CC BY
146
И.Г. Каюков
НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ
Кафедра нефрологии и диализа, Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
Ключевые слова: инфекции мочевых путей, этиология, патогенез, диагностика, лечение, профилактика.
Введение. Инфекции мочевых путей (ИМП) довольно разнородная группа заболеваний, которая встречается весьма часто и по некоторым данным по распространенности уступает только острым респираторным инфекциям. Несмотря на успехи современной медицины, проблема терапии этих заболеваний далека от разрешения. Основу лечения ИМП составляют различные про-тивомикробные средства как сравнительно новые, так и известные весьма давно.
Определение ИМП. Моча здорового человека, находящаяся в мочевыводящих путях (за исключением нижней трети уретры у женщин) стерильна. Поэтому инфекция мочевыводящих путей может быть определена как состояние, при котором бактерии, вне зависимости от их количества, размножаются внутри мочевых путей.
Медико-социальная значимость ИМП. ИМП весьма распространенные бактериальные инфекции, особенно у женщин. У половины всех женщин во взрослом возрасте возникает, по крайней мере, один эпизод острого цистита и у одной из четырех из них проявляются рецидивы этого заболевания. При этом около 11% женщин старше 18 лет указывают на перенесенный эпизод ИМП на протяжении предыдущего года.
Широкая распространенность ИМП определяет их высокую не только медицинскую, но и социальную значимость. Например, в США ИМП более, чем в 7 млн. случаев в год являются причиной обращения за медицинской помощью. При этом, цистит является поводом для такого обращения более чем в 2 млн. случаев, а около 15% назначений антибиотиков связаны с ИМП. Прямые расходы на такое лечение составляют около 1 млрд. долларов в год, а с учетом косвенных затрат достигают 1,6 млрд. долларов в год. Кроме того, около 100000 больных с ИМП (главным образом, с пиелонефритом) госпитализируются ежегодно.
Отдельную, но очень важную проблему составляют ИМП, связанные с катетеризацией мочевого пузыря. Они не только ведут к значительному увеличению расходов на лечение больных, которым требуются эти манипуляции, но и служат резервуаром для антибиотикорезистентных штаммов возбудителей внутрибольничных инфекций.
К сожалению, на сегодняшний день, в России не ведётся точная статистика в отношении распространенности и социально-экономической значимости ИМП. Тем не менее, повседневный врачебный опыт дает основания полагать, что и для нашей страны эта проблема стоит не менее остро и требует самого пристального внимания со стороны урологов, нефрологов, организаторов здравоохранения, а также врачей общей практики, которые сталкиваются с львиной долей неосложнен-ных ИМП,
Классификация ИМП. Общепринятой классификации ИМП не существует. В настоящее время, чаще всего, выделяют следующие варианты данных заболеваний:
1. Острый неосложненный цистит у молодых женщин
2. Рецидивирующий цистит у молодых женщин
3. Острый неосложненный пиелонефрит у молодых женщин
4. Осложненные ИМП
5. ИМП, связанные с постоянным катетером
6. ИМП у мужчин
7. Бессимптомная бактериурия (ББ)
Традиционно также ИМП разделяют на инфекции верхних и нижних мочевыводящих путей.
Наиболее разнородной группой являются осложненные ИМП, возникающие на фоне или отягчающие течение целого ряда состояний:
- анатомические, структурные или функциональные изменения мочевого тракта (например,
нарушения оттока мочи, инструментальные вмешательства на мочевых путях, конкременты, опухоли, неврологические расстройства)
- нарушения функции почек, связанные с паренхиматозными заболеваниями этого органа или преренальными причинами (например, сердечная недостаточность)
- сопутствующие заболевания, приводящие к нарушениям иммунитета (например, сахарный диабет).
Кроме того, в качестве особых групп пациентов с ИМП рассматривают беременных и женщин в постменопаузе.
Наконец, отдельную проблему представляет весьма распространенный в нашей стране диагноз «первичный (необструктивный) хронический пиелонефрит». На этой проблеме мы предполагаем подробнее остановиться ниже.
Этиология ИМП. ИМП могут вызываться очень широким спектром возбудителей. При этом они не обязательно должны быть бактериями. Однако, большая часть осложненных и неосложнен-ных ИМП вызывается именно бактериальными агентами (табл. 1).
Нетрудно заметить, что даже среди осложненных вариантов ИМП в качестве возбудителей преобладают различные штаммы E. coli, хотя доля их в последних ситуациях снижается.
Патогенез. Следует заметить, что в последние 2-3 десятилетия микробиологи, иммунологи и молекулярные биологи сделали целый ряд замечательных открытий, которые перевернули многие устоявшиеся представления о механизмах развития инфекционного процесса. В полной мере это относится и к наиболее частому возбудителю ИМП - кишечной палочке. На некоторых аспектах этой проблемы стоит остановиться подробнее. E. coli - бактериальный комменсал (микроорганизм, живущий за счет макроорганизма, но не приносящий ему вреда) существующий в кишечнике млекопитающих (рис.1). Однако, могут появляться и патогенные штаммы этого микроорганизма. Диа-
Escherichia coli
Липополисахариды (ЛПС)
реегенные штаммы E. coli вызывают колит и гастроэнтерит. Различные внекишечные патогенные штаммы E. coli (extraintestinal pathogenic E. coli - ExPEC), включают в себя, в частности, наиболее интересующие нас, уропатогенные штаммы E. coli (uropathogenic E. coli - UPEC).
