Позитронная эмиссионная и однофотонная эмиссионная компьютерная томография в оценке состояния моноаминергических систем мозга при экстрапирамидных расстройствах

Селихова М.В.; Катунина Е.А.; Воун А.

ТЕХНОЛОГИИ

Позитронная эмиссионная и однофотонная эмиссионная компьютерная томография в оценке

состояния моноаминергических систем мозга при экстрапирамидных

В клинической неврологии при изучении двигательных расстройств и обследовании пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и другими экстрапирамидными заболеваниями особый интерес вызывают биомаркеры центрального нейротрансмиттерного дисбаланса, в первую очередь для оценки обмена дофамина и других моноаминов в головном мозге. Наиболее информативными для этих целей являются методы радиоизотопной визуализации: позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с соответствующими радиофармпрепаратами. В статье представлен сравнительный анализ широкого спектра существующих лигандов и молекулярных мишеней для функциональной радиоизотопной нейровизуализации нигростриатной системы и других моноаминергических систем мозга с акцентом на изучении дофаминового транспортера, дофаминовых рецепторов и ферментов обмена дофамина. Оцениваются современные возможности ПЭТ и ОФЭКТ в ранней диагностике БП и дифференциальной диагностике данного заболевания с клинически сходными синдромами (дистонией, атипичным и лекарственным паркинсонизмом, эссенциальным тремором), а также в мониторинге патологического процесса и оценке результатов различных терапевтических вмешательств. Подчеркивается роль методов функциональной радиоизотопной нейровизуализации в прижизненной объективной оценке немоторных проявлений БП, таких как депрессия, нарушения импульсного контроля, патологическая утомляемость, ортостатическая гипотензия.

Ключевые слова: позитронно-эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, дофамин, серо-тонин, норадреналин, экстрапирамидные расстройства, болезнь Паркинсона, диагностика.

Адрес для корреспонденции: Великобритания, Саутмид-роуд, Вестбери-он-Трамм, Бристоль, BS10 5^. Больница Саутмид. Е-mail: m.selikhova@talk21.com. Селихова М.В.

Для цитирования: Селихова М.В., Катунина Е.А., Воун А. Позитронная эмиссионная и однофотонная эмиссионная компьютерная томография в оценке состояния моноаминергических систем мозга при экстрапирамидных расстройствах. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019; 13(2): 69-78.

DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.8

PET and SPECT in the assessment of monoaminergic brain systems in extrapyramidal disorders

In clinical neurology, biomarkers of central neurotransmitter imbalance have been of particular interest in the study of motor disorders and examination of patients with Parkinson's disease (PD) and other extrapyramidal diseases, primarily to assess the exchange of dopamine and other monoamines in the brain. Radioisotope visualization methods, such as positron emission tomography (PET) and single-photon emission computed tomography (SPECT) with the corresponding radiopharmaceuticals, are the most informative for these purposes. This article presents a comparative analysis of the wide range of existing ligands and molecular targets for functional neuroimaging using radioisotopes of the nigrostriatal system and the other monoaminergic systems of the brain, with emphasis on the study of the dopamine transporter, dopamine receptors and dopamine-metabolysing enzymes. The modern possibilities of PET and SPECT for the early diagnosis of PD, and the differential diagnosis of this disease with clinically similar syndromes (dystonia, atypical and drug-induced parkinsonism, essential tremor), as well as for monitoring the pathological process and assessing the results of various therapeutic interventions are evaluated. The role of functional neuroimaging in the objective assessment in vivo of the non-motor symptoms of PD, such as depression, impulse control disorders, pathological fatigue and orthostatic hypotension, is emphasized.

М.В. Селихова1, Е.А. Катунина2, А. Воун1

'Больница Саутмид, Бристоль, Великобритания; 2ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия

Marianna V. Selikhova1, Elena A. Katunina2, Alan Whone1

'Southmead Hospital, Bristol, United Kingdom; 2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Keywords: positron emission tomography, single-photon emission computed tomography, dopamine, serotonin, noradrenaline, extrapyramidal disorders, Parkinson's disease, diagnosis.

