CC BY
91
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
ТРАСТУЗУМАБВ КОМБИНАЦИИ..
103
УДК 618.19-006.6-091:615.277.3:575.117
К.Р. Зейналова, Я.В. Вишневская, И.П. Ганьшина
ТРАСТУЗУМАБ В КОМБИНАЦИИ С ДОЦЕТАКСЕЛОМ И КАРБОПЛАТИНОМ В НЕОАДЬЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ
МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ MR-2 (КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контактная информация:
Зейналова Камала Руфат кызы, аспирант отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ КО РОНЦ.
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе 24; тел. +7(495)324-96-80 e-mail: kamka80@yahoo. com
Статья поступила: 25.09.2009 г., принята к печати: 23.09.2009 г. Резюме
В настоящем исследовании изучена непосредственная эффективность (частота достижения полной морфологической ремиссии в опухоли, мПР - отсутствие опухолевых клеток или единичные опухолевые клетки) неоадъювантной химиотерапии Доцетакселом (Д) + Карбоплатином (К) в комбинации с Трастузумабом (Гер-цептином, Т) у больных с IIIB-C стадией рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.
Т в комбинации в химиотерапией при местно-распространенном раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 повышает частоту достижения мПР.
Из 15 включенных в исследование больных раком молочной железы IIIB-C стадии, получивших 4-6 циклов химиотерапии Д 75 мг/м2 + К AUC5 в комбинации с Т, у 8 (61,5%) достигнута мПР. Общая клиническая эффективность составила 85,7 % (3 полных эффект и 9 частичных регрессий опухоли).
В проведенном исследовании показана высокая эффективность Трастузумаба в комбинации с Доцетаксе-лом и Карбоплатином, а также определена ценность анализа морфологического ответа при оценке результатов неоадъювантной терапии у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2.
Ключевые слова: HER-2, Трастузумаб, неоадъювантная терапия рака молочной железы.
K.R. Zeynalova, Ya.V. Vishnevskaya, I.P. Ganshina
TRASTUZUMAB WITH DOCETAXEL AND CARBOPLATIN IN NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY HER2-POSITIVE LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER (CLINICOMORPHOLOGYCAL ANALISIS)
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow
Abstract
In this work analysed of the direct efficacy (pathological complete response rate, pCR - complete disappearance tumor in the breast and lymph nodes) of neo-adjuvant chemotherapy with the use of Docetaxel and Carboplatin in combination with Trastuzumab for treatment of patients (pts) with stage IIIB-C HER-2 overexpression breast cancer.
T in combination with chemotherapy increases pCR when used in neo-adjuvant setting in HER2-positive locally advanced breast cancer pts.
From fifteen enrolled pts (median age 58 years; range 35 to 76) stage IIIB-C breast cancer received Docetaxel 75 mg/m2 Carboplatin AUC5 and Trastuzumab 8 mg/kg then 6 mg/kg for 4-6 cycles 8 pts (61,5%) achieved pCR. Objective clinical response achieved in 85,7 % of pts (3 - Cr and 9 - PR, respectively).
In the conducted research high efficiency of Trastuzumab in combination with Docetaxel and Carboplatin was shown and also the pathological response analysis value was defined in neo-adjuvant chemotherapy results assessment in HER-2 overexpression breast cancer pts.
Key words: HER-2, Trastuzumab, breast cancer, neo-adjuvant treatment.
Введение
Важным компонентом комплексного лечения месгнораспространенного рака молочной железы с гиперэкспрессией НЕR-2 является неоадъювантная химиотерапия в сочетании с Трастузумабом. Следует отметить, что при местнораспространенном раке молочной железы гиперэкспрессия НЕR-2 обнаружена чаще, чем при ранних стадиях (35-40% и 1520%, соответственно). Гиперэкспрессия сочетается с агрессивным течением болезни и ухудшением прогноза [1]. Использование химиотерапии в сочетании с Трастузумабом значительно улучшает ре-
зультаты лечения. При этом важным критерием оценки эффекта является достижение полной или почти полной морфологической регрессии опухоли (отсутствие клеток опухоли или единичные опухолевые клетки). Недавно завершено рандомизированное исследование при HER-2-положительном местнораспространенном РМЖ [2]. 235 больных получили не-оадъювантную ХТ (Трастузумабом - 117, без Трастузумаба - 118). При сроке наблюдения 3,2 года Тра-стузумаб значительно увеличил безрецидивную выживаемость. Кроме того, увеличилась частота полной морфологической ремиссии(43%-ХТ в комбинации с Трастузумабом, 22% - без Трастузумаба).