Кишечная палочка имеет жгутики (ответственны за подвижность бактерий) и фимбрии (пили) разных типов. Аэробактин - необходим для обеспечения железом бактерии, из низкосодержа-щей железо среды мочевого тракта. Гемолизин, отвечает за формирование пор на клетках «хозяина». Кроме того, в фимбриях и на поверхности мембран бактериальных клеток имеются адгези-ны, ответственные за их «прилипание» бактерий к клеткам «хозяина». Липополисахариды представляют собой компонент наружной мембраны грам-негативных бактерий.
Очень интересные данные были получены в последнее время о механизмах размножения уро-патогенных штаммов E. coli (рис. 2). Оказалось, что эти бактерии сначала прикрепляются к мембранам клеток хозяина за счет адгезинов, содержащихся на верхушках пилей (см. ниже). Затем проникают внутрь клетки, где начинают размножаться, формируя «внутриклеточные бактериальные сообщества» и образуя, т.н. «биопленки», ко-
Таблица 1
Микроорганизмы, вызывающие различные виды ИМП [K. Ramakrisnan, D.C. Scheid, 2005]
Микроорганизм Острый неослож-ненный цистит, (%) Острый неосложненный пиелонефрит, (%) Осложненные ИМП, (%) ИМП, связанные с катетером, (%)
E. coli 68 89 32 24
Staph. sapr. 8 0 1 0
Proteus 6 4 4 6
Klebsiella 4 4 5 8
Enterococci 3 0 22 7
Pseudomonas 0 0 20 9
Смешанные 3 5 10 11
Прочие 0 0 15 8
Рис. 2. Патогенетический каскад уропатогенной E. coli в эпителии мочевого пузыря. 1. Связывание бактерии с клеткой. 2. Инвазия и репликация. 3. Формирование биопленок. 4. Нарастание биомассы и разрыв клетки. 5. «Атака» новой клетки. 6. Повторение цикла. Остальные объяснения в тексте. По L. Cegelski и соавт. [2008] с изменениями.
торые, по-видимому, могут располагаться как вну-триклеточно, так и на поверхности клеточных мембран. Биопленки надежно защищают внутриклеточную колонию, в том числе, от воздействия антимикробных препаратов. Когда масса размножающихся бактерий достигает критического уровня, микробы просто разрывают клетку и, выходя из нее, атакуют соседние или ниже лежащие. При этом часть бактерий проходит процесс фи-ламентации, значительно увеличиваясь в длину. Считается, также, что в форме филамент микроорганизмы резистентны к антибиотикам (см. рис. 2). Такой механизм получил название «патогенетического каскада уропатогенной E. coli. В возможности его существования в эпителии мочевого пузыря практически нет сомнений. Однако вопрос о наличии такого каскада в других отделах мочевого тракта пока остается открытым.
На наш взгляд, из наличия данного каскада вытекает, по крайней мере, два следствия. Во-первых, на его основе можно объяснить патогенез столь распространенного заболевания, как рецидивирующий цистит. Во-вторых, за счет кругооборота бактерий в эпителии мочевого пузыря там создается второй резервуар E. coli (первым, естественно, является толстый кишечник). По нашему мнению, наличие дополнительного резервуара бактерий непосредственно в мочевыводящих путях может облегчить проникновение микоорга-
низмов в вышележащие отделы мочевого тракта, в том числе - в почку.
Различные штаммы E. coli традиционно классифицируют на основе носительства определенных антигенов (серотипы E. coli)
• O-антиген (соматический)
• К-антиген (капсульный)
• H-антиген (жгутиковый)
• О- и К-антигены содержат липополисахариды,
UPEC-штаммам E. coli соответствуют определенные генотипы и серотипы (табл. 2).
Вирулентность конкретного штамма зависит от многих причин (см. табл. 2). Среди факторов вирулентности значительную роль играет наличие пилей того или иного типа. Как уже отмечалось раннее, на поверхности внешней мембраны бактериальной клетки большинства (если не всех) уро-патогенных штаммов кишечной палочки имеются очень тонкие, напоминающие волоски, отростки, которые и получили название фимбрий или пилей (рис. 3.; табл.3).
