Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы

Ю. М. Фоменко; Р. А. Нурсеитова

Ю. М. Фоменко, Р. А. Нурсеитова

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Карагандинский государственный медицинский университет (Казахстан, Караганда)

Около 40% больных раком молочной железы при первичном обращении имеют местнораспространенный опухолевый процесс. Учитывая концепцию системности опухолевого процесса лечение у таких пациентов, необходимо начинать с неоадъювантной химиотерапии с последующим оперативным вмешательством. Неоадъ-ювантная химиотерапия при раке молочной железы повышает процент полного морфологического регресса опухоли, выполнения органосохраняющих операций, снижает риск развития рецидива опухоли у женщин молодого возраста.

Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия

Рак молочной железы (РМЖ) занимает особое место в онкологии с точки зрения особенностей эпидемиологии, разнообразия биологических и молекулярных характеристик опухоли, широкого спектра методов лечения и неоднозначного прогноза. В 2012 г. в мире зарегистрировано 1 млн 700 тыс. новых случаев заболевания и 522 тыс. случаев смерти от РМЖ, в странах Европейского Союза - 332 и 89 тыс. соответственно. Хотя РМЖ по-прежнему развивается преимущественно у пациенток в постменопаузальный период, около / случаев заболевания диагностируют у женщин в возрасте до 50 лет, а <5% - до 35 лет [4, 5, 9]. По оценке в. N. НогЪсЬаду1 et а1., ежегодно в мире выявляется 300 000-350 000 новых случаев местнораспространенного рака молочной железы (МР РМЖ) [19].

В Республике Казахстан в структуре онкологической заболеваемости и смертности всего населения РМЖ так же, как и в экономически развитых странах мира, занимает первое место (12,1%). При этом интенсивный показатель заболеваемости РМЖ в 2014 г. составил 24,09°/оооо на 100 тыс. женского населения, а стандартизированный показатель - 21,9°/°°°° на 100 тыс., что в абсолютных числах составляет 4 142 новых случая. По смертности рак молочной железы занимает третье место после рака легкого и желудка (7,89°/°°°°) [1, 3].

В диагностике РМЖ достигнуты значительные успехи, однако, несмотря на это, около 40% заболевших выявляются с местнорас-пространенными формами заболевания. Современная биологическая концепция рассматривает РМЖ как системный процесс, при котором местный рост и генерализация опухоли происходят практически одновременно. Более чем у половины больных РМЖ с самого начала имеет место агрессивное течение заболева-

ния, при котором опухоли размером до 1 см могут сопровождаться обширным метастазиро-ванием. Внедрение в последние десятилетия в онкологическую практику значительного количества новых цитостатиков и гормональных препаратов позволило добиться улучшения непосредственных результатов лечения больных РМЖ [1, 2, 3, 4, 5, 6].

МР РМЖ - распространение опухоли на кожу молочной железы, подлежащую грудную стенку, с метастазами в ипсилатеральные надключичные и аксиллярные лимфатические узлы, спаянные между собой или фиксированные к другим структурам, а также большая опухоль в маленькой молочной железе. По последней классификации TNM к МР РМЖ относят IIIa, IIIb, IIIc и частично IIb стадии [2, 3, 45].

Под неоадъювантной химиотерапией (НХТ) понимают использование системного лечения до выполнения хирургического вмешательства, которая показана больным МР РМЖ и пациенткам с крупными опухолями (Т2-3), нуждающимся в выполнении радикальной мастэктомии, но желающим сохранить железу [1, 18].

Несмотря на 30-летнюю историю НХТ многие ее аспекты, как, впрочем, и адъювант-ной терапии, остаются неясными [44]. Анализ результатов нескольких неконтролируемых исследований показал, что первичная химиотерапия значительно увеличивает безрецидивный период и общую выживаемость у больных МР РМЖ. Успехи первичной химиотерапии при МР РМЖ не вызывают сомнений, однако целесообразность ее использования при ранних операбельных формах заболевания все еще является предметом дискуссий.

До настоящего времени наиболее популярными химиотерапевтическими препаратами

для лечения РМЖ являются циклофосфамид, 5-фторурацил, метотрексат и доксорубицин [43]. Именно эти препараты входят в состав самых популярных схем, таких как CMF, CAF и АС.