For correspondence: Southmead Road, Westbury-on-Trym, Bristol BS10 5NB, UK. Southmead Hospital. E-mail: m.selikhova@talk21.com. Selikhova M.V

For citation: Selikhova M.V., Katunina E.A., Whone A. PET and SPECT in the assessment of monoaminergic brain systems in extrapyramidal disorders. Annals of clinical and experimental neurology 2019; 13(2): 69—78. (In Russ.)

DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.8

Зкстрапирамидные двигательные расстройства изучает сложная и быстро развивающаяся область современной неврологии, одним из наиболее востребованных направлений которой является разработка биомаркеров патологического нейро-дегенеративного процесса [1, 2]. Чувствительные и специфичные биомаркеры способны обеспечить раннюю диагностику заболевания (в том числе в продромальной, латентной стадии), а также создать прочную основу для дифференциальной диагностики болезни среди чрезвычайно гетерогенных групп двигательных синдромов, включающих в разных сочетаниях паркинсонизм, дистонию, тремор и т.д. [3].

В клинической неврологии выделяют клинические, нейрофизиологические, нейровизуализационные, биохимические, иммунологические, молекулярно-генетические и другие биомаркеры, отражающие различные уровни вовлечения системного гомеостаза и различные стороны поражения вещества мозга при тех или иных заболеваниях [4-6]. Применительно к двигательным расстройствам особый интерес вызывают биомаркеры центрального нейро-трансмиттерного дисбаланса, в первую очередь для оценки обмена дофамина и других моноаминов в головном мозге. Среди прижизненных технологий, позволяющих изучать кругооборот дофамина, наиболее информативными считаются методы функциональной радиоизотопной визуализации: позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с радиофармпрепаратами (радиолиган-дами) [7-9]. И хотя на сегодняшний день диагноз болезни Паркинсона (БП) остается клиническим, ПЭТ и ОФЭКТ позволяют оценить специфические изменения в нигро-стриатной системе уже на самых ранних стадиях экстрапирамидной патологии [9-11]. Это важно для выбора адекватной стратегии лечения, определения прогноза и для фундаментальных исследований БП и фенотипически сходных заболеваний [10-12].

Трехмерная ПЭТ — это современный метод функциональной нейровизуализации с высоким разрешением и способностью различать нормальную и патологическую нигростриатную иннервацию. Несмотря на то, что он менее широко доступен и более дорог, чем ОФЭКТ и МРТ, большая чувствительность трехмерной ПЭТ делает этот метод визуализации «золотым стандартом» у пациентов с БП [13]. ПЭТ измеряет степень связывания и метаболизма in vivo соединений, которые были мечены короткоживущими изотопами, эмиттирующими позитроны. При испускании позитронов в циклотроне и аннигиляции каждого из них с электроном продуцируются два гамма-кванта, которые разлетаются в разные стороны вдоль одной прямой и обнаруживаются ПЭТ-сканером. Оценивая количество и источник производимого излучения, можно получить количественное трехмерное изображение распределения радиотрейсера.

Более доступной технологией радиоизотопной нейровизу-ализации является ОФЭКТ-сканирование, поскольку оно использует изотопы с длительным периодом полураспада и не требует наличия циклотрона. Радиофармпрепараты для ОФЭКТ метятся изотопами, ядра которых при каждом акте радиоактивного распада испускают один гамма-квант.

Дофаминергические нейроны имеют три сайта, с которыми могут связываться биологические соединения для ПЭТ и ОФЭКТ, меченные изотопами [13, 14]:

• переносчик дофамина, который находится на плазматической мембране дофаминергического окончания конца и отвечает за обратный захват дофамина из синаптиче-ской щели;

• везикулярный транспортер моноаминов 2-го типа, который расположен на везикулярной мембране и отвечает за упаковку дофамина аксонных терминалей в синаптиче-ские везикулы;

• фермент декарбоксилаза ароматических аминокислот (ДАА), который в основном находится внутри синапти-ческой терминали и обеспечивает превращение леводо-пы в дофамин.