Пили являются адгезивными органеллам, обеспечивающих связывание бактерий с тканями хозяина. Известно несколько типов фим-брий (Р-пили, S/FlC-пили, пили типа 1 и др. - см. табл.). Показано, что вид заболевания, вызываемый данным штаммом E.coli в значительной, но не абсолютной, мере зависит от типа его фим-брий. В частности, наличие P-пилей часто, хотя
Таблица 2
Ключевые факторы вирулентности ExPEC-штаммов E. coli [T.J. Wiles и соавт, 2008]
Категория/Генотип* CFT073 536 UTI89 ABU 83972 APEC-01
Серотип O6:K2:H1 O6:K15:H31 O18:K1:H7 OR:K5:H O1:K1:H7
Системы снабжения железом
ent (энтеробактин-сидерофор) + + + + +
iro (сальмохелин-сидерофор) + + + + +
chu (система обеспечения гемином) + + + + +
Sit (железо/марганцевый транспорт) + - + + +
iutA (аэробактин-сидерофор) + - - + +
fyuA (иерсинабактин сидерофор) +/nf + + + +
Пили
fim (тип 1) + + + +/nf +
pap(P) ++ + + +/nf +
sfa (S) + + + - -
foc (F1C) + + - +/nf -
Токсины
Hly (а-гемолизин) + ++ + +/nf -
CNF1 (цитотоксический некротизирующий фактор 1) - - + +1 -
vat (вакуольный аутотранспортер-токсин) + + + ? +
sat (секреторный аутотранспортер-токсин) + - - ? -
Примечание. Наличие или отсутствие соответствующего гена представлено как «+» или «-»; nf - присутствует, но не функционирует; ? - нет данных. CFT073[O6:K2:H1], 536[O6:K15:H31] - штаммы, ассоциированные с пиелонефритом; UTI89[O18:K1:H7] - штамм, ассоциированный с циститом, ABU 83972 [OR:K5:H-] - штамм, ассоциированный с бессимптомной бактериурией; APEC-01[O1:K1:H7] - штамм, вызывающий инфекции респираторного тракта и септициемию у домашних птиц.
и не всегда ассоциируется с пиелонефритом. Например, C.K. Garofalo и соавт. [2007], выполнив иммуноблот-анализ изолятов E. coli у женщин с различными видами ИМП, в том числе с пиелонефритом, пришли к следующему заключению: «К нашему удивлению ни один из «пиелонефрит-ных» изолятов не содержал каких-либо генов внутри рар-оперона и следовательно не экспресси-ровал P пили... Напротив, все «пиелонефритные» изоляты, также как изоляты больных с бессимптомной бактериурией, острым и рецидивирующим циститом имели ген fimH» [т.е. имели пили типа 1- авт.].
По современным представлениям фимбрии имеют довольно сложное строение, Например, адгезивная часть Р-пили состоит из нескольких бел-
ковых субъединиц РарА, РарН, РарК, РарЕ, Рар^ PapG и РарС, каждая из которых контролируется отдельным геном. Эти субъеденицы и объединяются в гетерополимерную волоконную структуру на верхушке которой и находится собственно ад-гезин (PapG - см. рис. 3). Кроме того, в структуре Р-фимбрии выделяют два субъансамбля. Толстый ригидный стержень, состоящий из РарА-субъединиц, закрученных в цилиндр, слева направо и тонкое и гибкое волокно (фибриллюм), расположенное ближе к верхушке и состоящее в основном из РарЕ-субъедениц. Субъединицы РарК и PapF выступают в роли адапторов, связывающих фибриллюм с ригидным волокном (РарК) и ад-гезином (PapF). РарН играет роль якоря, с помощью которого, основание фимбрии прикрепляет-
Таблица 3
Адгезины, обычно ассоциированные с уропатогенными штаммами E. Coli [по M.A. Mulvey, 2002]
Органелла Специфический адгезин Рецепторы Клетки-мишени Ассоциированное заболевание
Тип 1 пили FimH Маннозилированые гли-копротеины (напр. иР1а и CD48), белок Тамма-Хорсфалла, коллагены типов I и IV, ламинин, фибронектин Эпителий мочевого пузыря и почек, клетки слюнных желез, эритроциты mast-клетки, макрофаги, нейтро-филы, экстрацеллюлярный матрикс, другие бактерии, имплантаты Цистит, сепсис, менингит
P пили PapG (I,II,III) вЬ03, вЬ04, вЬ05 Клетки почечного эпителия, эритроциты Пиелонефрит
S/F1C пили SfaS, SfA/FocH Производные сиаловой кислоты, плазминоген/В-Оа1Ыас-1,4-Оа1 Эпителий мочевого пузыря и почек, эритроциты,эндотелий Восходящие ИМП, сепсис, менингит
Dr адгезины Различные DAF ^55), CD66e, коллаген типа IV, а5В1 интегрин Эпителий мочевого пузыря и почек, эритроциты, нейтрофилы, интерсти-циальное пространство почек Циститы, пиелонефриты, диарея, сепсис
Рис. 3. Строение пили Р-типа. По X-Q. Mu, E. Bullitt [2006] и др. НМ - наружная мембрана. Остальные объяснения в тексте.
ся к наружной мембране, тогда как PapC является, своебразным «швецаром», открывающим вход для такого прикрепления.
Следующее важное звено, в этиопатогене-зе ИМП - это наличие у E. coli жгутика. По общему правилу он отвечает за подвижность бактерий, притом, по некоторым данным, подвижность их настолько велика, что они могут продвигаться по мочевым путям против тока мочи. Здесь стоит обратить внимание на одну очень сложную и изящную работу выполненную M. C. Lane и со-авт. [2007]. Они вводили в уретру мышей взвесь E. coli в очень небольшом объеме жидкости (10 мкл). Такой объем был выбран специально, чтобы избежать рефлюкса. Авторы использовали два штамма кишечной палочки, имеющий жгутик и мутант-ный, лишенный жгутика. Оказалось, что уже через 6 ч после инокуляции в почках мышей, получивших «нормальный» штамм бактерии экспрес-сируются в почечной ткани. Однако, в группе животных, которым инокулировали в уретру мутант-ный штамм E. coli такой экспрессии не наблюдалось.
