CC BY
271
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ ТЕРАПИИ КОМОРБИДНЫХ СОСТОЯНИЙ
Мехтиев С. Н., Зиновьева Е. Н., Мехтиева О. А.
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад. И. П. Павлова
DRUG-INDUCED LIVER DISEASE IN MULTICOMPONENT THERAPY OF COMORBID CONDITIONS
Mehtiyev S. N., Zinovieva E. N., Mehtiyev O. A.
The First Saint Petersburg state medical University named after Acad. I. P. Pavlov
Мехтиев Сабир Насрединович, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии СПб ГМУ им. И. П. Павлова
Зиновьева Евгения Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент, зав. отделением терапии поликлиники ЭКСПЕРТ Мехтиева Ольга Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии СПб ГМУ им. И. П. Павлова
Mehtiyev Sabir Nasredinovich, MD, Professor of The Hospital Therapy Department St. Petersburg state medical University n.a. I. P. Pavlov
Zinovieva Eugeniya Nickolaevna, candidate of medical Sciences, associate Professor, head of the therapy Department clinic EXPERT Mehtiyeva Olga Aleksandrovna, candidate of medical Sciences, associate Professor of The Hospital Therapy Department St. Petersburg state medical University n.a. I. P. Pavlov
Зиновьева
Евгения Николаевна
Zinovieva Eugeniya Nickolaevna
E-mail:
Резюме
Проблема лекарственных поражений печени приобретает особую актуальность в наше время, когда применение стандартов лечения различных групп заболеваний включает суммарно 8-12 лекарственных средств при единовременном приеме (полипрагмазия), что способно вызвать развитие различных форм лекарственно-индуцированных гепатотоксических реакций, в среднем, в 28 % случаев. Для постановки диагноза необходимо учитывать как исходные особенности организма пациента, так свойства лекарственных средств, длительность и дозу введения. Существуют международные критерии оценки лекарственных поражений печени, включающие временной интервал, течение реакции после отмены препарата, исключение альтернативных причин повреждения печени и положительный ответ на повторное введение лекарственного средства. Обязательным является проведение дифференциальной диагностики с исключением других форм поражения печени как вирусной, так и невирусной этиологии. Продуманное назначение каждого препарата, а в случае развития лекарственного поражения печени — адекватный и своевременный подбор гепатопротективной терапии с учетом молекулярных механизмов патогенеза будет способствовать не только уменьшению факторов риска гепатотоксических проявлений, но и возможности проводить полное комплексное лечение основного патологического процесса.
Ключевые слова: лекарственный гепатит, полипрагмазия, гепатопротекторы, гепатотоксичность
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 118 (6): 71-77
Summary
The problem of drug liver lesions is of particular relevance in our time, when the application of medical standards in different disease groups includes 8-12 medicines in case of simultaneous reception (polypharmacy), which may cause the development of different forms drug-induced hepatotoxic reactions in 28 % of cases. For diagnosis it is necessary to consider the baseline characteristics of the patient, the properties of drugs, duration and dose of administration. There are international criteria for the evaluation of medicinal liver lesions, including the time interval for the reaction after drug withdrawal, exclusion of alternative causes of liver damage and a positive response to repeated administration of the drug. It is mandatory for differential diagnosis to exclude other forms of liver damage viral and non-viral etiology. Thought the purpose of each drug, and in the case of drug liver damage — adequate and timely recruitment hepatoprotective therapy based on the molecular mechanisms of pathogenesis will not only contribute to the reduction of risk factors hepatotoxic manifestations, but also the possibility to conduct a complete comprehensive treatment of the underlying pathological process.
Keywords: drug-induced hepatitis, polypharmacy, hepatoprotectors, hepatotoxicity
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 116 (4): 71-77
В последние десятилетия внимание клиницистов привлекает проблема безопасности комбинаций медикаментов при сочетанной патологии, с точки зрения риска развития лекарственных поражений печени (ЛПП). Наличие современных стандартов в лечении различных групп заболеваний приводит к одномоментному назначению каждым специалистом в среднем 3-4-х препаратов. При наличии даже трех нозологических форм пациент, порой, вынужден одновременно употреблять от 8 до 12-16, а иногда и более лекарственных средств (ЛС), что можно расценить как полипрагмазию — одновременное (нередко необоснованное) назначение множества медикаментов или лечебных процедур [1]. Кроме того, отличительной особенностью российских пациентов является доступность медикаментов и их самостоятельное назначение и бесконтрольных прием, что можно трактовать как элементы фармакомании [2].