ПЭТ с '^-ДОФА_

Радиофармпрепарат 'Т-ДОФА — маркер пресинапти-ческих дофаминовых терминалей — является аналогом L-ДОФА (леводопы) и способен взаимодейстовать с ферментом ДАА, генерируя позитронный выброс. Впервые ПЭТ с 'Т-ДОФА была описана в 1983 г. [15]. Эта методика позволяет измерять активность ДАА и тем самым оценивать метаболизм и накопление леводопы в скорлупе и хвостатом ядре за время сканирования [16]. Поглощение ^-ДОФА связано как с потерей нигральных нейронов и нигростриатных терминалей, так и с концентрацией дофамина в полосатом теле. Используя математическую модель, можно вычислить абсолютное удельное поглощение изотопного трейсера (в виде константы притока) и определить абсолютное и процентное отличие этого показателя от нормы (рис. 1).

Снижение кругооборота дофамина начинается в дорсока-удальном отделе скорлупы на стороне, противоположной клиническому поражению [17]. Действительно, избирательная потеря поглощения ^-ДОФА на ранних стадиях БП и в ее латентной (доклинической) стадии наблюдается именно в каудальном отделе скорлупы [18]. В контрольной группе у здоровых лиц отношение поглощения ^-ДОФА в каудальном отделе скорлупы к поглощению в хвостатом ядре составляет около 1, тогда как на ранней стадии БП это соотношение составляет около 0,6. При этом у пациентов с БП снижение поглощения радиофармпрепарата в каудаль-ном отделе скорлупы составляет 50%, а в хвостатом ядре — около 10% [19-21].

Суммарные изображения / Summary images

Ki-карта / Ki map

b Ms Щ и

А* ^

Г ^

Рис. 1. ПЭТ головного мозга с ^F-ДОФА: суммарные и параметрические (Ki) изображения на уровне полосатого тела.

При БП наблюдается асимметричная потеря поглощения радиофармпрепарата, более выраженная в каудальном отделе скорлупы по сравнению с ее ростральным отделом и хвостатым ядром. Ki — константа притока

Fig. 1. Brain PET scan with 18F-DOPA: total and parametric (Ki) images of striatum.

In Parkinson's disease(PD), there is asymmetrical loss of radiopharmaceutical uptake, more pronounced in the caudal part of the putamen compared with its rostral part and the caudate nucleus. Ki — inflow constant

Поглощение 'Т-ДОФА в полосатом теле коррелирует с числом клеток черной субстанции и активностью тирозин-гидроксилазы полосатого тела как у пациентов с БП, так и у приматов с МФТП-индуцированным паркинсонизмом [13, 22]. ПЭТ с 'Т-ДОФА представляет собой важный инструмент изучения патофизиологии БП in vivo. Так, поглощение 'Т-ДОФА коррелирует с возрастанием суммы баллов при оценке брадикинезии и ригидности, но не с показателями тремора, что указывает на связь патогенеза тремора не только с дофаминергической системой [17].

ПЭТ-визуализация 'Т-ДОФА позволяет объективно оценить прогрессирование БП [18, 20, 23]. В нескольких исследованиях установлено, что к тому времени, когда у пациентов с БП появлялись клинические симптомы, у них уже отмечалось снижение до 50% нормального захвата 'Т-ДОФА в первично пораженном каудальном отделе скорлупы [23, 24]. P.K. Morrish c соавт. [24] провели серию "Т-ДОФА-ПЭТ у Ю здоровых индивидов, Ю пациентов с недавно возникшей БП и у 7 пациентов с поздней стадией БП, при этом для оценки стадии заболевания использовали Унифицированную рейтинговую шкалу оценки БП (UPDRS) [25]. Высокая статистически значимая отрицательная корреляция выявлена между поглощением 'Т-ДОФА в скорлупе и балльными показателями шкалы

UPDRS у всех пациентов, кроме одного. Среднегодовой показатель прогрессирования у всех пациентов с БП составил '2,5% (или 7% от среднего значения тяжести симптоматики), что значительно отличалось от показателей у здоровых добровольцев. Авторы пришли к выводу, что средняя продолжительность доклинического периода БП составляет около 7 лет. Это противоречит результатам, полученным F.J. Vingerhoets с соавт. [26], которые оценили продолжительность доклинического периода заболевания несколькими десятилетиями. Поглощение 'Т-ДОФА в полосатом теле варьирует в зависимости от особенностей методики ПЭТ. Это важно учитывать при разработке дизайнов исследований прогрессирования заболевания и нейропротекции [24].

