CC BY
40
УДК 616.74-009.3:612.822.2
некоторые показатели дисфункции нейротрансмиттерных систем при дистонии и эссенциальном треморе
С.В. Лобзин, Л.А. Сайкова, В.И. Головкин, В.В. Беленький Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия
some indicators of neurotransmitters disturbances in dystonia and essential tremor
S.V. Lobzin, L.A. Saikova, V.I. Golovkin, V.V. Belenky North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2014
Цель исследования - изучить обмен биогенных аминов при некоторых экстрапирамидных заболеваниях. Определение метаболитов триптофана и катехоламинов проводилось методом жидкостной хроматографии в группах 20 больных дистонией, 4 больных эссенциальным тремором и в группах сравнения. Выявлена тенденция к повышению обмена серотонина и норадреналина при дистонии при нормальном уровне дофамина в плазме и суточной моче. У больных эссенциальным тремором обмен дофамина был резко повышен. Полученные результаты открывают новые возможности как для фармакологической коррекции, так и для диффереренциальной диагностике этих двух заболеваний.
ключевые слова: дистония, эссенциальный тремор, серотонин, дофамин, норадреналин, ондансетрон.
Objective - to explore the biogenic amines turnover in some extrapyramidal disorders. Materials and methods - we used liquid chromatography to study metabolites of tryptophane and catecholamines in groups of 20 patients with dystonia, 4 patients with essential tremor, and 2 control groups. Results - we revealed increased serotonin and noradrenaline turnover in dystonia patients and normal level of dopamine in plasma and 24 - hours urine. In all essential tremor patients the dopamine turnover was significantly increased. Conclusions - the data provides a clue to new therapeutic approaches and to differential diagnosis of dystonia and essential tremor.
Key words: dystonia, essential tremor, serotonin, dopamin, noradrenalin, ondansetron.
Введение
Исследования нейротрансмиттеров при дистонии (Д) в основном касаются определения уровня катехоламинов [1, 2], при этом результаты противоречивы. Обмен серотонина менее изучен, а результаты также весьма противоречивы [3-11].
Так, по данным [3] Бархатовой В. П., у больных с дистоническими гиперкинезами увеличена экскреция дофамина (Дфа) и винилил-миндальной кислоты (ВМК) при нормальной экскреции норадреналина (НА) и при сниженной экскреции - адреналина. В то же время [1] Дадали Е. Л. отмечает снижение экскреции НА и Дфа при генерализованной Д, в то время как при спастической кривошее (шейном спазме) уровень НА снижается, а уровень Дфа возрастает. Корреляция содержания серотонина и его метаболитов в плазме и в ликворе была установлена у обезьян [12] и людей [13]. Серотонин
плазмы, по мнению некоторых авторов, достоверно отражает уровень этого нейротрансмитте-ра в активном состоянии в синапсах ЦНС [14], что дает возможность изучать этим методом также патологические состояния ЦНС.
Эссенциальный тремор (ЭТ) часто сопровождается симптомами локальной дистонии и потому дифференциальная диагностика этих двух заболеваний чисто по клиническим признакам крайне затруднительна, необходим поиск лабораторных методов.
цель исследования: изучить обмен кате-холаминов в крови и суточной моче больных фокальными и сегментарными формами Д и эссенциальным тремором.
материалы и методы исследования
Определение концентраций метаболитов триптофана (5-гидрокситриптофана, серотонина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты)
в сыворотке крови и в моче осуществлялось методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с флуориметрическим детектированием на хроматографе ХЖ-1311 (НПО Аналитического приборостроения, Россия) в режиме линейно-ступенчатого градиентного элюирования. Определение катехоламинов - адреналина (А), НА, Дфа, ВМК в крови и суточной моче осуществлялось методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с флуориметрическим детектированием в режиме изократического элюирования с использованием системы элюирования «Ор-лант» («Медикант», г. Орел) и флуориметри-ческого детектора «Kratos» (США).
Полученные в процессе сравнения групп больных данные обрабатывались c помощью компьютерной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5).
Показатели обмена катехоламинов в крови и суточной моче изучались в группе 20 больных Д, 4 больных ЭТ и в двух контрольных группах, наблюдавшихся в Центре биохимических исследований Санкт-Петербурга - 11 больных с заболеваниями внутренних органов (гр. 1) и 11 больных с протезированием суставов (гр. 2). Дфа плазмы у 19 больных Д сравнивался с уровнем у 4 больных ЭТ.
результаты и их обсуждение
В результате исследования выявлена тенденция к повышению уровня серотонина (С) в плазме, экскреция серотонина и 5 - гидрок-ситриптофана была увеличена у большинства больных (табл. 1).