В настоящее время насчитывается более 800 лекарственных препаратов, а с учетом большого количества сборов лечебных трав и биологически активных добавок — более 1000 средств, способных вызывать поражения печени различной степени тяжести [3]. Частота развития ЛПП во многом зависит от количества одновременно принимаемых медикаментов. Так, при сочетанном применении 5 ЛС, индуцированные ими нарушения функции печени встречаются в 4 %, при приеме 5-10 препаратов — в 10 %, в случае употребления 10-16 медикаментов — в 28 %, а при назначении более 16 препаратов ожидаемая частота поражений печени составляет 60 % и более [4].
В структуре острых и хронических заболеваний печени ЛПП составляют от 0,7 % до 28 %. Четверть случаев фульминантных гепатитов и острой печеночной недостаточности обусловлены развитием острых ЛПП. При этом у пациентов старше 40 лет нарушение функции печени, индуцированное действием ЛС, встречается в 40 % случаев [5].
Под ЛПП понимают разнородную группу кли-нико-морфологических вариантов повреждения печени, обусловленного негативным эффектом медикаментов или их метаболитов.
Среди множества факторов, определяющих развитие гепатотоксического действия ЛС можно выделить 3 основные группы: свойства самих препаратов, особенности организма пациента, сопутствующие факторы внешнего и внутреннего происхождения [6].
Среди свойств препаратов необходимо учитывать физико-химические характеристики каждого ЛС, его лекарственную форму, путь введения и биодоступность, дозу и длительность приема, а также взаимодействие всех применяемых в настоящее время медикаментов.
При оценке состояния пациента и особенностей организма важно при возможности оценивать генетическую предрасположенность, индукцию и полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме ЛС, возраст и пол, особенности основной патологии, состояние антиоксидантной системы, наличие исходной патологии печени и почек как органов метаболизма и выделения, системных процессов и аутоиммунных заболеваний [7,8].
К дополнительным экзогенным и эндогенным факторам, требующим пристального внимания, относятся беременность, идиосинкразия и реакция печени на повторное введение ЛС в анамнезе, ну-трициологический статус, употребление алкоголя, экологические аспекты.
Основные факторы риска развития ЛПП
• возраст старше 40 лет
• женский пол
• наследственная предрасположенность
• прием 5 и более ЛС
• прием комбинаций ЛС с потенциальным гепа-тотоксическим действием (антибактериальные, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты кальция, амиодарон, антидепрессанты, противосудорожные средства, препараты железа, никотиновая кислота, Н2-гистаминобло-каторы, анаболические стероиды, синтетические эстрогены, цитостатики, противотуберкулезные, противогрибковые препараты и пр.)
• длительность приема ЛС в больших дозах более 3 месяцев
• реакции на препарат в анамнезе
• употребление алкоголя
• наличие коморбидной патологии сердечно-сосудистой системы, почек (сердечная, почечная недостаточность)
• наличие исходного повреждения печени (стеатоз, стеатогепатит, вирусный гепатит и др.)
• наличие системного, аутоиммунного заболевания
• дефицит белкового питания
• ожирение, кахексия
В основе молекулярных механизмов повреждения печени необходимо отметить такие наиболее важные направления как: перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов, гаптенов, денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функций митохондрий, блокада транспортной РНК, разрушение цитоскелета и др. [9,10]. При этом, особенностью лекарственно индуцированных повреждений печени при полипрагмазии коморбидных состояний, является факт мультифокального патогенетического воздействия на цитоскелет [11,12]. Данная ситуация может существенно утяжелить течение ЛПП. Сам факт одновременного приема большого количества препаратов затрудняет установление этиологического ЛС или их сочетаний, вызвавшего (вызвавших) патологический процесс в печени.
Развитие ЛПП на фоне курсов многокомпонентной терапии представляет опасность развития «цепной реакции» последующего назначения групп гепатопротекторов, что само по себе увеличивает феномен полипрагмазии.