B04I КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ ТРАСТУЗУМАБ В КОМБИНАЦИИ...
Задачей нашего исследования является изу- Характеристика и методы исследования чение частоты полной или почти полной морфологической регрессии опухоли после неоадьювантной Данные о больных и проявлениях болезни химиотерапии Доцетакселом и Карбоплатином в представлены в табл. 1. Лечение проведено у 15 боль-сочетании с Трастузумабом при местнораспростра- ных с местнораспространенным РМЖ (Т3-4М1-3). Во ненном раке молочной железы. Кроме того, изуче- всех случаях диагноз до начала лечения подтвержден ны побочные эффекты при проведении лечения. при гистологическом исследовании. Таблица 1 Характеристика больных
Критерий Количество больных (%)
Медиана возраста диапазон 58 35 - 76
Менструальный статус пременопауза постменопауза 6 (40 %) 9 (60 %)
Стадия IIIb IIIc 8 (53,3 %) 7 (46,7 %)
T T2 T4b T4d 1 (6,7 %) 11 (73,3 %) 3 (20 %)
N стадия Ni n2 N3 6 (40 %) 2 (13,3 %) 7 (46,7 %)
Морфологическая форма инфильтративный протоковый инфильтративный дольковый инфильтративный смешанный 11 (73,4 %) 2 (13,3 %) 2 (13,3 %)
Степень злокачественности II III 12 (80 %) 3 (20 %)
Мультицентричный рост 4 (26,7 %)
Размер узла в молочной железе < 2 см 2-5 см > 5 см отечно-инфильтративная форма 2 (13,3 %) 7 (46,7 %) 3 (20 %) 3 (20 %)
Рецепторный статус положительный отрицательный 6 (40 %) 9 (60 %)
HER-2 статус 2+/FISH+ 3+ 4 (26,7 %) 11 (73,3 %)
Гиперэкспрессия НЕЯ-2 в опухоли доказана зивной опухоли в молочной железе или лимфоуз-во всех случаях (HERceptest, DAKO или FISH). ХТ лах (класс III-IV). Полная морфологическая ремис-включала 4-6 циклов лечения Доцетакселом 75 мг/м2 сия устанавливается при классе I—II. и Карбоплатином AUC 5 c интервалом в 3 нед. Одновременно больные получили Трастузумаб в дозе Результаты 8 мг/кг, затем 6 мг/кг в/в каждые 3 недели. После завершения неоадьювантной терапии Из 15 больных, получивших неоадъювант-больные были оперированы (модифицированная ную терапию в режиме Трастузумаб + Доцетаксел радикальная мастэктомия) с последующей лучевой + Карбоплатин, 14 пациенток прооперировано в и адьювантной терапией в соответствии со стан- объёме радикальной мастэктомии. 1 больная в свя-дартными критериями. зи с недостаточным эффектом после 5 курсов хи-Для оценки клинического эффекта неоадью- миотерапии дополнительно получила лучевую те-вантной терапии использовали маммографию для рапию, в связи с этим из анализа морфологического описания опухолевых изменений в молочной желе- эффекта исключена. Одна больная продолжает ле-зе и УЗТ для анализа размера лимфоузлов. Выделя- чение и также исключена из анализа морфологиче-ли полную ремиссию, частичную ремиссию и от- ского эффекта. Полная или частичная ремиссия по сутствие эффекта (RECIST критерии). Обследова- клиническим данным получена у 12/14 больных ние проводилось до начала лечения, после 2-3 кур- (85,7%). Из них 3 (21,4%) пациентки имели полную сов и перед операцией. ремиссию, 9 (64,3%) - частичную. Морфологический ответ анализировали в со- При морфологическом исследовании оказа-ответствии с классификацией B. Chevallier et al [3] лось, что клинические и морфологические данные (1993), которая включает отсутствие инвазивной часто не совпадают. Сведения о полной морфологи-опухоли (класс I-II) или сохранение очагов инва- ческой ремиссии (класс I-II) представлены в табл. 2.