На наш взгляд, результаты данного эксперимента служат серьезным аргументом в пользу того, что E. coli, действительно, могут продвигаться по мочевым путям и попадать в ткань почки, даже в отсутствие обструкции или рефлюкса.
Еще один важный момент, который имеет прямое отношение к патогенезу ИМП и, в особенности, пиелонефрита - это взаимодействие бактерии с клеткой хозяина. За последние годы здесь достигнуты колоссальные успехи и связаны они с открытием т. н. Toll-like-рецепторов (TLRs).
Иммунная система способна распознавать микробные или вирусные компоненты, известные, как патоген-ассоциированные молекулярные структуры (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs). Такое распознавание осуществляется с помощью ограниченного числа паттерн-распознающих рецепторов (pattern-recognition receptors - PPRs). Ключевую роль в распознавании PAMPs и инициации иммунного ответа играют Toll-like-рецепторы.
В настоящее время млекопитающих описано 13 типов TLR, из которых TLR1-TLR10 экспрес-сируются у человекаTLR1 и TLR2 локализованы в лейкоцитах, TLR2 и TLR4 - в моноцитах, TLR7, TLR9, TLR10 - в макрофагах, молодых дендритных клетках, клетках-киллерах, T и B-клетках. Кроме того TLRs представлены в других тканях (энтероциты, почечный эпителий, мезангиальные клетки). В почках и мочевыводящих путях TLR4-являются основными рецепторами, распознающие патоген-ассоциированные паттерны E. coli и, по-видимому, ряда других грам-негативных бактерий.
В почках TLR4 выявляют в париетальных клетках капсулы Боумена, проксимального извитого канальца (ПИК), толстого восходящего отдела петли Генле (ТолВПГ), дистального канальца (ДК), собирательной трубки (СТ). Лигандом для этих рецепторов и служат липолисахариды наружной мембраны кишечной палочки.
Для полной реализации эффекта TLR4-рецептора необходимо взаимодействие лиганда (липополисахаридов), LBP (ЛПС-связывающего протеина), CD 14 и MD2. В клетках слизистой мочевого пузыря и эпителия почек мембранные CD14-рецепторы (mCD14) не экспрессируются. Однако, возможно поступление в мочу и каналь-цевую жидкость секреторных CD 14 (sCD14) из активированных моноцитов и за счет гломеруляр-ной ультрафильтрации в клубочках.
Так или иначе, взаимодействие липолисахари-да с TLR4-рецептором приводит к лавине очень сложных событий, что в свою очередь заканчивается активацией различных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и хемокинов. Цель этой реакции - уничтожить пришельца (обеспечить клиренс бактерий). Однако, в ряде ситуаций воспалительная реакция может стать сверхмощной. Тогда те же самые цитокины и хемоки-ны, которые должны уничтожать микроорганизм начинают повреждать собственную ткань почки. В конечном итоге это заканчивается фиброзом (рис. 4). Если в зоны такого фиброза вовлекаются перитубулярные капилляры (что наиболее вероят-
Люмен
Миграция
клеток воспаления'
Клиренс бактерий
Клиренс
бактерий
Повреждение
ткани
Фиброз
Рис. 4. Взаимодействие E. coli с канальцевой клеткой. Объяснения в тексте.
но), то развивается гипоксия почечной ткани, которая еще более усугубляет фиброз.
Подводя итоги предыдущему обсуждению отметим несколько наиболее важных, на наш взгляд, моментов.
1. У пациентов, инфицированных E. coli, может существовать дополнительный резервуар инфекции в эпителии мочевого пузыря (уропатоген-ный каскад E. coli).
2. E. coli способны мигрировать по мочевым путям, проникая в почку, даже при отсутствии обструкции или рефлюкса.
3. E. coli взаимодействуют со специфическими рецепторами (TLR4) в эпителии почечных канальцев, вызывая воспалительную реакцию.
4. Из просвета канальцев уропатогенные штаммы E. coli способны проникать в интерстиций почек, усиливая проявления воспаления.
5. Одним из ответов на воспалительную реакцию в тубулоинтерстициальном компартменте явлется развитие тубулоинтерстициального фиброза.
6. Очаги фиброза в интерстиции нарушают кровоток по перитубулярным капиллярам, вызывая гипоксию почечной ткани.
7. Гипоксия почечной ткани, в свою очередь, способствует усугублению интерстициального фиброза
8. Присутствие интерстициального почечного фиброза может быть диагностировано при использовании современных методов визуализации и служит доказательством наличия хронического бактериального тубулоинтерстициального нефрита.
Следует, однако, признать, что такое заболева-
Интерстиций ние, едва ли может встречать-
ся часто.
Диагностика ИМП в настоящее время довольно хорошо разработана и базируется на следующих подходах:
• Общий анализ мочи
• Бактериологическое исследование мочи
• Рентгенологические методы
• Сонографические методы
• Радионуклидные методы
• Функциональные методы Общий анализ мочи (каким бы способом он не выполнялся) сохраняет важнейшее значение в диагностике ИМП. Обычно в таких случаях выявляется мочевой синдром в виде:
- Лейкоцитурия
- Эритроцитурия (40-60% пациентов с ИМП)
- Протеинурия (<1,0 г/сут)
- Цилиндрурия - редко
Следует, однако, не забывать, что иногда у пациентов с ИМП может наблюдаться довольно выраженная гематурия (геморрагический цистит, форникальные кровотечения и др.).