Одно из первых рандомизированных исследований было проведено в нИи онкологии им. проф. Н. Н. Петрова в 1985-1989 гг. (271 больная) [11]. При изучении 10-летних показателей не выявлено достоверных различий в отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости [3]. В этом исследовании была отмечена зависимость отдаленных результатов от непосредственного эффекта лечения, а именно достижения полного клинического и морфологического регресса опухоли, что позднее подтвердилось в крупном проекте NSABP B-18.

В исследовании EORTC 10902 (European Organization for Research and Treatment of Cancer), которое включало в себя 698 больных, получавших 4 курса химиотерапии по схеме FEC в неоадъювантном или адъювантном режиме, не было получено достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости в сравниваемых группах [2]. Полный морфологический регресс (pCR) был получен только у 3,7%. Однако значительно увеличилось количество органосохраняющих операций после неоадъювантной химиотерапии.

Проект NSABP B-18 (National Surgical Breast and Bowel Project), проведенный через 4 года после исследования EORTC 10902, явился самым крупным исследованием [5, 7]. В исследование были включены 1 523 больных. Предусматривалось сравнение эффективности 4 курсов химиотерапии по схеме АС (доксорубицин/циклофосфан) до и после операции. Объективный ответ первичной опухоли на лечение составил 80%. Проведение неоадъювантной химиотерапии позволило увеличить количество органосохраняющих операций (68% против 60% в группе больных, получавших адъювантную химиотерапию). Однако статистически значимых различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости при 9-летнем сроке наблюдения обнаружено не было. Тем не менее, при более позднем подгруп-повом анализе было обнаружено, что у пациенток моложе 49 лет достоверно лучше показатели безрецидивной и общей выживаемости при проведении химиотерапии до операции. Наоборот, у больных старше 50 лет выживаемость была несколько хуже, что дает основание предположить, что оптимальное время проведения адъювантной химиотерапии может в какой-то степени определяться возрастом.

Очень важным наблюдением проекта NSABP B-18 был тот факт, что как безрецидив-

ная, так и общая выживаемость значительно лучше у больных с полным морфологическим регрессом опухоли после неоадъювантной химиотерапии. Это наблюдение подтвердилось при 9-летнем наблюдении, а также во многих других проектах. Одно из более крупных исследований, включившее в себя 451 больную РМЖ, с периодом наблюдения 8 лет, было проведено P. Chollet et al. [10]. Похожие результаты получили H. M. Kuerer et al. [21] (5-летняя общая выживаемость в основной группе составила 89% и 64% в контрольной группе), D. M. Sataloff et al. [27] (5-летняя общая выживаемость составила 79 и 34% соответственно). Из вышеизложенного следует, что частота полных морфологических регрессов служит одним из основных критериев эффективности нео-адъювантной терапии. Таким образом, существующие на сегодняшний день режимы нео-адъювантного лечения РМЖ не позволяют добиться большего числа полных морфологических регрессов и существенно изменить отдаленные результаты лечения. Необходим поиск новых более эффективных комбинаций препаратов.

В последнее десятилетие пристальное внимание уделяется изучению таксанов -паклитаксела и доцетаксела. Интенсивные испытания режимов с включением таксанов на предоперационном этапе проводятся на основании данных многочисленных исследований о высокой эффективности этих препаратов при лечении диссеминированного РМЖ. Частота клинических ответов при монотерапии пакли-такселом в качестве первой линии достигает 30-60% [16, 26], а при терапии второй линии, в том числе при резистентности к антрацикли-нам - 20-40% [6].

В клинике M. D. Anderson Center (США) проведено одно из самых крупных рандомизированных исследований эффективности предоперационной монотерапии паклитакселом [23]. В исследование были включены 174 больных РМЖ при T1-3N0-1. В исследуемой группе проведено 4 курса терапии паклитакселом в дозе 250 мг/м2 в виде 24-часовой инфу-зии, а в основной группе - 4 курса стандартной терапии по схеме FAC (фтору-рацил+доксорубицин+циклофосфан). Частота полных морфологических регрессов была выше в группе FAC (16% против 8% в группе, получавшей паклитаксел в монорежиме). После операции все больные получали 4 курса FAC. Кроме того, в исследование были включены 350 больных, получивших химиотерапию только после операции - 8 курсов FAC или 4

цикла монотерапии паклитакселом 250 мг/м2 и далее 4 курса FAC. При сроке наблюдения 60 мес. не получено достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости между группами.