Важный вклад внесла ПЭТ с 'Т-ДОФА в оценку прогрес-сирования БП при различных вариантах дофаминергиче-ской терапии, в частности, при сопоставлении агониста D2-рецепторов ропинирола и леводопы. Доказано, что монотерапия ропиниролом на протяжении 2-летнего периода сопряжена с достоверно более медленной потерей дофами-нергических терминалей в скорлупе по сравнению с группой пациентов на монотерапии леводопой [23]. Это можно интерпретировать как косвенное подтверждение возможных нейропротекторных свойств современных агонистов дофаминовых рецепторов. Однако трактовать полученные результаты надо с большой осторожностью. Например, больший темп снижения стриатного сигнала в группе лево-допы может быть связан с ее влиянием на синаптическую динамику 'Т-ДОФА (структурного аналога леводопы).

ПЭТ с 'Т-ДОФА с успехом использовалась в оценке доклинической стадии БП у бессимптомных лиц из пары близнецов, один из которых страдает БП [27]. Выявлена значительная потеря дофамина в нервных окончаниях скорлупы как у клинически здоровых сибсов из пар монозиготных близнецов (55%), так и у здоровых сибсов из ди-зиготных пар ('8%). Через 4 года у всех бессимптомных монозиготных близнецов наблюдалась прогрессирующая потеря дофаминергических терминалей скорлупы, у двоих развился клинический паркинсонизм. У бессимптомных дизиготных близнецов дофаминергическая денервация не прогрессировала [27]. Именно указанные различия в кон-кордантности по дофаминовому обмену между моно- и дизиготными близнецами стали важным аргументом, подчеркивающим роль генетики в этиологии БП.

ПЭТ с 'Т-ДОФА применялась для мониторинга результатов трансплантации фетальной мезенцефалической ткани в стриатум пациентов с БП [28]. Исследование показало, что пересадка фетальных клеток среднего мозга в скорлупу пациентов с БП приводит к выживанию трансплантата сроком до Ю лет с нормализацией способности высвобождать дофамин после стимуляции метамфетамином [29]. При этом, однако, у пациентов развивалась выраженная дискинезия. ПЭТ с 'Т-ДОФА оказалась также успешной в оценке эффективности инфузии глиального нейротро-фического фактора (GDNF) в скорлупу пациентов с БП [30, 3']. После такой процедуры поглощение 'Т-ДОФА за '2 мес увеличилось параллельно с улучшением показателей по шкале UPDRS, что подтверждает перспективность использования введения GDNF в качестве восстановительного подхода при БП.

С увеличением чувствительности и разрешающей способности ПЭТ-камеры появилась возможность использования снижения поглощения 'Т-ДОФА в качестве индикатора

потери нейронов не только в дофаминергических областях мозга, но также в областях, содержащих норадрене-гические или серотонинергические клетки или окончания. Так, с помощью 'Т-ДОФА-ПЭТ — маркера активности ДАА — оценивали динамику изменений усвоения трейсе-ра норадренергическими, серотонинергическими и экс-трастриатными дофаминергическими структурами мозга в течение 3 лет в группе 10 пациентов с ранней БП [32]. Наиболее быстрое прогрессирующее снижение уровня сродства 'Т-ДОФА в течение периода наблюдения отмечалось в скорлупе (8,1%) и в области голубого пятна (7,8%). Патология в области голубого пятна, ассоциированная с тельцами Леви, является хорошо документированной посмертной находкой при БП [33]. Сродство 'Т-ДОФА к этой области, скорее всего, отражает прогрессирующую дисфункцию норадренергических терминалей. У пациентов с БП было показано ежегодное снижение сродства 'Т-ДОФА в хвостатом ядре и гипоталамусе на 6,3% и 6,1% соответственно. В фоновом исследовании при БП обнаруживался повышенный уровень поглощения 'Т-ДОФА во внутреннем сегменте бледного шара (вероятно, как компенсаторный ответ), но в последующем наблюдалось снижение поглощения 'Т-ДОФА в этой зоне на 7,7% в год [32].