Обнаружена также умеренная тенденция к увеличению содержания в плазме тирозина (предшественника Дфа) и снижению содержания ГВК, а также к повышению содержания НА (табл. 2, 3, рис. 1), однако доля больных с повышенным уровнем НА не достигала уровня достоверности по критерию Фишера (р = 0,668). Достоверных отличий между группой больных Д и первой группой сравнения обнаруже-
но не было. Различие между группой больных Д и группой сравнения 2 было достоверным по всем критериям. Изменений в экскреции кате-холаминов в данном исследовании выявлено не было. Выявленные различия уровней ДФа наглядно иллюстрируются коробчатыми («Box & Whisker Plot») графиками (рис. 2) а также в таблице 3. В группе больных Д уровень ДФа был повышен только у двух больных с семейным писчим спазмом, возможно, это заболевание представляет собой отдельную наследственную форму Д. Уровень Дфа был повышен также у всех 4 больных с ЭТ, что свидетельствует о том, что высокий уровень ДФа может быть диагностическим критерием некоторых форм ЭТ. Повышение уровня дофамина при ЭТ полностью противоречит результатам крупномасштабного исследования, проведенного в институте неврологии В.П. Бархатовой [15].
Результаты, полученные при исследовании катехоламинов, в определенной степени подтверждают ранее опубликованные данные [3] Е.Д. Марковой и В.П. Бархатовой, которые описали повышение дофаминергической и норадре-налинергической активности при гиперкинетической форме Д, выражающееся в увеличении экскреции ДФа и ВМК, а также исследования [2] С.А. Мальберга, в котором было обнаружено повышение содержания ДОФУК и НА в плазме крови при любых формах Д. В то же время эти наблюдения отличаются от исследования [1] Е.Л. Дадали, в котором обнаружено снижение экскреции катехоламинов при сегментарной Д (спастической кривошее) и генерализованной Д, а также от ряда других данных [5, 6, 8-11].
Гематоэнцефалический барьер малопроницаем для катехоламинов, поэтому повышенный уровень НА в плазме может отражать его уровень в периферической и вегетативной нервной системах, так как катехоламины органов в основном секретируются нервными клетками. Учитывая нормальную суточную экскрецию НА, можно предположить, что в нашем случае либо усилен его катаболизм, либо имеют место суточные колебания.
Таблица 1
количество больных д с изменённым метаболизмом триптофана
С повышенным уровнем 5 - ОН триптофана в крови С повышенным уровнем серотонина в крови С увеличением экскреции 5 - ОН триптофана С увеличением экскреции серотонина
77,8% 44,4% 85,7% 62,5%
Содержание катехоламинов в плазме
Таблица 2
Катехоламины и метаболиты Тир, мг/мл Доф, пг/мл НА, пг/мл А, пг/мл ДОФУК, пг/мл ГВК, нг/мл
n / n+ 10/6 7/3 7/5 7/2 6/1 8/0
M 15,57 894,5 855,6 60,2 1513,5 97,7
Норма 8-15 <200 90-465 10-75 300-2800 116-264
n - число наблюдений, n+ - количество больных с увеличенным показателем, M - средний уровень катехоламинов.
Таблица 3
Корреляционный анализ содержания биогенных аминов в физиологических жидкостях
у больных дистонией
Показатели N R p-level
Трипт в плазме & 5 - ОН трипт в плазме 12 0,73 0,007
Трипт в плазме & 5 - ОН трипт в моче 12 0,93 0,000
5 - ОН трипт в плазме & 5 - ОН трипт в моче 12 0,80 0,002
ГИУК в плазме & 5 - ОН трипт в моче 11 0,60 0,051
Дфа в плазме & Сер в моче 10 0,62 0,054
НА в плазме & 5 - ОН трипт в моче 10 0,56 0,090
А в плазме & Сер в моче 10 -0,67 0,033
Трипт в моче& 5 - ОН Трипт в моче 12 -0,50 0,095
Трипт в моче & Доф в моче 12 0,73 0,007
Сер в моче & ГИУК в моче 13 0,60 0,029
Доф в моче & НА в моче 13 0,50 0,084
Выделены биогенные амины, повышение которых выявлено в нашем исследовании.
Рис. 1. Уровень НА плазмы больных МД и в группах сравнения
д. исключая п. с. п. с. т.
Рис. 2. Уровни ДФа плазмы крови у больных МД, писчим спазмом и эссенциальным тремором
Выявленные особенности обмена серотони-на позволили использовать для лечении Д анти-серотонинергический препарат ондансетрон, успешно примененный ранее для лечения цере-беллярного тремора [16]. Особенно эффективным ондансетрон оказался у больной семейной спастической кривошеей и тремором головы, у которой экскреция 5-ГИУК превышала норму в 100 раз - после разового назначения 16 мг в сутки купирование гиперкинеза продолжалось 3 месяца [17].