Наличие столь обширного спектра условий для уточнения и оценки риска развития и наличия ЛПП требует разработки алгоритмов ранней диагностики, лечения, определения предикторов формирования ЛПП и их профилактики.
С позиции клинициста все гепатотоксичные препараты можно разделить на 2 основные группы: истинные (облигатные) гепатотоксины — тип А, оказывающие прямое гепатотоксическое действие и факультативные — с опосредованным отрицательным эффектом [13,14].
Группа облигатного действия достаточно предсказуема, так как существует зависимость риска повреждения от дозы, непосредственное разрушение клеточных структур, короткий с известными сроками период манифестации реакции. В основе повреждения лежит денатурация белков и активация перекисного окисления липидов (ПОЛ). К данной группе можно отнести такие препараты как парацетамол, амок-сициллин в сочетании с клавулановой кислотой, тетрациклин, рифампицин, анаболические и контрацептивные стероиды, антиметаболиты и др. [15,16].
Факультативные или опосредованные лекарственные гепатотоксины (тип В) затрудняют диагностику заболевания, так как оно не связано с дозой препарата и невозможно прогнозировать манифестацию поражения и ее продолжительность. В патогенезе ЛПП, обусловленных препаратами данной группы, к которым относятся противодиабетические и антипаразитарые средства, тиреостатики, диуретики и др., имеет значение токсическое действие не самих медикаментов, а их метаболитов и развитие, порой тяжелого, иммуноаллергического поражения печени, требующего, порой, применения глю-кокортикоидных средств [17,18,19].
Ряд авторов выделяют 4 отдельных механизма патологического действия ЛС на печень в виде прямого токсического действия на гепатоциты, влияния метаболитов, иммуноаллергического поражения и идиосинкразии [20, 21,22].
Еще в 1990 г на международном консенсусном совещании были разработаны критерии оценки ЛПП [23,24].
Так, при определении временного интервала между приемом препарата и развитием гепато-токсической реакции выделили «предположительный» или наиболее вероятный с интервалом связи от 5 до 90 дней и «совместимый» или возможный — 90 дней.
При оценке течения реакции после отмены ЛС, а именно: снижение активности печеночных ферментов в 2 раза от исходного в течение 8 дней, предложено расценивать как очень вероятное. Вероятной или «предположительной» связью принято считать снижение активности печеночных ферментов на 50 % в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней — для холеста-тического поражения.
Третьим важным критерием является исключение альтернативной причины реакции печени (вирусные, аутоиммунные, метаболические, токсические, наследственные, паразитарные и др. формы поражения) путем тщательного обследования, включая, по показаниям, гепатобиопсию.
Кроме того, необходимо детальное изучение анамнеза заболевания, указывающего на рецидивирующее нарушение функции печени в виде повышения активности ферментов в 2 раза в ответ на повторное введение препарата.
Критерии диагностики ЛПП 1. Развитие признаков повреждения печени (увеличение АлАТ в 4 раза и более) во временном интервале от 5 до 90 дней от назначения ЛС.
2. Снижение активности печеночных ферментов в 2 раза от исходного в течение 8 дней после отмены ЛС.
3. Исключение других причин поражения печени (вирусные, аутоиммунные, метаболические, токсические, наследственные, паразитарные и др.).
4. Рецидивирующее повышение активности ферментов печени в 2 раза в ответ на повторное введение препарата.
ЛПП расценивается в случае сочетания первых 3-х признаков или любых 2-х из первых трех с 4-м.
В настоящее время существуют и другие, модифицированные критерии оценки причинной связи ЛПП по балльной системе согласно CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) [25]. Удобно использование On-line калькулятора достоверности постановки диагноза ЛПП: http://farmacologiaclinica.info/scales/CIOMS-RUCAM/.
Помимо временной связи патологии печени с приемом ЛС, в постановке диагноза необходимо опираться на доказательную базу в виде биохимических синдромов.
Согласно критериям консенсуса CIOMS выделяют 3 биохимические формы ЛПП.
Гепатоцеллюлярная форма поражения, характеризуется повышением активности АлАТ более 2-х ном или в случае, когда соотношение АлАТ/ЩФ > 5.