По данным ПЭТ с 'Т-ДОФА, потеря моноаминергической функции в экстрастриатных областях мозга начинается позднее, чем в нигростриатной системе, и происходит независимо от нигростриатной дегенерации Ц8, 20, 32]. Отмечено относительно медленное (на 4,9%) среднегодовое снижение поглощения 'Т-ДОФА в вентральном отделе полосатого тела, который имеет широкие связи с лимби-ческими структурами, включая миндалины, гиппокамп и префронтальную кору. Вентральный отдел полосатого тела иннервируется в значительной степени дофаминергиче-скими волокнами из вентральной части покрышки мозга. Полученные результаты ПЭТ с 'Т-ДОФА позволили впервые продемонстрировать in vivo функциональный профиль моноаминергической иннервации в структурах головного мозга пациентов с БП, что обеспечило основу для понимания сложной патофизиологии БП и послужило важным дополнением патоморфологических исследований.

Хотя определение с помощью ПЭТ поглощения 'Т-ДОФА в скорлупе позволяет выявлять аномалии нигростриатной дофаминергической системы и помогает в диагностике БП, эта методика не способна надежно дифференцировать БП от прогрессирующего надъядерного паралича, множественной системной атрофии или кортикобазальной дегенерации [34]. В то же время пациенты с эссенциальным тремором или сосудистым паркинсонизмом имеют нормальное связывание 'Т-ДОФА в полосатом теле [20, 35], поэтому дифференциальная диагностика этих заболеваний с БП существенно облегчается при проведении ПЭТ-сканирования.

ПЭТ с везикулярным транспортером моноаминов-2

Пресинаптический синтез и высвобождение дофамина можно также исследовать путем оценки процесса «упаковки» дофамина в гранулы, что можно визуализировать с использованием специального радиофармпрепарата — ''С-дигидротетрабеназина. Этот трейсер маркирует везикулярный транспортер моноаминов 2-го типа (BMAT2), расположенный в пресинаптических везикулах. Он может быть использован для оценки пресинаптического статуса нигростриатной системы при БП, в том числе в самой

ранней (премоторной) стадии нейродегенеративного процесса [13, 36]. Показано, что поглощение связывания иС-дигидротетрабеназина в полосатом теле коррелирует с двигательными нарушениями, измеряемыми по шкале UPDRS [37, 38].

Нейровизуализация

с использованием дофаминового транспортера_

Использование для нейровизуализации радиоизотопно меченного транспортера (переносчика) дофамина (DopAmine Transporter, DAT) обеспечивает эффективное выявление дисфункции дофамина в окончаниях полосатого тела, которая наблюдается при БП и нейродегенеративных синдромах атипичного паркинсонизма. DAT-сканирование с помощью ПЭТ или ОФЭКТ может помочь в подтверждении или исключении диагноза «дофаминдефицитного» паркинсонизма в неясных случаях, а также в обосновании терапевтических исследований препаратов, обеспечивающих замещение дофамина [39]. Визуализация транспортера дофамина с использованием методов ПЭТ или ОФЭКТ предполагает, что плотность DAT в дофаминовом нейроне остается постоянной и, следовательно, степень связывания переносчика в пределах скорлупы и хвостатого ядра отражает целостность совокупности дофаминергических тер-миналей.

Радиоактивные ОФЭКТ-трейсеры (производные тропана): т1-бета-СГГ (DopaS-canTM), 123I-FP-CIT (DatScanTM), 123I-IPT, 123Г-альтропан и 99mTc-TRODAT Производные тропана для ПЭТ-исследований: "C-TRI-32, 11C-CFT и 18F-FP-CIT, в то время как 11С-метилфенидат и 11С-номифензин представляют собой нетропановые радиофармпрепараты [13, 40, 41].