Заключение
Лечение как Д, так и ЭТ на современном этапе остается пока малоэффективным. Дифференциальная диагностика этих двух заболеваний крайне затруднительна, а зачастую просто невозможна. В данном и ряде других [18-20] исследований биогенных аминов при этих заболеваниях выявлена тенденция к повышению обмена С и НА при Д при нормальном уровне Дфа. В то же время у обследованных больных с ЭТ обнаружено резкое повышение обмена Дфа. Полученные данные открывают новые перспективы как для фармакологической коррекции,
так для дифференциальной диагностики этих двух заболеваний.
Литература
1. Дадали, Е. Изучение экскреции катехола-минов при различных формах и стадиях деформирующей мышечной дистонии / Е. Дадали // Сов. Мед. - 1980. - № 7. - С. 41-45.
2. Мальберг, С. Торсионная дистония в детском возрасте / С. Мальберг // Неврологический журнал. - 1997. - № 6. - С. 23-28.
3. Бархатова, В. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология / В. Бархатова. - М. : Медицина, 1988. - 176 с.
4. Маркова, Е. Особенности обмена серото-нина при некоторых наследственных экстрапирамидных заболеваниях / Е. Маркова [и др.] // Ж. невропатолог. и психиатр. - 1975. - № 6. -C. 830-833.
5. Assmann, B. Selective decrease in central nervous system serotonin turnover in children with dopa - nonresponsive dystonia / B. Assmann [et al.] // Pediatr. Res. - 2002. - № 52 (1). -P. 91-94.
6. Chase, T. N. Biochemical and pharmacologic studies of dystonia / T. Chase // Neurology. -1970. - Vol. 20, Nov. Suppl. - P. 122-130.
7. Diamond, B.I. Serotonin modulation of hyperkinesias and phasic neck dystonia induced by imiodipropionitrile (IDPN) in rats / B. Diamond, K. Sethi, R. Borison // Neurology. - 1986. -№ 36. - P. 341
8. Hornykiewicz, O, Brain neurotransmitters in dystonia musculorum deformans / O. Hornykiewicz [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1986. - № 315. -P. 347-353.
9. Naumann, M. Neurotransmitters in CSF of idiopathic adult - onset dystonia: reduced 5 - HIAA levels as evidence of impaired serotoninergicmetabolism/M.Naumann[etal.]// J Neural Transm. - 1996. - № 103 (8/9). -P. 1083-1091.
10. Tabaddor, K. Diminished ventricular fluid dopamine metabolites in adult - onset dystonia / K. Tabaddor, L. Wolfson, N. Sharpless // Neurology. - 1978. - Vol. 18. - P. 1254-1258.
11. Tabaddor, K. Ventricular fluid homovanillic acid and 5 - hydrohyindolacetic acid concentrations in patients with movement disorders. / K. Tabaddor, L. Wolfson, N. Sharpless // Neurology. 1978. -Vol. 28. - P. 1249.
12. Yan, D. Correlation between serotonergic measures in cerebrospinal fluid and blood of subhuman primate/ D. Yan // Life sci. - 1993. -Vol 52 (8). - P. 745-749.
13. Sarrias, M. Ralationship between serotoninergic measures in blood and cerebrospinalfluid simultaneously obtained in humans / M. Sarrias [et al.] // J Neurochem. -1990. - Vol 54 (3). P. 783-786.
14. Artigas, F. Increased plasma free serotonin but unchanged platelet serotonin in bipolar patients treated chronically with lithium /F. Artigas [et al.] // Psychopharmacology (Berl). - 1989. -Vol. 99 (3). - P. 328-332.
15. Бархатова, В. Метаболизм катехолами-нов при эссенциальном треморе / В. Бархатова, И. Иванова-Смоленская // Ж. невропатолог. и психиатр. - 1990. - № 3. - C. 10-14.
16. Rice, G. Ondansetron, a 5HT3 antagonist, improves cerebellar tremor / G. Rice [et al.] // J. of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. -1997. - № 62. - P. 282-284.
17. Беленький, В. Серотонинергические механизмы торсионной дистонии / В. Беленький // Ж. невропатолог. и психиатр. - 2008. - № 2. -C. 98.
18. Беленький В. Метаболизм серотонина при торсионной дистонии / В. Беленький [и др.] // Невролог. вестник - 2009. - № 1. - P. 95-98.
19. Беленький, В. Обмен дофамина при эссен-циальном треморе / В. Беленький [и др.] // Клиническая неврология. - 2010. - № 3. - С. 3-5.
20. Беленький В. Обмен катехоламинов при торсионной дистонии / В. Беленький [и др.] // Нейрохимия. - 2010. - Т. 27, № 1. - С. 1-5.
В.В. Беленький
Тел.: 8-952-246-01-11
e-mail: [email protected]