Для холестатической формы имеет диагностическое значение повышение активности ЩФ > 2 норм, тогда как соотношение АлАТ/ЩФ должно быть < 2.
При смешанной форме наблюдается сочетанное повышение активности АлАТ и ЩФ, а соотношение АлАТ/ ЩФ соответствует следующему: 2 < АЛТ/ ЩФ < 5.
Американской ассоциацией по изучению болезней печени предложена модификация определения биохимических форм поражения в виде сравнения соотношений АЛТ/АЛТ N ^ ЩФ/ЩФ N = R, где R — индекс, являющийся первым дифференциально-диагностическим критерием. Цитолитический (гепатоцелюлярный) вариант — R >5, холестатиче-ский вариант- R <2, смешанный вариант — 2 < R
< 5 [26, 27, 28].
При характеристиках острого и хронического процесса временной интервал охватывает период в 3 месяца. При острых ЛПП повышение активности указанных ферментов не превышает данный период, а при хронизации процесса биохимические параметры не приходят в норму более представленного срока. Для доказательства наличия у пациента хронического ЛПП целесообразно проведение гистологического исследования [29, 30].
Для определения дальнейшей тактики ведения пациента с ЛПП чрезвычайно важным является раннее выявление тяжелых форм поражения, основными критериями которых являются выраженная желтуха, что увеличивает вероятность летального исхода на 10 %, снижение протромбина
< 50 %, формирование печеночной энцефалопатии, острое внезапное начало заболевания с развитием асцита и болью в животе при синдроме обструкции синусоидов [31,32].
Среди клинико-морфологических форм ЛПП можно выделить следующие:
1. Паренхиматозное поражение печени в виде некроза гепатоцитов III и I зон ацинуса, митохон-дриальных повреждений, фиброза различных стадий, стеатогепатита, острогои хронического гепатита.
2. Поражение желчных протоков: канальцевый холестаз, билиарный сладж, склерозирующий холангит.
3. Поражение сосудистой системы печени по типу пелиоза, венооклюзионной болезни, синдроам Бадда-Киари.
4. Метаболические нарушения: стеатоз.
5. Опухоли, чаще доброкачественные (аденомы). С учетом важности ранней диагностики ЛПП,
V. J. Navarro в 2007 г. Предложил алгоритм распознавания и предотвращения развития гепа-тотоксичности в клинической практике, включающий тщательный анализ симптомов, как со стороны пациента, так и лечащим врачом, детальный сбор анамнеза, позволяющий уточнить риски развития ЛПП, неучтенные ЛС, отмена предположительно гепатотоксичного препарата по показаниям, регулярный контроль биохимических маркеров печени, а в случае развития тяжелых поражений (асцит, желтуха, печеночная энцефалопатия) — своевременная госпитализация [33].
В ряде случаев назначение заведомо токсичных препаратов обусловлено жизненной необходимостью при таких потенциально опасных состояних как туберкулез, системные заболевания соединительной ткани, полихимиотерапия при онкологических процессах и пр. Этот факт требует определения дальнейшей тактики в виде необходимости отмены ЛС с последующей заменой, снижения дозы препарата или продолжения базисной терапии в полном объеме под контролем функции печени [34,35,36].
Постановка диагноза ЛПП не должна рассматриваться как абсолютное показание к отмене препарата. Так, при дозозависимых поражениях печени информативным является мониторирование АлАТ, а в случае повышения ее в 2-3 раза необходим регулярный контроль 1 раз в 2 недели.
В руководстве по прогнозированию развития ЛПП (FDA) изложены критерии развития тяжелого процесса, требующего отмены препарата [37]. К ним относят следующие положения:
1. повышение активности АЛТ в 8 раз и более;
2. повышение активности АЛТ более чем в 5 раз в течение двух недель;
3. повышение активности АЛТ в 3 раза в сочетании с повышением в 2 раза уровня билирубина в сыворотке крови;
4. увеличение в 1,5 раза теста протромбиновое время-МНО (PT-INR);
5. повышение активности АлАТ в 10 раз и более требует немедленного проведения активной профилактики и терапии печеночно-клеточной недостаточности.