Чаще всего при ОФЭКТ-сканировании используется радиофармпрепарат 1231-бета-СГГ [13]. Он дает наиболее высокое соотношение захвата стриатум/мозжечок, что отражает низкий неспецифический сигнал мозжечка, а не специфический показатель более высокого стриатно-го связывания. 123Г-бета-СГГ связывается со сходной аффинностью к транспортерам дофамина, норадреналина и серотонина; недостаток методики в том, что после внутривенной инъекции требуется 24 ч, прежде чем может быть проведено сканирование. По этому показателю у ОФЭКТ-трейсеров 123I-FP-CIT и 123Г-альтропана есть преимущество, поскольку с ними сканирование может быть выполнено, соответственно, в течение 3 ч или 60 мин после введения препарата [40]. Однако эти трейсеры имеют более низкое соотношение захвата стриатум/мозжечок из-за их более высоких неспецифических фоновых сигналов. Тропановый радиофармпрепарат на основе технеция — 99mTc-TRODAT-1 обладает тем преимуществом, что изотоп 99mTc легко доступен в получении, но этот трейсер дает более низкий удельный стриатный сигнал, чем основанные на 123Г трейсеры, а также менее эффективно выделяется мозгом. Как следствие, данный радиофармпрепарат обладает меньшей чувствительностью в ранней стадии БП.

Предиктивная сила ОФЭКТ с 123Г-бета-СГГ в дифференцировании нормального и патологического стриатного связывания весьма высока, а связывание с транспортерами дофамина при БП коррелирует с суммой баллов по шкале UPDRS в периоде «выключения» [42]. Связывание DAT особенно значительно в скорлупе, хвостатом ядре и вентральном стриатуме, причем в норме оно медленно снижа-

Норма / Normal БП / PD

A B

Рис. 2. ОФЭКТ головного мозга с 123I-FP-CIT в норме (А) и у пациента с БП, имеющего одностороннюю симптоматику (Б).

У больного БП выявляется ассимметричное двустороннее снижение захвата радиофармпрепарата, более выраженное контралате-рально по отношению к пораженным конечностям

Fig. 2. Brain SPECT scan with 123I-FP-CIT in normal (A) and in a patient with PD with unilateral symptoms (B).

In the patient with PD, an asymmetrical bilateral reduction in the uptake of the radiopharmaceutical is seen, more pronounced contralater-ally to the affected limbs

ется с возрастом. Пациенты с ранним гемипаркинсонизмом демонстрируют двустороннее снижение связывания DAT в скорлупе, причем сигнал наиболее подавлен в задней части скорлупы контралатерально клинически пораженным конечностям. DAT-связывание в головке хвостатого ядра и вентральном стриатуме относительно сохранно у пациентов с ранней стадией БП (рис. 2). Уровень связывания DAT в скорлупе отрицательно коррелирует с брадикинези-ей и мышечной ригидностью пациентов с БП, но не с выраженностью тремора [19, 39]. Интересно, что связывание 123I-FP-CIT в области шва ствола мозга (raphe), которое в первую очередь отражает связывание транспортера серо-тонина, коррелирует с тяжестью и длительностью тремора PD [43], что может указывать на роль серотониновой ней-ротрансмиссии в генезе дрожательного гиперкинеза.

В вопросе дифференциальной диагностики БП возможности и ограничения ОФЭКТ аналогичны таковым при использовании ПЭТ. Как и ПЭТ, ОФЭКТ эффективна в дифференцировании БП с эссенциальным тремором и сосудистым паркинсонизмом — фенотипически близкими к БП заболеваниями, которые характеризуются нормальным связыванием трейсера [44] (подробнее об этом говорится в следующем разделе статьи). Стриатное DAT-сканирование дифференцирует «вероятную» БП от эссенциального тремора с чувствительностью 95% и специфичностью 93%. На нескольких когортах больных была исследована подтверждающая роль DAT-сканирования в диагностике неясных случаев паркинсонизма, предположительно связанных с дефицитом дофамина: установление статуса DAT привело к изменению тактики лечения в 50% случаев с неопределенным диагнозом БП [45].

Синдром SWEDD

Наличие нормальной картины DAT-сканирования помогает адекватно квалифицировать случаи экстрапирамидных заболеваний, которые на определенном этапе развития мо-

гут «имитировать» БП: дистонические синдромы, эссенци-альный тремор, лекарственный, психогенный и сосудистый паркинсонизм, синдром FXTAS и др. Для обозначения таких случаев предложен специальный термин синдром SWEDD (от англ.: Scans Without Evidence of Dopamine Deficiency — сканы без признаков дофаминового дефицита).