В данной клинике было проведено еще одно исследование, в котором сравнивались два варианта введения паклитаксела: 4 стандартных курса с 3-недельными интервалами и 12 курсов еженедельно (80 мг/м2 12 недель подряд для пациентов N- и 150 мг/м2 3 недели подряд с последующим недельным перерывом для пациентов N+) [15]. В исследование были включены 285 пациентов РМЖ. Частота полных морфологических регрессов была статистически значимо выше при еженедельном, дозоуплотненном введении паклитаксела и достигла 28% у пациентов N+ и 29,4% у пациентов N- против 13,6% в контрольной группе.

Существуют другие исследования вопроса о дозоуплотненном варианте введения паклитаксела, результаты которых представляются очень обнадеживающими. Так L. Cals et al. провели оценку комбинации паклитаксел 80 мг/м2 + эпирубицин 40 мг/м2, которую пациенты с воспалительным и МР РМЖ получали каждую неделю 6 недель подряд [8]. У 72% больных был достигнут частичный регресс, в 14% случаев - полный морфологический регресс. Это очень хорошие результаты лечения, учитывая невысокую токсичность. Весьма впечатляют результаты исследования, проведенного группой итальянских исследователей, возглавляемой Frasci [13]. 40 больных операбельным РМЖ (T2-3N0-1) получили следующее лечение: цисплатин 30 мг/м2, эпирубицин 50 мг/м2, паклитаксел 120 мг/м2 еженедельно 8 недель подряд с поддержкой колониестимули-рующими факторами. Клинический регресс был достигнут у 98% пациентов, в том числе у 50% полный. У 50% было зарегистрировано полное исчезновение опухоли в молочной железе, а у 35% - в молочной железе и подмышечных лимфоузлах.

Во Франции проведено многоцентровое рандомизированное исследование под руководством Ponillart [24]: 247 больных РМЖ T2-3N0-1 получали неоадъювантно химиотерапию в режиме АС (доксорубицин+циклофосфан) или АТ (доксорубицин+паклитаксел 200 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии). В группе, получавшей химиотерапию паклитакселом, достоверно чаще наблюдался клинический регресс, полный морфологический регресс (16% против 10% в группе АС), а также чаще выполняли органосохраняющие операции. В следующем

исследовании эта же группа авторов сравнила эффективность 4 и 6 циклов неоадъювантной химиотерапии АТ (исследование ETNA) [14]. В исследовании оценена 191 больная. При предварительном анализе получены результаты в пользу 6 курсов (17% полных морфологических регрессов против 5% в группе, где проводились 4 курса химиотерапии).

В исследовании AGO сравнивали эффективность стандартной химиотерапии ЕТ (эпирубицин 90 мг/м2 и паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 недели; всего 4 курса каждые 3 недели) и дозоуплотненной химиотерапии Е (эпирубицин 150 мг/м2 каждые 2 недели 3 курса), затем паклитаксел (250 мг/м2 каждые 2 недели 3 курса) с поддержкой колониестиму-лирующими факторами. В исследование включена 631 больная РМЖ при размере опухоли более 3 см. При предварительном анализе результатов лечения 475 больных в группе дозо-уплотненной терапии достоверно чаще наблюдали полный морфологический регресс (18% против 10% в контрольной группе), отсутствие метастазов опухоли в подмышечных лимфоузлах (51% против 42%), а также чаще выполнялись органосохраняющие операции (66% против 55%) [30].

В Европейское кооперированное исследование (ECTO) с участием НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова были включены 1 355 больных РМЖ с опухолями более 2 см [11]. Методом рандомизации они были разделены на 3 группы: в группах А и В проводили адъ-ювантную химиотерапию (группа А -«доксорубицин х 4, СМРх 4», группа В -«доксорубицин или паклитаксел х 4, CMF х 4»), в группе С больные получали неодъювантную химиотерапию «доксору-бицин/паклитаксел х 4, CMF х 4» (n=451). У 23% больных зарегистрирован полный морфологический регресс, а частота полного клинического регресса после неоадъювантного лечения достигла 50%. Следует отметить, что частота местных рецидивов была достоверно выше среди больных, подвергавшихся вначале хирургическому лечению, особенно органосо-храняющим операциям, при опухолях более 4 см. В группе больных, подвергавшихся первичной химиотерапии, местный рецидив возник лишь у 3 больных, у которых не удалось достичь полного морфологического регресса [11]. Данные ЕСТО-исследования свидетельствуют о снижении риска местных рецидивов после неоадъювантной химиотерапии даже при выполнении органосберегающих операций. Однако необходим более длительный пе-

риод наблюдения за больными, чтобы установить, сохраняются ли эти преимущества первичной химиотерапии в отдаленной многолетней перспективе.