№ 3/том 8/2009 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
ТРАСТУЗУМАБ В КОМБИНАЦИИ..
105
Таблица 2
Морфологический эффект, оцененный у 13/14 прооперированных больных_
Характеристика по В. СИеуаШег Количество больных (%)
пПР в молочной железе и в лимфатических узлах 8 (61,5%)
пПР + рак in situ в молочной железе и пПР в лимфатических узлах 1 (7,6%)
Таким образом, полный морфологический ответ установлен у 9/13 больных (69,1%). Проведено сопоставление клинического и морфологического ответа. При частичной клинической ремиссии у 5 из 9 больных доказан полный морфологический ответ (1-11 класса).
Приведенные результаты позволяют сделать вывод, что морфологическое изучение опухоли после неоадъювантной терапии более четко характеризует результаты лечения. Приводим клиническое наблюдение, показывающее что остаточные очаги могут быть проявлением фиброза.
Больная П., 76 лет, диагноз: местнораспространенный рак левой молочной железы T4bN3M0, ШС.
Стадия: мультифокальный рост.
Гистология: инфильтративный дольковый рак III степени злокачественности.
ИГХ: РЭ - отрицательные, РП - положительные, HER-2 «+ + + ».
До начала лечения в левой молочной железе выявлено два опухолевых узла размерами 3,5 см и 1,4 см с изъязвлением соска, в левой подмышечной области конгломерат лимфатических узлов 4,3 см, множественные подключичные лимфатические узлы от 0,4 см до 1,4 см (цитологически верифицированы).
Неоадъювантно больная получила 6 курсов химиотерапии Трастузумаб + Доцетакслел + Карбоплатин. После завершения лечения установлен частичный эффект противоопухолевого лечения (больший опухолевый узел в молочной железе уменьшился до 2,5 см, второй узел перестал определяться, из регионарных л/узлов остался 1 подмышечный лимфатический узел слева до 1,8 см). Далее выполнена операция в объеме радикальной мастэктомии. При гистологическом исследовании остаточный узел в молочной железе размером 3,5*3 см., при микроскопии - выраженный фибросклероз, липогрануле-мы, очаговая лимфоидноклеточная инфильтрация, отложения липофусцина, очаговый отек стромы - достоверных признаков опухолевого роста в молочной железе не обнаружено. В 8 из 18 изученных лимфатических узлах - метастазы рака молочной железы с признаками лечебного патоморфоза I класса.
Рис. 1. Дольковый инфильтративный рак III ст. злокачественности (*20).
Рис. 2. Липогранулема, фиброз, скопление гемосидерофагов -1 класс лечебного патоморфоза.
Побочные эффекты
Нейтропения III-IV степени длительностью 4-6 дней отмечена в 76% циклов (фебрильная нейтропения - 14,7%). Тромбоцитопения I степени имела место в 40% циклов; повышение печеночных трансаминаз I-II степени - в 29,3%; стоматит, диарея II степени - в 10,7%; боли в суставах и мышцах II—III степени - в 14,6%, астения II-III степени - в 38,6%. Побочные эффекты представлены в табл. 3. Использованный режим ХТ с Трастузумабом показал отсутствие кардиоток-сичности. В 1 случае бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка на 10% не препятствовало завершению неоадъювантной терапии. Синдром задержки жидкости развился у 4 больных. Интервалы между курсами были сохранены во всех случаях.
Заключение
В проведенном исследовании показана высокая эффективность Трастузумаба в комбинации с Доцетакселом и Карбоплатином а также определена ценность анализа морфологического ответа при оценке результатов неоадъювантной терапии у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией ИБЯ-2.
Прежде было показано, что Трастузумаб способен увеличить эффективность химиотерапии. В исследовании Buzdar й а1. [4] комбинация Тра-стузумаба с Паклитакселом привела к полной морфологической регрессии у 66,7% больных (только Паклитаксел - 25%).
106
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
ТРАСТУЗУМАБВ КОМБИНАЦИИ..