В ряде случаев можно встретиться с «асептической» лейкоцитурией (в осадке мочи выявляется довольно значительной число лейкоцитов, а бактериологическое исследование дает отрицательный результат). Причинами такой лейкоциту-рии могут быть:
• Самолечение перед бактериологическим исследованием мочи;
• Контакт образца мочи с дезинфицирующим раствором;
• Загрязнение секретом из влагалища;
• Конкременты;
• Опухоли мочевыводящих путей;
• Хронический интерстициальный нефрит, (особенно, вызванный аналгетиками);
• Микроорганизмы для культивирования которых требуются специальные среды (Ureaplasma urealyticum, Chlamidia, Candida).
Бактериологическое исследование («посев» мочи) имеет в диагностике ИМП решающее значение. Согласно современным представлениям оценивать результаты этого исследования надлежит следующим образом:
• >1000 (100) колоний в 1 мл мочи при наличии клиники - доказательная бактериурия.
• 100000 колоний в 1 мл мочи при отсутствии клиники - «бессимптомная бактериурия».
Цифра 100 в круглых скобках относится к людям, постоянно пользующимся мочевым катетером. У них даже такая степень бактериурии считается доказательной.
Рентгенологические методы обзорная рентгенограмма почек и экскреторная (внутривенная) урография постепенно вытесняются рентгеновской компьютерной томографией и магнитно-резонансной томографией. Эта тема для специального обсуждения. Поэтому здесь мы ее подробно рассматривать не будем. Отметим, только, что у нас в стране довольно распространено расширительное толкование результатов экскреторной уро-графии в пользу наличия хронического пиелонефрита. Например, небольшая уплощенность сводов чашечек или наоборот их сужение и вытянуто сть трактуются как признаки хронического пиелонефрита, хотя на самом деле эти изменения могут определяться перистальтикой и тонусом чашечно-лоханочной системы на данный момент.
Сонографические методы обладают, примерно, теми же возможностями, что и другие современные методы визуализации почек. Повседневный опыт, однако, показывает, что результаты методов ультразвуковой диагностики очень зависят от квалификации врача, проводившего данное исследование.
Радионуклидные методы статическая сцинти-графия с 99тТс-диметил-сукцинатом (ДМСА) или 99тТс-глюконогептонатом считались весьма чувствительными методами для диагностики острого пиелонефрита. В настоящее время показана высокая надежность этих способов и для выявления хронического пиелонефрита. К сожалению, в России данные способы применяются не часто.
Функциональные методы:
• Концентрация креатинина в сыворотке крови;
• Расчет величины СКФ по формулам (лучше СКБ-ЕР1);
• Клиренс креатинина;
• Оценка способности к осмотическому разведению и концентрированию мочи (проба С.С. Зим-ницкого);
• Наличие признаков канальцевой дисфункции (транспорт ионов, секреция ионов водорода, экскреция аммония и др.).
Среди перечисленных выше способов, стоит обратить внимание на пробу С.С. Зимницко-го. Это весьма простой и доступный практически каждому лечебному учреждению метод при правильном выполнении может дать довольно четкий результат (в первую очередь, снижение максимальной относительной плотности мочи ниже
1018), указывающий на наличие повреждения ин-терстиция почки.
Лечение. Несмотря на успехи микробиологии, иммунологии и молекулярной биологии в раскрытии интимных механизмов взаимодействия возбудитель-хозяин, в том числе, в приложению к ИМП, пока не предложено каких-либо клинически приемлемых подходов, которые воздействовали бы на определенные звенья воспалительной реакции, тем самым подавляя или ее направляя в нужное русло. В силу этого терапия ИМП во многом, но не исключительно (поскольку в ряде случаев адекватное лечение осложненных ИМП требует оперативных вмешательств или иных урологических пособий) базируется на использовании тех или иных антибактериальных препаратов. При этом появление новых противомикробных агентов (или даже новых классов таких препаратов) все больше и больше расширяет возможности врача. С другой стороны, появляются штаммы микроорганизмов, резистентных к тем или иным средствам, что побуждает к поиску новых антибиотиков и отказу от использования ранее применявшихся препаратов.
Необходимо обратить внимание на два вопроса. Во-первых, ИМП представляют собой очень широкий спектр заболеваний. Они могут вызываться разными возбудителями, характеризуются различной тяжестью клинического течения (от бессимптомной бактериурии до, например, бактериального сепсиса), что и естественно требует разной терапии. Во-вторых, современные подходы к лечению должны базироваться на принципах доказательной медицины.
Некоторые широко известные препараты (на-лидиксовая и пипемидовая кислоты, нефториро-ванные хинолоны и др.), не прошли проверки в контролируемых исследованиях или их эффективность в плане терапии ИМП не была подтверждена. Заметим, что не существует и каких-либо надежных подтверждений и целесообразности популярной в нашей стране фитотерапии ИМП (толокнянка, березовые почки, лист брусники и др.). С позиций доказательной медицины определенный смысл, по-видимому, имеет только применение сока или экстракта американской клюквы (Уасстшт тасгосагроп), которая обеспечивает умеренный эффект, если не в плане лечения, то профилактики рецидивирующих ИМП у женщин.