Следующим этапом в лечебной тактике ЛПП с учетом особенностей патогенеза, является назначение препаратов, обладающих гепатопротек-тивным, мембраностабилизирующим и антиокси-дантным эффектами.
В настоящее время единой классификации ге-патопротекторов не существует. Наиболее полной на наш взгляд является классификация С. В. Око-витого., 2008 с измененями, включающая нетолько привычные в нашем понятии гепатопротекторы, но и гепатотропные вещества, косвенно влияющие на функцию печени [38]:
1. Препараты растительного происхождения.
1.1. Препараты, содержащие извлечения из расторопши (силибинин).
1.2. Препараты, содержащие извлечения из солодки (глицирризиновая кислота).
1.3. Препараты, содержащие извлечения из других растений (артишок, масло семян тыквы, продукты переработки древесной зелени ели европейской).
2. Препараты животного происхождения (не применяются в настоящее время).
3. Препараты, содержащие эссенциальные фос-
фолипиды).
4. Препараты с преимущественно детоксицирую-
щим действием.
4.1. Препараты с преимущественным прямым детоксицирующим действием ^-орнитин L-аспартат).
4.2. Препараты с преимущественным непрямым детоксицирующим действием.
4.2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсикантов (лакту-лоза).
4.2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов (адеметионин, янтарная кислота).
4.2.3. Препараты, ускоряющие метаболизм токсикантов (метадоксин).
5. Препараты желчных кислот.
6. Препараты разных групп.
Основные требования к идеальному гепатопро-тектору, изложенные R. Рге181д, включают в себя достаточно полную абсорбцию, наличие эффекта «первого прохождения» через печень, выраженную способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений, возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление, подавление фиброгенеза, стимуляция регенерации печени, естественный метаболизм при патологии печени, экстенсивная энтерогепатическая циркуляция и отсутствие токсичности [39].
Согласно основным звеньям патогенеза ЛПП можно выделить основные направления лечебной тактики: мембранопротекция, коррекция окси-дативного стресса и профилактика фиброгенеза.
В зависимости от ведущих клинических, лабора-торно-инструментальных и морфологических синдромов важными этапами в комплексной терапии ЛПП являются лечение холестаза, антифиброти-ческая терапия, применение глюкокортикостеро-идов при иммунопатологических реакциях, а при развитии фульминантной печеночно-клеточной недостаточности — проведение экстренной трансплантации печени.
Поддержание энергозависимых процессов эффективно осуществляется препаратами янтарной кислоты за счет повышения окисления сукцината
в митохондриях, продукции АТФ, процессов пе-реаминирования и притока пирувата из митохондрий, повышения аэробного сдвига в тканевом метаболизме. Антиоксидантное действие данного препарата обеспечивается за счет стимуляции активности сукцинатдегидрогеназы, способствующей снижению перекисного окисления липидов и увеличения детоксицирующего эффекта и анти-гипоксантного действия.
Адеметионин представляет собой высокоактивное эндогенное вещество, участвующее во множестве жизнеобеспечивающих реакций, синтез которого снижается при ЛПП. S-адеметионин является аналогом эндогенного адеметионина, эффекты которого обусловлены тремя типами биохимических реакций — трансметилирование, транссульфури-рование и аминопропилирование, результатом чего является восстановление функции печени. Нормализация регенераторных возможностей органа осуществляется путем участия в синтезе фосфатидилхолина — основного компонента мембран митохондрий и гепатоцита — за счёт реакции трансметилирования. Процесс аминопропилиро-вания также способствует стимуляции регенерации клеток за счёт синтеза клеточных органелл и печени в целом. Важным моментом в гепатопро-текции адеметионина является детоксикационное действие, так как реакция транссульфурирова-ния обеспечивает синтез глутатиона — основной антиоксидантной субстанции, нейтрализующей свободные радикалы, образующиеся при всех метаболических процессах в печени, что способствует адекватной биотрансформации токсических веществ и лекарств [40].
Обеспечение синтеза таурина, увеличивает растворимость желчных кислот, в результате восстановления гепатоцита и его функций нормализуется процесс формирования и экскреции желчи с последующим выведением с ней продуктов метаболизма, что способствует разрешению внутрипечёночного холестаза [41].
