса-цина по сравнению со здоровыми [37]. Показано, что концентрация офлоксацина в асцитической жидкости также быстро достигает терапевтического уровня и практически не зависит от функции почек [38]. Вместе с тем фторхинолоны у пациентов с циррозом могут увеличивать интервал ОТ вследствие сниженной активности фермента CYP3A4. Сходный эффект наблюдается после наложения трансъюгулярного портосистемного внутрипече-ночного шунта [39].
Период полувыведения тетрациклина также удлиняется, что коррелирует с его дозозависи-мой гепатотоксичностью. Аналогичная ситуация с макролидами и хлорамфениколом, что послужило основанием для рекомендации избегать назначения этих препаратов при циррозе [40, 41].
Бета-лактамные антибиотики можно применять при условии регулярного контроля содержания лейкоцитов в крови и лейкоцитарной формулы, что связано с повышенным риском лейкопении и, соответственно, бактериальных осложнений [40].
Аминогликозиды и ванкомицин, как правило, противопоказаны из-за риска появления или ухудшения почечной дисфункции [40].
В табл. 2 суммированы данные по антибактериальным средствам, противопоказанным при циррозе или требующим особого контроля в процессе применения.
Диагностика
Как и для многих других случаев гепатотоксич-ности, антибиотик-ассоциированное ЛПП бывает трудно диагностировать ввиду полиморфной клинической картины и часто отсроченной реакции. Так, признаки поражения печени могут проявиться через 6-7 недель и более после окончания приема препарата.
Для клинической практики рекомендуется нижеследующий алгоритм установления диагноза ЛПП [3]:
• тщательный сбор анамнеза — выявление принимаемых (или принимавшихся в предшествующие 3 месяца) лекарств, их дозировок и длительности приема; выясняется возможность их приема пациентом в прошлом;
• изучение временной связи выявленных кли-нико-лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с приемом препарата;
Таблица 2. Антибактериальные препараты, не рекомендованные или применяемые с осторожностью при циррозе печени [41]
Препараты
Основание
Макролиды Бета-лактамы Аминогликозиды Ванкомицин
Нитрофурантоин (длительный курс) Тетрациклины
Удлинение интервала ЦТ на ЭКГ Лейкопения
Нарушение функции почек Нарушение функции почек Риск развития аутоиммунного гепатита Риск ФПН
Начало приема нового препарата
• Печеночные тесты а Оценка гепатотоксичности препарата
Нарушение функций печени в процессе лечения
Клинические рекомендации по ведению пациентов с лекарственными поражениями печени [10].
• оценка связи динамики выявленных клини-ко-лабораторных синдромов, характеризующих повреждение печени, с отменой соответствующего лекарства;
• в отдельных случаях — оценка клинических и лабораторных параметров после повторного приема препарата;
• в случаях трудного дифференциального диагноза — гистологическое исследование печеночного биоптата.
Принципылечения
Наиболее эффективно этиотропное лечение, подразумевающее отмену препарата, вызвавшего развитие ЛПП. Вместе с тем необходима оценка соотношения «польза-вред» при прекращении назначенной терапии. Абсолютными показаниями к отмене «этиологического» препарата являются признаки печеночной недостаточности, такие как повышение сывороточного уровня общего и прямого билирубина и увеличение международного
нормализованного соотношения (удлинение про-тромбинового времени, снижение протромбино-вого индекса). Некоторые авторы рекомендуют прекращение терапии также при уровне АлАТ >8 ВГН [3, 10]. Алгоритм ведения пациента с ЛПП представлен на рисунке.
При гепатоцеллюлярном варианте ЛПП в большинстве случаев отмена «этиологического» препарата приводит к спонтанной нормализации активности трансаминаз в течение нескольких недель. Разрешение в более поздние сроки, либо нарастание активности трансаминаз после прекращения приёма препарата при данном типе ЛПП встречаются редко. При холестатическом и смешанном варианте улучшение наступает, как правило, в период от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения терапии [3]. Следует учитывать отмеченную выше возможность прогрессирующего течения холестатического гепатита с развитием прогрессирующей дуктопении и цирроза печени [2, 6, 27, 34, 36].
Краткосрочное назначение преднизолона в дозе 30-40 мг в сутки может быть эффективно при ЛПП
с признаками системной гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, эозинофилия), а также лекарственно-индуцированного аутоиммунного гепатита [28, 36]. В остальных случаях применение корти-костероидов признано неоправданным.
Среди препаратов метаболического («гепато-протективного») действия, способствующих улучшению биохимических показателей, наибольшая доказательная база имеется для адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты, однако их эффективность продемонстрирована в основном при ЛПП, обусловленных противоопухолевыми средствами [8].
Анионообменные смолы (холестирамин, коле-стипол), образующие при поступлении в тонкую кишку невсасывающиеся комплексы с желчными кислотами, при холестатическом типе ЛПП уменьшают интенсивность кожного зуда и желтухи. Необходимо выдерживать временной интервал не менее 2 часов до или 4-6 часов после приема других препаратов. Длительный прием нежелателен из-за риска развития нарушения всасывания жирорастворимых витаминов [3].
Литература
1. Lewis J.H., Kleiner D.E. Hepatic injury due to drugs, herbal compounds, chemicals and toxins. In: Burt A. D., Portmann B. C., Ferrell L. D., editors. MacSween's pathology of the liver. 6th edition. Edinburgh (United Kingdom): Churchill Livingstone Elsevier; 2012:645-760.
2. Teschke R., Wolff A., Frenzel C., et al. Drug and herb induced liver injury: council for international organizations of medical sciences scale for causality assessment. World J Hepatol 2014; 6:17-32.