Доцетаксел также активно исследуется в неоадъювантной химиотерапии РМЖ. Опубликованы предварительные результаты исследования NSFBP B-27, включившего в себя 2 411 больных, у которых было возможно хирургическое лечение [37]. Данные исследования показали, что доцетаксел увеличивает частоту pCR до 26,1% по сравнению с 13,7% при использовании схемы АС.

Особого внимания заслуживают комбинации химиопрепаратов с таргетной терапией [45, 46, 47, 48, 49, 50]. Одно из первых таких исследований было проведено A. U. Buzdar et al. [38], исследовали транстузумаб в комбинации с таксаном. Больные операбельным РМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu получали до операции 4 курса химиотерапии паклитакселом после чего 4 курса FEC с еженедельным введением трастузумаба или без него. Применение трастузумаба настолько убедительно увеличило частоту полных морфологических регрессов (67% против 25% у первых 34 больных), что исследование было прекращено досрочно. Это направление представляется очень перспективным. К сожалению, выяснилось, что комбинация антрациклинов и трастузумаба обладает неприемлемой кардиотоксичностью [39]. По этой причине идут активные поиски новых комбинаций. В исследовании Hurley с помощью трех комбинаций доцетаксела и производных платины, обладающих синергизмом, при МР РМЖ и воспалительном РМЖ достигнут полный регресс в 20-27% случаев [40]. Lee применял комбинацию доцетаксел/капецитабин и получил полный регресс в 15,2% случаев [41]. В исследовании Limentani после 6 курсов нео-адъювантной терапии доцетаксел+винорель-бин полный морфологический регресс был достигнут у 31% больных [42].

Возможность излечения МР РМЖ основывается на адекватном хирургическом лечении и эффективной неоадъювантной системной терапии. Результаты продолжающихся рандомизированных исследований III фазы очень важны для определения стандартов лечения МР РМЖ. Представляется сомнительным, что увеличение дозы химиопрепаратов приведет к значимому улучшению результатов неоадъювантной химиотерапии. Более значимым, вероятно, является внимательное изучение прогностических и предсказательных факторов с целью более точного отбора пациентов для неоадъювантного лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1 Ганьшина Л. Д. Гиперэкспрессия HER-2/neu - новые возможности в лечении рака молочной железы //Рус. мед. журн. - 2005. -Т. 13, №13. - С. 869-874.

2 Ганьшина Н. П. Экспрессия HER-2/neu и применение Герцептина (Трастузумаба) при раке молочной железы: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. - М., 2006. - 24 с.

3 Нургазиев Р. И. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2014 год (статистические материалы) /Р. И. Нурга-зиев, Г. Д. Сейтказина, Д. М. Байпеисов. - Ал-маты, 2015. - 138 с.

4 Рукерт С. Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: Трастузумаб / С. Рукерт, И. Руел, С. Калерт //Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, №23. - С. 1557-1566.

5 Семиглазов В. Ф. Таксаны в адьювант-ном и неоадьювантном лечении рака молочной железы /В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, А. Божок //Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 25, №2. - С. 1-8.

6 Стенина М. Д. Перспективные направления развития лекарственной терапии рака молочной железы //Практич. онкология. -2002. -Т. 3, №4. - С. 262-272.

7 Топузов Э. Э. Пути оптимизации хирургического, комбинированного лечения рака молочной железы и реабилитации больных в послеоперационном периоде: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. - СПб, 2004. - 43 с.

8 Харченко В. П. Особенности развития и факторы риска постмастэктомических местно -регионарных рецидивов рака молочной железы /В. П. Харченко, Е. В. Хмелевский, В. Д. Чхиквадзе //Вопр. онкологии. - 2009. - Т. 55, №4. - С. 88-93.

9 Химиотерапия опухолевых заболеваний /Под ред. Н. И. Переводчиковой. - М., 2000. - 391 с.