Цитопротективный эффект глицирризиновой кислоты реализуется за счет защиты клеточных мембран от экзогенных повреждений. Данный процесс поддерживается нормализацией ферментов антиоксидантной защиты, активацией оксидоре-дуктаз, нормализацией внутриклеточного синтеза холестерина и липидов.
Прогноз при поражении печени любой этиологии зависит от формирования фиброза и его прогрессирования. Именно с этих позиций мы
Рабочая схема этапной терапии ЛПП
I. Стартовая терапия
• отмена ЛС, вызвавшего поражение печени
• диета № 5 с содержанием белка не менее 40-100г/сут., исключение алкоголя
• ограничение эмоциональных и физических нагрузок
• применение антидотов (если таковые имеются) против ЛС, вызвавшего поражение печени (например, инъекционный ^аце-тилцистеин при приеме парацетамола)
также должны рассматривать подбор гепатопро-тективной терапии.
В настоящее время выделяют препараты, действующие на конкретные механизмы фиброгенеза. Потенциальный антифибротический препарат глицирризиновой кислоты (глицирризиновая кислота + фосфолипиды) осуществляет данный эффект посредством антиоксидантного действия, блокады промотора гена коллагена (COL1A2), уменьшения синтеза коллагена I типа, снижения активации и индукции апоптоза стеллатных клеток, подавления экспрессии РНК проколлагена I и III типов, понижения экспрессии гена бшшЙ под влиянием глицирризина [42].
Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) подавляют активность звёздчатых клеток и пе-рисинусоидальное коллагенообразование [43,44]. Помимо этого, УДХК обладает цитопротектив-ным, антихолестатическим и антиоксидантным действием, что позволяет рекомендовать данное лекарственное средство при всех ЛПП.
В настоящее время завершаются клинические исследования по ингибиторам каспаз ^89450), апоптоза (ТЯ019622), фосфодиэстеразы (А8Р9831).
К препаратам неспецифического или опосредованного действия можно отнести мембраностаби-лизаторы и антиоксиданты, флавоноиды, фосфати-дилхолин, эссенциальные фосфолипиды.
При разработке плана терапии ЛПП целесообразно применение этапного лечения, включающего стартовую, базисную и поддерживающую терапию.
Стартовая терапия, как правило, должна включать назначение парентеральных форм препарата янтарной кислоты (ремаксол, глицирризиновая кислота + фосфолипиды, 8-адеметионина).
Базисное лечение основывается на использовании пероральных форм глицирризиновой кислоты (глицирризиновая кислота + фосфолипиды), 8-аде-метионина, препаратов УДХК). При продвинутых стадиях фиброза необходимым должно быть сочетание указанных парентеральных и пероральных антифибротиков на длительный период, зависящий от стадии фиброзных изменений и динамики на фоне терапии.
Кроме того, является важным выделение так называемой терапии поддержки, в случае необходимости длительного применения гепатотоксичных препаратов, включающую назначение гепатопро-текторов в зависимости от ведущих клинико-ла-бораторных синдромов.
• при высокой активности гепатита — применение метилированных аналогов глюкокор-тикостероидов (метилпреднизолон внутрь 24-28 мг/сут. с еженедельным снижением дозы на 4 мг до обратного развития симптоматики ЛПП; дезинтоксикационная терапия
• Гепатопротекторы в парентеральной форме: Ремаксол 400,0 в/в, капельно № 5-10, Адеме-тионин 400-800 мг/сут. в/в, капельно № 5-10, глицирризиновая кислота + фосфолипиды 2,5 мг в/в, капельно № 5-10
II. Базисная терапия
УДХК 15 мг/кг/сут. 4-6 недель, глицирризино-вая кислота + фосфолипиды по 2 капс. 3 раза в день 4 недели, Адеметионин 800-1600 мг/сут. 2-4 недели
III. Поддерживающая терапия
УДХК 250 мг/сут.— при наличии холестатиче-ского синдрома, при назначении статинов, ме-тотрексата.
Глицирризиновая кислота + фосфолипиды по 1 капс. 3 раза в день курсами по 1 месяцу 2 раза в год — при наличии фиброзных изменений в печени.