Таблица 3
Побочные эффекты всех степеней, отмеченные у 15 больных в 75 циклах химиотерапии
Побочный эффект I степени n % II степени n % III степени n % IV степени n %
анемия 26 (34,7) 0 0 0
нейтропения 8 (10,4) 15 (20) 34 (45,3) 23 (30,7)
тромбоцитопения 30 (40) 0 0 0
кровоточивость слизистых 15 (20) 0 0 0
стоматит 20 (26,7) 6 (8) 0 0
тошнота 10 (13,3) 2 (2,7) 0 0
диарея 13 (17,3) 2 (2,7) 0 0
гепатотоксичность 22 (29,3) 2 (2,7) 1 (1,3) 1 (1,3)
сыпь 5 (6,7) 2 (2,7) 0 0
отеки 15 (20) 4 (5,3) 0 0
мышечно-суставной синдром 11 (14,7) 10 (13,3) 1 (1,3) 0
нейропатия 21 (28) 3 (4) 0 0
ЛПС 2 (2,7) 1 (1,3) 0 0
астения I ст 31 (41,3) 25 (33,3) 4 (5,3) 0
алопеция 0 15 (20) 0 0
фебрильная нейтропения* 11 (14,7)
*все случаи объединены
В исследовании [5] СоМеП й а1., у 30 больных раком молочной железы Т 2-3 (79% Т2, 42% М1-2) при комбинации Трастузумаба и Доцетаксела полная морфологическая ремиссия составила 47%, клинический ответ - 96%. Режим лечения включал Доцетаксел 100 мг/м2 каждые 3 нед. и Герцептин 42 мг/кг еженедельно.
Лечение сопровождалось нейтропенией 3-4 степени у 85% больных (фебрильная нейтропения -18% больных или 4% курсов). Радикальная резекция выполнена у 77% больных. В нашем исследовании использована доза Доцетаксела 75 мг/м + Карбоплатин АиС5 и Трастузумаб каждые 3 недели. Следует отметить, что в отличии от вышеописанного исследования лечение проведено при более значительных проявлениях местнораспространен-ного рака молочной железы с гиперэкспрессией ИБЯ-2 (ШБ-ШС стадии). Частота клинического
Литература
ответа составила 85,7 %, полная морфологическая ремиссия достигнута у 69,1% больных.
Исследование показало роль методологии при оценке результатов лечения. Тщательно проведенное морфологическое исследование является наиболее информативным. Достижение полной морфологической ремиссии, как известно, в общей группе больных раком молочной железы предсказывает более значительный период безрецидивной выживаемости и прогнозирует увеличение общей выживаемости [6]. В группе больных с гиперэкспрессией ИБЯ-2 исследования не завершены.
Среди других перспективных подходов обсуждается анализ генной экспрессии при ИБЯ-2 положительном раке молочной железы у больных, получающих неоадъювантную химиотерапию в сочетании с Трастузумабом для предсказания полной морфологической регрессии опухоли.
1. J.S. Ross, E.A. Slodkowska, W. Fraser symmans, et al. The HER-2 Receptor and Breast Cancer: Ten Years of Targeted Anti-HER-2 Therapy and Personalized Medicine. The Oncologist 2009;14:320-368.
2. L. Gianni, W. Eiermann, V. Semiglazov, G.M. Manikhas, A. Lluch, S. Tjulandin et al.: Neoadjuvant trastuzu-mab in patients with HER-2 positive locally advanced breast cancer: A r. ndomised phase III trial with a paralel HER-2he -negative cohort (the NOAH trial). 2008
3. Chevallier B. et al. Inflamatory breast cancer. Pilot study of intensive induction therapy results in a high histologic response rate. Am J Clin Oncol 1993, v 16, p 223-8.
4. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3676-3685.
5. Coudert BP, Arnould L,Moreau L, et al. Pre-operative systemic (neo-adjuvant) therapy with trastuzumab and docetaxel for HER2-overexpressing stage II or III breast cancer: results of a multicenter phase II trial. Ann Oncol 2006;17:409-414.
6. Priya Rastogi, Stewart J. Anderson, Harry D. Bear, et al. Preoperative Chemotherapy: Updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 5 (February 10), 2008: pp. 778-785.