10 Aebi S. Primary breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up /S. Aebi, T. Davidson, G. Gruber //Ann. Oncol. 2011. - V. 22. - P. 12-24.

11 Autier P. Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database /P. Autier, M. Boniol, C. Lavecchia //BMJ. - 2010. - V. 341. - P. 3620.

12 Abrams J. S. Paclitaxel activity in heavily pretreated breast cancer: A National Cancer Institute Treatment Referral Center trial /J. S. Abrams, D. A. Vena, J. Baltz //J. Clin. Oncol. -1995. - V. 13. - P. 2056-2065.

13 Buzdar A. U. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for pations with operable

breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial /A. U. Buzdar, S. E. Singletary, V. Valero //Clin. Cancer Res. - 2002. - V. 8. - P.

- 1073-1079.

14 Cals L. Neoadjuvant weekly paclitaxel and epirubicin in patients with inflammatory and T4 breast cancer (IBC-T4BC): Results of a VAR Cancer Society trial /L. Cals, P. Nouyrigat, X. Tchiknavorian //Proc. Am. Soc. Oncol. - 2004. -V. 23. - Abstr. 719.

15 Cardoso F. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up /F. Cardoso, N. Harbeck, L. Fallowfield //Ann. Oncol.

- 2012. - V. 23. - P. 11-19.

16 Chollet P. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer /P. Chol-let, S. Amat, H. Cure //Brit. J. Cancer. - 2002. -V. 86. - P. 1041-1046.

17 Eirmann W. European cooperative trial in operable breast cancer (ECTO) /W. Eirmann, L. Gianni, V. Semiglazov //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - V. 22. - Abstr. 37.

18 Ferlay J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 /J. Ferlay, H. R. Shin, F. Bray //Int. J. Cancer. -2010. - V. 127. - P. 2893-2917.

19 Frasci G. Two-month cisplatin-epirubicin -paclitaxel (PET) weekly administration for the treatment of large operable breast cancer. SICOG 0105 phase II study /G. Frasci, G. D'Aiuto, P. Comella //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2004. - V. 23. - Abstr. 601.

20 Fumoleau P. A randomized study of 4 versus 6 cycles of adriamycin-taxol as neoadjuvant treatment of breast cancer /P. Fumoleau, M. Tubiana-Hulin, G. Ronieu //Breast Cancer Res. Treat. - 2001. - V. 69. - P. 298 (abstr. 508).

21 Green M. C. Weekly (wkly) paclitaxel (P) followed by FAC as primary systemic chemotherapy (PSC) of operable breast cancer improves pathologic complete remission (pCR) /M. C. Green, A. U. Buzdar, T. Smith //Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - V. 29. - P. 321-325.

22 Holmes F. A. Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer /F. A. Holmes, R. S. Walterrs, R. L. Theri-ault //J. Natl. cancer Inst. - 1991. - V. 83. - P. 1797-1805.

23 Hortobagyi G. N. Primary chemotherapy for early and advanced breast cancer /G. N. Hor-tobagyi, A. I. Buzdar, E. A. Strom //Cancer Let. -1995. - V. 90. - P. 103-109.

24 Hudis C. Preoperative chemotherapy for breast cancer: miracle or mirage? /C. Hudis, S.

Modis //JAMA. - 2007. - V. 298. - P. 2665-2667.

25 Janssen-Heijnen M. L. Clinical relevance of conditional survival of cancer patients in Europe: age specific analyses of 13 cancers /M. L. Janssen-Heijnen, A. Gondos, F. Bray //J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28. - P. 2520-2528.

26 Joëlle C. Triple-negative breast cancer: treatment challenges and solutions /C. Joëlle, L. Laurence, S. Hélène //Dovepress. - 2016. - V. 8.

- P. 93-107.

27 Kuerer H. M. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxo-rubicin-based neoadjuvant chemotherapy /H. M. Kuerer, L. A. Newman, T. L. Smith //J. Clin. Oncol. - 1999. - V. 17. - P. 441-444.

28 Mauriac L. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with 124-month median follow-up /L. Mauriac, G. Mac Grogan, A. Avril //Ann. Oncol. - 1999. - V. 10. - P. 47-52.