Для минимизации риска развития ЛПП необходимо осуществлять меры профилактики, включающие в себя:
• надлежащее применение препарата (доза, кратность, пути введения;
• не назначать препараты с потенциальным гепатотоксическим действием пациентам с факторами риска;
• избегать полипрагмазии, учитывая лекарственные взаимодействия;
Литература
1. Andrade R., Lucena M., Fernandes M. C. et al. Drug-induced liver injures analisis of 461 residences submitted to the Spanish registry a 10-years period. Gastroenterology, 2005, vol. 129, pp. 512-521.
2. Байкова И. Е., Никитин И. Г. Лекарственное поражение печени. РМЖ (Русский медицинский журнал), 2009, № 1, с. 4-10.
3. Teschke R., Schmidt-Taenzer W., Wolff A. Spontaneous reports of assumed herbal hepatotoxicity by black cohosh: is the liver-unspecific Naranjo scale precise enough to ascertain causality? Pharmacoepidemiology and drug safety, 2011, vol. 20, no 6, pp. 567-582.
4. Lewis J. H. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am., 2000, vol. 84, pp. 1275-1311.
5. Dossing M, Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance. Drug Saf., 1993, no 9, pp.441-449.
6. Полунина Т.Е, Маев И. В. Лекарственные поражения печени. Гастроэнтерология, 2011, № 2, c.54 (приложение к consilium medicum).
7. Буеверов А. О. Лекарственные поражения печени. РМЖ, 2001, № 9, с. 13-14.
8. Andrade R. J., Lucena M. I., Alonso A. et al. HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease. Hepatology (Baltimore, Md), 2004, June, vol. 39, no. 6, pp. 1603-1612.
9. Aithal G. P., Watkins P. B., Andrade R. J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Clinical pharmacology and therapeutics, 2011, June, vol. 89, no. 6, pp. 806-815.
10. Lucena M. I., Garcia-Martin E., Andrade R. J. et al. Mito-chondrial superoxide dismutase and glutathione peroxi-dase in idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology (Baltimore, Md), 2010, July, vol. 52, no. 1, pp. 303-312.
11. Gupta NK, LewisJH. Review article: The use of potentially hepatotoxic drugs in patients with liver disease. Aliment Pharmacol Ther., 2008, no. 28, pp.1021-1041.
• мониторировать биохимические показатели функции печени в процессе фармакотерапии в случае обнаружения у пациента фак- торов риска ЛПП и при назначении препарата с потенциальным гепатотоксическим действием;
• информировать пациента о наличии у назначаемого препарата потенциального ге-патотоксического действия;
• сообщать пациенту о препаратах, имеющих сходную с «причинным» структуру;
• осуществлять раннюю диагностику лекарственных поражений печени;
• минимизировать употребление алкоголя, воздействие профессиональных вредностей;
• лечение и стабилизация сопутствующих заболеваний (гипотиреоз, сахарный диабет и пр.).
Таким образом, ЛПП являются достаточно разнородной и многогранной группой заболеваний, несмотря на свою актуальность еще недостаточно изученной и требующей дальнейших исследований и разработок алгоритмов ранней дигностики и комплексного лечения с учетом особенностей этиологического ЛС, особенностей организма пациента, патогенеза, коморбидности и стадии фиброза.
12. Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity. Hepatology, 2001, no. 33, p. 308
13. Chitturi S, Farrell GS. Drug-induced liver disease. Curr Treat Options Gastroenterolol., 2000, no. 3, p.457.
14. Marschall H. U., Wagner M., Zollner G, Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors. Molecular pharmaceutics, 2007, Nov-Dec, vol. 4, no. 6, pp. 895-910.
15. Wu S. S., Chao C. S., Vargas J. H. et al. Isoniazid-related hepatic failure in children: a survey of liver transplantation centers. Transplantation, 2007, July 27, vol. 84, no. 2, pp. 173-179.
16. Lapeyre-Mestre M., Rueda de Castro A. M. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2006, no. 20, pp. 391-395.
17. Zimmerman H. J. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis, 2000, February, vol. 4, no. 1, pp. 73-96.
18. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей.— Москва: Вести, 2005.