От ряда этих же или других лекарственных средств также приходится отказываться из-за появления большого количества резистентных к ним штаммов микроорганизмов. В силу причин, изложенных выше, современный спектр лекарствен-
Таблица 4
Основные группы и дозы химиотерапевтических препаратов, применяемых в настоящее время для лечения
ИМП у взрослых Wagenlehner, K.G.Naber, 2006]
Фармакологическая группа Антимикробная субстанция Суточная доза
per os в/в-в/м
В-лактамы
Мециллинам Пивмециллинам *200-400 мгх2 -
Аминопенициллины + ИБЛ Ампициллин+ Сульбактам 750 мг х2 0,75-3 гх3
Амоксициллин+ Клавулановая к-та 625-1000 мгх3 1,2-2,2 гх3
Ацилуреидо-пенициллины+ИБЛ Пиперациллин+ Тазобактам - 2,5-4,5 гх3
Цефалоспорины I пк Цефалексин Только для профилактики -
Цефалоспорины II пк Цефуроксим аксетил 250-500 мгх2 -
Цефуроксим - 0,75-1,5 гх3
Цефотиам - 1-2 гх2-3
Цефалоспорины III пк Цефподоксин проксетил 200 мгх2 -
Цефиксим 400 мгх 1 -
Цефтибутен *200-400 мгх 1 -
Цефалоспорины Ша пк Цефотаксим - 1-2 гх2-3
Цефтриаксон - 1-2 гх1
Цефалоспорины III6 пк Цефтазидим - 1-2 гх2-3
Цефалоспорины IV пк Цефепим - 2 гх2
Карбопенемы I пк Эртапенем - 1 гх1
Карбопенемы II пк Имипенем - 0,5-1 гх3-4
Меропенем - 0,5-1 гх3
Фторхинолоны
ФторхинолоныI пк Норфлоксацин *400 мгх2 -
Фторхинолоны II пк Ципрофлоксацин 500-750 мгх2 400 мгх2-3
Фторхинолоны III пк Левофлоксацин 500 мгх1-2 500 мгх1-2
Фторхинолоны IV пк Гатифлоксацин 400 мгх 1 400 мгх 1
Пиреметамины
Триметоприм 200 мгх2 -
Триметоприм + Сульфаметоксазол 160 мгх2 800 мгх2 -
Фосфомицины
Фосфомицин Фосфомицин-трометамол *3 гх1 -
Нитрофураны
Нитрофуран Нитрофурантоин *100 мгх 3 -
Аминогликозиды
Аминогликозид Гентамицин - 5-7 мг/МТх1
Тобрамицин - 5-7 мг/МТх1
Амикацин - 15 мг/МТх1
Оксазолиденоны
Оксазолиденон Линезолид 600 мгх2 600 мгх2
Гликопептиды
Гликопептид Ванкомицин - 1 гх2
Тиекопланин - 400 мгх2
Примечание. ИБЛ - ингибиторы бета-лактамаз, пк - поколение, МТ - масса тела (кг), *рекомендованы для лечения только неосложненных ИМП.
ных препаратов, рекомендуемых для лечения ИМП достаточно узок (табл. 4).
Табл. 4 стоит кратко прокомментировать. Можно обратить внимание, что в нее вошли как новые, так довольно старые препараты. В частности, сравнительно недавно появившийся на Российском рынке фосфомицин (Монурал). Этот пре-
парат был создан для лечения в режиме «однократной» дозы. Предполагалось, что однократный прием 3,0 г этого препарата приведет к эра-дикации возбудителя и, таким образом, к излечению. В принципе, так и оказалось, но далеко не во всех случаях. В частности, данные суммированные FDA (Американское агентство по контро-
Таблица 5
Чувствительность штаммов микроорганизмов, выделенных у женщин с циститом к различным антибактериальным препаратам (по L.E. Nicolle [2002])
Препарат Доля чувствительных штаммов (%)
Escherichia coli Staphylo-coccus. sa-prphyticus Staphylo-coccus. aureus Enterobacter spp Klebsiella spp Proteus spp Pseudomonas. aerugi-nosa Enterococ-cusspp
Ампициллин 60 29 16 3 1 92 НИ 98
Нитрофурантоин 99 99 99 51 57 1 НИ 98
Ципрофлоксацин 99 99 90 96 99 98 74 67
Левофлоксацин 99 100 95 99 98 98 72 83
ТМП-СМК 82 93 97 95 92 94 НИ -
лю за лекарствами и продуктами питания) позволяют полагать, что однократный прием фосфоми-цина значительно менее эффективен для эрадика-ции бактерий, чем семидневный курс ципрофлок-сацина или десятидневный курс ТМР^МХ (63%, 89% и 87%; соответственно). Поэтому чисто эмпирически сложился следующий подход. Вначале пациент получает одну дозу монурала, а далее на протяжении 5-7 дней проводит курс лечения другим антимикробным средством.
Упоминаемое в табл. 4 сочетание триметопри-ма с сульфометаксзолом (ко-тримоксазол, бисеп-тол) пора пожалуй исключать из арсенала средств лечения ИМП. Принято считать, что если в какой-то популяции доля штаммов микроорганизма резистентных к антибиотику превышает 20%, то для борьбы с этим микробом данный препарат уже использоваться не может. В отношении ко-тримоксазола во многих регионах России этот порог давно превзойден.