29 Murhny C. Neoadjuvant therapy for breast cancer //Oncology. - 2009. - V. 23. - P. 20-27.

30 Ponillart P. Final results of a phase II randomized parallel study of doxorubicin! cyclophosphamide (AC) and doxorubicin|Taxol (paclitaxel) (AT) as neoadjuvant treatment of local-regional breast cancer /P. Ponillart, R. Fumoleau, G. Romieu //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1999. - V. 18. - Abstr. 275.

31 Powles T. J. Randomized trial of che-moendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer /T. J. Powles, T. F. Hickish, A. Makris //J. Clin. Oncol. -1995. - V. 13. - P. 547-552.

32 Reichman B. S. Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer /B. S. Reichman, A. D. Seidman, J. P. A. Crown //Ibid. - 1993. - V. 11. - P. 1943-1951.

33 Sataloff D. M. Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant of outcome / D. M. Sataloff, B. A. Mason, A. J. Prestipino //J. Amer. Coll. Surg. - 1995. - V. 180. - P. 297-306.

34 Scholl S. M. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients tumors considered too large for breast conserving surgery. An update /S. M. Scholl, B. Asselain, P. Beuzebok //Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. - 1995.

- V. 14. - Abstr. 200.

35 Sendman A. D. Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer. Activity independent of prior anthracycline response /A. D. Sendman, B. S. Reichman, J. P.

Crown //J. Clin. Oncol. - 1995. - V. 13. - P. 1152 -1159.

36 Untch M. Dose-dense sequential epirubi-cin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study /M. Untch, G. Konecny, N. Ditsch //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2002. - V. 21. - Abstr. 133.

37 Bear H. D. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docet-axel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 /H. D. Bear, S. Anderson, A. Brown //Ibid. -2003. - V.21. - P. 4165-4174.

38 Buzdar A. U. Significantly higher pathological complete remission (PCR) rate following neoadjuvant therapy with trastuzumab (H), paclitaxel (P), and anthracycline-containing chemotherapy (CT): Initial results of a randomized trial in operable breast cancer (BC) with Her/2 positive disease /A. U. Buzdar, K. Hunt, T. Smith //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2004. - V. 23. - Abstr. 520.

39 Sendman A. D. Phase II trial of paxlitax-el by 3-hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer /A. D. Sendman, A. Tiersten, C. Hudis //J. Clin. Oncol. -1995. - V. 13. - P. 2575-2581.

40 Hurley J. Platinum salts and docetaxel as primary therapy of locally advanced and inflammatory breast cancer: the final report of three sequential studies /J. Hurley, P. Doliny, F. De Zarraga //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - V. 22. - Abstr. 238.

41 Lee H. G. Phase III randomized trial of primary chemotherapy with doxorubicin/ cyclophosphamide (AC) vs docetaxel/capecitabine (TX) for stage II/III breast cancer (BC): interim analysis /H. G. Lee, J. J. Lee, K-H. Jung //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2004. - V. 23. - Abstr. 607.

42 Limentani S. A. Dose dense neoadjuvant treatment of women with breast cancer utilizing docetaxel and vinorelbine with growth factor support /S. A. Limentani, A. M. Brufsky, J. K. Erban //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - V. 22. - Abstr. 251.

43 Byrski T. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients /T. Byrski, T. Huzarski, R. Dent // Breast Cancer Res. Treat. - 2014. - V. 147. - P. 401-405.

44 Cortazar P. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis /P. Cortazar, L. Zhang, M. Untch //Lancet. - 2014. - V. 384. - P. 164-172.

45 Zardavas D. Neoadjuvant therapy for breast cancer /D. Zardavas, M. Piccart //Annu. Rev. Med. - 2015. - V. 66. - P. 31-48.

46 Robidoux A. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open -label, randomised phase 3 trial /A. Robidoux, G. Tang, P. Rastogi //Lancet Oncol. - 2013. - V. 14 (12). - P. 1183-1192.

47 Gianni L. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial /L. Gianni, T. Pienkowski, Y. H. Im //Lancet Oncol. -

2012. - V. 13(1). - P. 25-32.

48 Schneeweiss A. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline -free chemotherapy regimens in patients with HER2- positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA) /A. Schneeweiss, S. Chia, T. Hickish //Ann. Oncol. -

2013. - V. 24(9). - P. 2278-2284.

49 Ricciardi G. R. Efficacy of nab-paclitaxel plus trastuzumab in a long-surviving heavily pre-treated HER2-positive breast cancer patient with brain metastases /G. R. Ricciardi, A. Russo, T. Franchina //Onco Targets. Ther. - 2015. - V. 8. -P. 289-294.