19. Liu Z. X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease. Clin Liver Dis, 2002, vol. 6, pp. 467-486.
20. Lucena M. I., Kaplowitz N., Hallal H. et al. Recurrent Drug-Induced Liver Injury (DILI) with different drugs in the Spanish Registry: The dilemma of the relationship to autoimmune hepatitis. Journal of hepatology, 2011, February 19, pp. 987-990.
21. Andrade R., Lucena M., Kaplowitz N., Pachkova K. Outcome of acute idiosyncratic drug induced liver injury. J. Hepatol, 2006, vol. 44, pp. 1581-1588.
22. Ковтун А. В., Яковенко А. В., Иванов А. Н. и др. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение. Лечащий врач, 2011, № 2.
23. Benichou, C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol, 1990, no. 11, pp. 272-276.
24. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severs drug-induced liver disease. Hepatology, 2005, no. 42, pp. 481-489.
25. Белоусов Ю. Б. Лекарственные поражения печени, ассоциированные с макролидами. Очевидна ли связь? РМЖ, 2011, № 18, с. 1118-1122.
26. LeonardB.Seeff, M. D. The Hill Group and the U. S. Food and Drug Administration Detecting and Evaluating Drug-Induced Liver Injury and Dysfunction University of Maryland, 20136 March 20-21.
27. Food and Drug Administration Guidance for Industry on Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation; Opening of Comment Period for Future Revision of Guidance Dated July 2009; Public Conference EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journal of Hepatology, 2009, no. 51, pp. 237-267.
28. Reporting adverse drug reactions definitions of term and criteria for thear use, CIOMS, 1999
29. Khazanov A. I. Ostryy lekarstvennyy gepatit. Gastroen-terologiya i gepatologiya: diagnostika i lechenie Acut-edrug-induced hepatitis. Gastroenterology and hepatology: diagnosis and treatment, Moscow, 2007, pp. 416-420.
30. Bjornsson E., Jerlstad P., Bergqvist A., Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden. Scandinavian journal of gastroenterology, 2005, September, vol. 40, no. 9, pp. 1095-1101.
31. Kumar R Bhatia V, Khanal S et al. Antituberculosis therapy-induced acute liver failure: magnitude, profile, prognosis, and predictors of outcome. Hepatology, 2010, no. 51, pp. 1665-74.
32. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology, 2008, no. 135, pp. 1924-1934.
33. Navarro V. J., Senior J. R. Drug-related hepatotoxicity. N. Engl. J. Med., 2006, vol. 354, no.7, pp. 731-739.
34. Basile G, Villari D, Gangemi S, et al. Candesartan cilex-etil-induced severe hepatotoxicity. J Clin Gastroenterol, 2003, no. 36, pp. 273-275.
35. Su CW, Wu JC, Huang YH, et al. Zafirlukast-induced acute hepatitis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei), 2002, no. 65, pp. 553-556.
36. Asconape JJ. Some common issues in the use of antiepi-leptic drugs. Semin Neurol, 2002 no. 22, pp.27-39.
37. U.S. Department of Health and Human Services, FDA, CDER, CBER, Guidance for Industry.Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation. 2009
38. Оковитый С. В. Клиническая фармакология гепато-протекторов. Фарм индекс Практик, 2002, № 3, с. 28-38.
39. Preisig R. Supplements to the editorial. «Liver protection therapy». Schweiz Rundsch Med Prax., 1970, vol. 59, no. 45, pp. 1559-1560.
40. Cantoni, GL (). «The Nature of the Active Methyl Donor Formed Enzymatically from L-Methionine and Ade-nosinetriphosphate». J Am Chem Soc, 1952, vol. 74, no. 11, pp. 2942-2943.
41. J Mato Methionine Metabolism and Liver Disease. Annu. Rev. Nutr., 2008, no. 28, pp. 273-293.
42. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells. Semin Liver Dis., 2001, vol. 21, no. 3, pp. 311-335.
43. Надинская М. Ю. Исследование применения урсо-деоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах. Consilium Medicum, 2003, vol. 5, no. 6, pp. 318-322.
44. EASL. Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journal of Hepatology, 2009, vol.. 5, pp. 237-267.