Еще одна группа сравнительно давних антби-отиков - аминогликозиды, обладающие помимо прочего нефро- и ототоксичным действием. Надо отметить, что в научной медицинской литературе иногда раздаются призывы к полному отказу от аминогликозидов. Однако, подавляющее большинство специалистов (и автор этого сообщения, в том числе) считает, что час этих антибиотиков еще не пробил. Необходимо только строго выполнять хорошо известные предписания по профилактике нефро- и ототоксичности при использовании аминогликозидов.
Фторхинолоны в настоящее время по справедливости считаются средствами выбора для лечения ИМП. Удобство многих из этих препаратов, в том, что они могут применяться как перорально, так и парэнтерально. Следует, только не забывать, что данные средства противопоказаны при беременности.
Следующая группа антимикробных средств о которых стоит сказать несколько слов - нитрофу-раны. Антибактериальная активность этих соеди-
нений была выявлена еще в 1944 г. При этом, в силу неясных причин у большинства штаммов E. coli резистентности к нитрофуранам не выработалось (табл. 5).
Для терапии ИМП в настоящее время используется только два препарата из группы нитрофура-нов - нитрофурантоин (фурадонин, фурадантин) и фуразидин (фурагин, фурамаг).
За рубежом в основном распространен нитрофурантоин, в России, примерно с одинаковой частотой, применяются оба препарата. В свое время существенным шагом вперед стало создание в Институте Органического Синтеза Академии Наук Латвии калиевой соли фуразидина в сочетании с магния карбонатом основным в соотношении 1:1. Эта лекарственная форма выпускается в капсулах по 25 мг (для детей) и 50 мг под торговым названием «Фурамаг» и заслуженно прочно обосновалась на Российском фармацевтическом рынке. Магния карбонат основной препятствует превращению калиевой соли фуразидина в кислой среде желудка в плохо растворимый фуразидин и обеспечивает в тонком кишечнике более полное всасывание препарата в виде хорошо растворимой калиевой соли. Это повышает биодоступность препарата в 2,5-3 раза по сравнению с биодоступностью фу-рагина и уменьшает количество побочных эффектов, характерных для старых лекарственных форм нитрофуранов. Максимальная концентрация калиевой соли фуразидина в моче определяется через 3-4 ч после приема препарата внутрь.
При изучении динамики концентрации фура-зидина в плазме крови и в моче после однократного приема внутрь фурамага и фурагина в разовой дозе 100 мг установлено, что фурамаг обеспечивает значительно более высокие концентрации фуразидина в моче по сравнению с уровнем препарата после приема фурагина, более длительное пребывание фуразидина в плазме крови, поддержание концентрации в крови в среднем на уровне 1,39±0,06 мкг/мл в течение 2-6 ч после приема препарата и очень высокие концентрации в моче
уже после однократной дозы. Для лечения ИМП у взрослых фурамаг назначается по 50-100 мг 3 раза в день курсом 7-10 дней, при необходимости курс повторяют. Следует отметить, что даже при длительном применении фурамаг, в отличие от антибиотиков, не вызывает дисбиозов.
Профилактика. Основной вопрос в профилактике ИМП - есть ли необходимость в длительном постоянном приеме антибактериальных препаратов при хронических и рецидивирующих ИМП. В настоящее время он решается отрицательно. После излечения (с обязательным контрольным бактериологическим исследованием) пациент просто переводится под наблюдение. Исключением из этого правила является, пожалуй, лишь одна группа пациентов. Это молодые женщины, страдающие рецидивирующим циститом и ведущие активную половую жизнь. У таких женщин после полового акта, нередко, возникает рецидив цистита. Для избежания таких рецидивов им рекомендуется регулярный прием небольших доз соответствующих антимикробных средств (табл. 6).
Таблица 6
Препараты, рекомендуемые для профилактики рецидивирующего цистита у женщин
Препарат Доза
Нитрофурантоин 50 мг
Фурамаг 50 мг
Триметоприм 100 мг
Ко-тримоксазол 0,24 г
Норфлоксацин 200 мг
Цефалексин 125 мг
Препараты могут приниматься ежедневно на ночь, через день или, что по-видимому, оптимально после полового сношения. Очень хорошим средством такой профилактики может служить фурамаг в дозе 50 мг.
Тактика ведения больных с бессимптомной бактериурией.
Напомним, что ББ определяется как наличие более 100000 колониеобразующих единиц в 1 мл мочи при отсутствии симптомов ИМП. При этом для подтверждения диагноза надо выполнить два бактериологических исследования мочи с интер-
валом 3-7 суток. Считается, что в большинство пациентов с ББ в антибактериальной терапии не нуждается, а только подлежит диспансерному наблюдению.
Противомикробное лечение необходимо проводить трем группам людей с ББ:
1. Беременным женщинам (бактериологическое исследование мочи должно проводится на 12-16 неделе беременности).
2. Пациентам с трансплантированной почкой.
3. Пациентам, которым планируются инвазив-ные вмешательства на мочевыводящих путях.