50 Piccart-Gebhart M. J. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer /M. J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Ley-land-Jones //N. Engl. J. Med. - 2005. - V. 353 (16). - P. 1659-1672.

REFERENCES

1 Gan'shina L. D. Giperjekspressija HER-2/ neu - novye vozmozhnosti v lechenii raka mo-lochnoj zhelezy //Rus. med. zhurn. - 2005. - T. 13, №13. - S. 869-874.

2 Gan'shina N. P. Jekspressija HER-2/neu i primenenie Gerceptina (Trastuzumaba) pri rake molochnoj zhelezy: Avtoref. dis. ...kand. med. nauk. - M., 2006. - 24 s.

3 Nurgaziev R. I. Pokazateli onko-logicheskoj sluzhby Respubliki Kazahstan za 2014 god (statisticheskie materialy) /R. I. Nurgaziev, G. D. Sejtkazina, D. M. Bajpeisov. - Almaty, 2015. -138 s.

4 Rukert S. Monoklonal'nye antitela v lechenii raka molochnoj zhelezy: Trastuzumab /S. Rukert, I. Ruel, S. Kalert //Rus. med. zhurn. -2005. - T. 13, №23. - S. 1557-1566.

5 Semiglazov V. F. Taksany v ad'juvantnom i neoad'juvantnom lechenii raka molochnoj zhelezy /V. F. Semiglazov, V. V. Semiglazov, A.

Bozhok //Voprosy onkologii. - 2004. - T. 25, №2.

- S. 1-8.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6 Stenina M. D. Perspektivnye napravlenija razvitija lekarstvennoj terapii raka molochnoj zhelezy //Praktich. onkologija. - 2002. -T. 3, №4.

- S. 262-272.

7 Topuzov Je. Je. Puti optimizacii hirur-gicheskogo, kombinirovannogo lechenija raka molochnoj zhelezy i reabilitacii bol'nyh v posleoperacionnom periode: Avtoref. dis. ...d-ra med. nauk. - SPb, 2004. - 43 s.

8 Harchenko V. P. Osobennosti razvitija i faktory riska postmastjektomicheskih mestno-regionarnyh recidivov raka molochnoj zhelezy /V. P. Harchenko, E. V. Hmelevskij, V. D. Chhik-vadze //Vopr. onkologii. - 2009. - T. 55, №4. -S. 88-93.

9 Himioterapija opuholevyh zabolevanij /Pod red. N. I. Perevodchikovoj. - M., 2000. - 391 s.

10 Aebi S. Primary breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up /S. Aebi, T. Davidson, G. Gruber //Ann. Oncol. 2011. - V. 22. - P. 12-24.

11 Autier P. Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database /P. Autier, M. Boniol, C. Lavecchia // BMJ. - 2010. - V. 341. - P. 3620.

12 Abrams J. S. Paclitaxel activity in heavily pretreated breast cancer: A National Cancer Institute Treatment Referral Center trial /J. S. Abrams, D. A. Vena, J. Baltz //J. Clin. Oncol. -1995. - V. 13. - P. 2056-2065.

13 Buzdar A. U. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for pations with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial /A. U. Buzdar, S. E. Singletary, V. Valero //Clin. Cancer Res. - 2002. - V. 8. - P.

- 1073-1079.

14 Cals L. Neoadjuvant weekly paclitaxel and epirubicin in patients with inflammatory and T4 breast cancer (IBC-T4BC): Results of a VAR Cancer Society trial /L. Cals, P. Nouyrigat, X. Tchiknavorian //Proc. Am. Soc. Oncol. - 2004. -V. 23. - Abstr. 719.

15 Cardoso F. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up /F. Cardoso, N. Harbeck, L. Fallowfield //Ann. Oncol.

- 2012. - V. 23. - P. 11-19.

16 Chollet P. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer /P. Chol-let, S. Amat, H. Cure //Brit. J. Cancer. - 2002. -V. 86. - P. 1041-1046.

17 Eirmann W. European cooperative trial in operable breast cancer (ECTO) /W. Eirmann, L.

Gianni, V. Semiglazov //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - V. 22. - Abstr. 37.