3. Zimmerman H.J. Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1999.
4. Andrade R.J, Tulkens P. M. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother 2011; 66:1431-46.
5. Stine J.G., Lewis J.H. Hepatotoxicity of antibiotics. A review and update for the clinician. Clin Liver Dis 2013; 17:609-42.
6. Bjornsson E.S. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds. Arch Toxicol 2015; 89:327-34.
7. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L., et al. Drug Induced Liver Injury Network (DILIN). Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008; 135:1924-34.
8. Буеверов А. О. Лекарственные поражения печени. РМЖ 2012; 3:107-11.
9. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug induced liver disease. Hepatology 2005; 42:481-9.
10. Kazuto T., Yukihiro S. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol 2008; 14:6774-85.
11. Lucena M.I., Andrade R.J., Kaplowitz N., et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology 2009; 49:2001-9.
12. Stirnimann G., Kessebohm K., Lauterburg B. Liver injury caused by drugs: an update. Swiss Med Wkly 2010; 140:130-8.
13. Lucena M.I., Molokhia M., Shen Y., et al. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology 2011; 141:338-47.
14. Cosgrove B., Alexopoulos L., Hang T. Cytokine-associated drug toxicity in human hepatocytes is associated with signaling network dysregulation. Mol Biosyst 2010; 6:1195-206.
15. Bell L., Vuppalanchi R., Watkins P. Serum proteomic profiling in patients with drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35:600-12.
16. Spiers K.M., Zervos M.J. Telithromycin. Expert Rev Antiinfect Ther 2004; 2:685-93.
17. Derby L. E., Jick H., Henry D. A., et al. Cholestatic hepatitis associated with flucloxacillin. Med J Aust 1993; 158:596-600.
18. Sweet J.M., Jones M.P. Intrahepatic cholestasis due to ticarcillin-clavulanate. Am J Gastroenterol 1995; 90:675-6.
19. Mari J.Y., Guy C., Beyens M.N., et al. Delayed drug-induced hepatic injury. Evoking the role of amoxicillin-clavulanic acid combination. Therapie 2000; 55: 699-704.
20. Bickford C.L., Spencer A.P. Biliary sludge and hyperbilirubinemia associated with ceftriaxone in an adult: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2005; 25:1389-95.
21. Cheung O., Chopra K., Yu T., et al. Gatifloxacin-induced hepatotoxicity and acute pancreatitis. Ann Intern Med 2004; 140:73-4.
22. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12:186-226.
23. Lazarczyk D.A., Goldstein N.S., Gordon S.C. Trova-floxacin hepatotoxicity. Dig Dis Sci 2001; 46:925-6.
24. Zaman F., Ye G., Abreo K.D., et al. Successful ortho-topic liver transplantation after trimethoprim-sulfa-methoxazole associated fulminant liver failure. Clin Transplant 2003; 17:461-4.
25. van der Ven A.J., Vree T.B., Koopmans P.P., et al. Adverse reactions to cotrimoxazole in HIV infection: a reappraisal of the glutathione-hydroxylamine hypothesis. J Antimicrob Chemother 1996; 37(Suppl B):55-60.
26. Sheen Y.S., Chu C.Y., Wang S.H., et al. Dapsone hypersensitivity syndrome in nonleprosy patients: a retrospective study of its incidence in a tertiary referral center in Taiwan. J Dermatolog Treat 2009; 20:340-3.
27. Hunt C.M., Washington K. Tetracycline-induced bile duct paucity and prolonged cholestasis. Gastroenterology 1994; 107:1844-7.
28. Czaja A.J. Drug-induced autoimmune-like hepatitis. Dig Dis Sci 2011; 56:958-76.
29. Mohi-ud-din R., Lewis J.H. Drug- and chemical-induced cholestasis. Clin Liver Dis 2004; 8:95-132.
30. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ. Клин мед 2012; 3:23-30.
31. Fox J.C., Szyjkowski R.S., Sanderson S.O., et al. Progressive cholestatic liver disease associated with clarithromycin treatment. J Clin Pharmacol 2002; 42:676-80.
32. Martinez M.A., Vuppalanchi R., Fontana R. J., et al. Clinical and histologic features of azithromycin-induced liver injury. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 14:154265.
33. Haber I., Hubens H. Cholestatic jaundice after triacetyloleandomycin and oral contraceptives. The diagnostic value of gamma-glutamyl transpeptidase. Acta Gastroenterol Belg 1980; 43:475-82.
34. Brinker A.D., Wassel R.T., Lyndly J., et al. Telithromycin-associated hepatotoxicity: clinical spectrum and causality assessment of 42 cases. Hepatology 2009; 49:250-7.
35. Sakaan S.A., Twilla J.D., Usery J.B., et al. Nitrofurantoin-induced hepatotoxicity: a rare yet serious complication. South Med J 2014; 107:107-13.
36. Koulaouzidis A., Bhat S., Moschos J., et al. Nitrofurantoin-induced lung- and hepatotoxicity. Ann Hepatol 2007; 6:119-21.
37. Dixit R.K., Satapathy S.K., Kumar R., et al. Pharmaco-kinetics of ciprofloxacin in patients with liver cirrhosis. Indian J Gastroenterol 2002; 21:62-3.
38. Sambatakou H., Giamarellos-Bourboulis E.J., Gala-nakis N., et al. Phramacokinetics of fluoroquinolones in uncompensated cirrhosis: the significance of penetration in the ascetic fluid. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:441-4.
39. Vuppalanchi R., Juluri R., Ghabril M., et al. Drug-induced QT prolongation in cirrhotic patients with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Clin Gastroenterol 2011; 45:638-42.
40. Amarapurkar D.N. Prescribing medications in patients with decompensated liver cirrhosis. Int J Hepatol 2011; 2011:1-5.
41. Stine J.G, Lewis J.H. Review article: use of medications in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37:1132-56.