Некоторые общие замечания по тактике ведения пациентов с ИМП:
1. Больные с диагнозом «острый пиелонефрит» подлежат экстренной госпитализации, причем в урологическое отделение.
2. При обструкции мочевых путей нельзя назначать антибактериальную терапию до устранения обструкции. Велика вероятность эндотокси-ческого шока.
3. Тяжесть патологического процесса в почках может не совпадать с клинико-лабораторными проявлениями.
4. Если в течение 72 часов после назначения антибактериальной терапии не удается добиться отчетливого уменьшения симптомов ИМП, пациент подлежит госпитализации и углубленному обследованию.
Последнее положение требует определенных комментариев. Дело в том, что иногда можно услышать или даже прочитать о том, что «антибактериальная терапия должна назначаться с учетом вида возбудителя и его чувствительности к антибиотикам». В принципе, это так, но чтобы определить вид возбудителя и его чувствительность к антимикробным препаратам надо дождаться результатов бактериологического исследования на что может уйти несколько дней. Но оставлять без терапии пациента с явными признаками ИМП категорически нельзя. Поэтому первое назначение антибактериальных средств всегда является эмпирическим. Далее, в зависимости от ситуации, терапия может быть скорректирована или даже выбрана новая тактика ведения больного.
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА
КЕТОСТЕРИЛ®
Регистрационный номер: П N011683/01 от 25.12.2008 Торговое название: Кетостерил®
Лекарственная форма - таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав: 1 таблетка содержит: Активные ингредиенты:
Изолейцина альфа-кетоаналог 67 мг
(DL-метил-оксо-2-кальций валеринат)
Лейцина альфа-кетоаналог 101 мг
(метил-4-оксо-2-кальций валеринат)
Фенилаланина альфа-кетоаналог 68 мг
(оксо-2-фенил-3-кальций пропионат)
Валина альфа-кетоаналог 86 мг
(метил-оксо-2-кальций бутират)
Метионина альфа-гидроксианалог 59 мг
(DL-гидрокси-2-кальций метилбутират)
L-лизина моноацетат 105 мг
L-треонин 53 мг
L-триптофан 23 мг
L-гистидин 38 мг
L-тирозин 30 мг
Общее содержание азота в таблетке 36 мг
Содержание кальция в таблетке 50 мг
Описание: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета. Фармакотерапевтическая группа: почечной недостаточности средство лечения. Код АТХ: V06DD Фармакологические свойства
Комбинированный препарат. Обеспечивает полное снабжение незаменимыми аминокислотами при минимальном введении азота. Кетоновые аналоги аминокислот в организме ферментативно трансаминиру-ются в соответствующие L-аминокислоты, расщепляя при этом мочевину. Препарат способствует утилизации азотосодержащих продуктов обмена, анаболизму белков при одновременном снижении концентрации мочевины в сыворотке. Улучшает азотистый обмен. Снижает концентрацию в крови ионов калия, магния и фосфата. При систематическом применении препарата отмечено улучшение состояния пациентов с хронической почечной недостаточностью. В ряде случаев удается отсрочить начало проведения диализа. Показания к применению
Белково-энергетическая недостаточность, профилактика и лечение нарушений у взрослых и детей от 3 лет, вызванных измененным белковым метаболизмом при хронической почечной недостаточности, и при ограничении белка в рационе. В основном применяется у пациентов с хронической почечной недостаточностью со
скоростью клубочковой фильтрации ниже 25 мл/мин, что не исключает применения при скорости клубочко-вой фильтрации и выше 25 мл/мин. Противопоказания
Гиперкальциемия, нарушение обмена аминокислот, гиперчувствительность. При наследственной фенилкето-нурии следует учитывать, что препарат содержит фе-нилаланин.
Способ применения и дозы
Для приёма внутрь. Взрослым и детям от 3 лет по 1 таблетке на 5 кг массы тела в сутки или 0.1 г/кг массы тела в сутки. Если не предписано иначе, принимают 3 раза в день во время еды. Проглатывают, не разжевывая.
Длительность применения: Кетостерил® назначают в течение всего периода, когда скорость клубочковой фильтрации ниже 25 мл/мин. В предиализный период рекомендуется содержание в пище белка не более 40 г белка в день в зависимости от степени хронической почечной недостаточности. У больных на диализе потребление белка должно быть согласно принятым стандартам.
Обычная доза для взрослого (масса тела 70 кг) составляет 4-8 таблеток 3 раза в день.
Обычная доза для детей - по 1 таблетке на 5 кг массы тела в сутки.
Рекомендуемое содержание белка в пище для детей от 3 до 10 лет - 1,4-0,8 г/кг массы тела в сутки, для детей от 10 лет - 1,0-0,6 г/кг массы тела в сутки. Побочное действие
В отдельных случаях может развиться гиперкальци-емия. При этом рекомендуется снизить прием витамина Д. Если гиперкальциемия сохраняется, уменьшить дозу Кетостерила®, а также других источников кальция. Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 20 таблеток в блистер А1/ПВХ. По 5 блистеров в запаянный пакет из А1/ПВХ. 1 пакет в пачку картонную с инструкцией по применению. Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре
о
не выше 25 С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.
Наименование заявителя/производителя
Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия.
Адрес представительства компании «Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ» в Москве:
119435, Москва, Большой Саввинский переулок д.12 стр. 5