18 Ferlay J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 /J. Ferlay, H. R. Shin, F. Bray //Int. J. Cancer. - 2010. - V. 127. - P. 2893-2917.

19 Frasci G. Two-month cisplatin-epirubicin -paclitaxel (PET) weekly administration for the treatment of large operable breast cancer. SICOG 0105 phase II study /G. Frasci, G. D'Aiuto, P. Comella //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2004. - V. 23. - Abstr. 601.

20 Fumoleau P. A randomized study of 4 versus 6 cycles of adriamycin-taxol as neoadjuvant treatment of breast cancer /P. Fumoleau, M. Tubiana-Hulin, G. Ronieu //Breast Cancer Res. Treat. - 2001. - V. 69. - P. 298 (abstr. 508).

21 Green M. C. Weekly (wkly) paclitaxel (P) followed by FAC as primary systemic chemotherapy (PSC) of operable breast cancer improves pathologic complete remission (pCR) /M. C. Green, A. U. Buzdar, T. Smith //Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - V. 29. - P. 321-325.

22 Holmes F. A. Phase II trial of taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer /F. A. Holmes, R. S. Walterrs, R. L. Theri-ault //J. Natl. cancer Inst. - 1991. - V. 83. - P. 1797-1805.

23 Hortobagyi G. N. Primary chemotherapy for early and advanced breast cancer /G. N. Hor-tobagyi, A. I. Buzdar, E. A. Strom //Cancer Let. -1995. - V. 90. - P. 103-109.

24 Hudis C. Preoperative chemotherapy for breast cancer: miracle or mirage? /C. Hudis, S. Modis //JAMA. - 2007. - V. 298. - P. 2665-2667.

25 Janssen-Heijnen M. L. Clinical relevance of conditional survival of cancer patients in Europe: age specific analyses of 13 cancers /M. L. Janssen-Heijnen, A. Gondos, F. Bray //J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28. - P. 2520-2528.

26 Joëlle C. Triple-negative breast cancer: treatment challenges and solutions /C. Joëlle, L. Laurence, S. Hélène //Dovepress. - 2016. - V. 8. - P. 93-107.

27 Kuerer H. M. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxo-rubicin-based neoadjuvant chemotherapy /H. M. Kuerer, L. A. Newman, T. L. Smith //J. Clin. Oncol. - 1999. - V. 17. - P. 441-444.

28 Mauriac L. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with 124-month median follow-up /L. Mauriac, G. Mac Grogan, A. Avril //Ann. Oncol. - 1999. - V. 10. - P. 47-52.

29 Murhny S. Neoadjuvant therapy for breast cancer //Oncology. - 2009. - V. 23. - P. 20-27.

30 Ponillart P. Final results of a phase II randomized parallel study of doxorubicin! cyclophosphamide (AC) and doxorubicin|Taxol (paclitaxel) (AT) as neoadjuvant treatment of local-regional breast cancer /P. Ponillart, R. Fumoleau, G. Romieu //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1999. - V. 18. - Abstr. 275.

31 Powles T. J. Randomized trial of che-moendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer /T. J. Powles, T. F. Hickish, A. Makris //J. Clin. Oncol. -1995. - V. 13. - P. 547-552.

32 Reichman B. S. Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer /B. S. Reichman, A. D. Seidman, J. P. A. Crown //Ibid. - 1993. - V. 11. - P. 1943-1951.

33 Sataloff D. M. Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant of outcome / D. M. Sataloff, B. A. Mason, A. J. Prestipino //J. Amer. Coll. Surg. - 1995. - V. 180. - P. 297-306.

34 Scholl S. M. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients tumors considered too large for breast conserving surgery. An update /S. M. Scholl, B. Asselain, P. Beuzebok //Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. - 1995. - V. 14. - Abstr. 200.

35 Sendman A. D. Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer. Activity independent of prior anthracycline response /A. D. Sendman, B. S. Reichman, J. P. Crown //J. Clin. Oncol. - 1995. - V. 13. - P. 1152 -1159.

36 Untch M. Dose-dense sequential epirubi-cin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: results of a randomized AGO study /M. Untch, G. Konecny, N. Ditsch //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2002. - V. 21. - Abstr. 133.

37 Bear H. D. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docet-axel to preoperative doxorubicin and cyclophos-phamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 /H. D. Bear, S. Anderson, A. Brown //Ibid. -2003. - V.21. - P. 4165-4174.