При обследовании серии случаев, которые клинически оценивались как «ранняя стадия БП» (т.е. предполагался диагноз первичного дофаминдефицитного паркинсонизма), у 4-15% пациентов обнаружен нормальный обмен стриатно-го дофамина по данным ПЭТ или ОФЭКТ [23]. Это и есть синдром SWEDD.

В исследовании ELLDOPA в случаях синдрома SWEDD (диагностированного по нормальному ОФЭКТ-захвату 1231-бета-С1Т) не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение 4 лет [11]. В динамическом европейском ОФЭКТ-исследовании с 123I-FP-CIT выявлено, что у 21% пациентов с клиническим диагнозом БП без признаков дофаминергического дефицита имелись нормальные показатели связывания DAT как в начале исследования, так и по данным 3-летнего катамнеза [46]. В работе V. Marshall и соавт. [47] представлены результаты 2-летнего наблюдения 150 пациентов с синдромом SWEDD, имевших клинические проявления ранней стадии паркинсонизма и нормальные результаты ОФЭКТ с 123I-FP-CIT. Только у 4 (3%) пациентов наблюдалось клиническое прогрессирование, и диагноз БП сохранился спустя 2 года; в остальных случаях были диагностированы эссенциальный тремор, другие виды «доброкачественного» тремора или различные недегенеративные заболевания [47]. Эти данные означают, что наличие при ОФЭКТ или ПЭТ нормальной пресинаптиче-ской дофаминергической функции в случае подозрения на БП связано с хорошим прогнозом независимо от окончательного диагноза.

Одной из наиболее распространенных болезней, которую бывает сложно дифференцировать с БП, является дистони-ческий тремор, возникающий у взрослых: он, в частности, может проявляться как асимметричный тремор руки в состоянии покоя с ахейрокинезией и ригидностью по типу зубчатого колеса. В отличие от БП при дистоническом треморе нет признаков истинной гипокинезии с характерным «гипокинетическим декрементом». В работе V.L. Marshall и соавт. [48] описаны 11 пациентов, которые первоначально соответствовали диагностическим критериям БП и получали лечение дофаминергическими агентами, но у которых возникающие диагностические сомнения приводили к DAT-визуализации — ОФЭКТ с 123I-FP-CIT. Нормальные результаты сканирования и последующая диагностика у части больных дистонического тремора привели к отмене антипаркинсонической терапии. Авторы пришли к выводу, что дофаминергическая визуализация может быть полезна для уточнения правильности тактики лечения в сомнительных случаях.

Лекарственный паркинсонизм возникает в случаях, когда доступность стриатных дофаминовых D2-рецепторов падает ниже 20% от нормы в результате блокады дофаминовыми антагонистами, такими как антипсихотики (нейролептики), тетрабеназин, циннаризин и другие блокаторы кальцевых каналов, метоклопрамид и т.д. У пациентов с лекарственным паркинсонизмом радиоизотопная нейро-визуализация показывает нормальную доступность DAT в стриатуме, в отличие от идиопатического паркинсонизма

(БП). Однако назначение D2-блокирующих препаратов может способствовать манифестации имевшейся у пациента субклинической БП, и такие случаи особенно сложны в интерпретации. Как правило, лекарственный паркинсонизм является симметричным, но это признак не всегда надежен в дифференцировании с БП. M. Lorberboym с соавт. [49] выполнили DAT-визуализацию с 123I-FP-CIT (ОФЭКТ) у 20 пациентов с паркинсонизмом, развившимся при приеме нейролептических средств (средний возраст 62 года). У 9 пациентов был нормальный результат, а у 11 наблюдалось снижение связывания DAT в полосатом теле, что свидетельствует о нигростриатной дегенерации. При этом не обнаруживалось клинических различий между пациентами с нормальным и патологическим сканированием — в обеих группах наблюдали асимметричный тремор, брадикинезию и мышечную ригидность. Таким образом, DAT-визуализация может помочь определить, является ли паркинсонизм полностью индуцированным лекарственным средством, или D2-блокирующие агенты спровоцировали переход субклинического нейродегенеративного процесса «паркинсонического» типа в клиническую стадию БП [49]. Интересно, что лечение леводопой улучшило моторные симптомы не только у 8 пациентов со сниженным связыванием DAT, но и у 3 пациентов с нормальной картиной ОФЭКТ-сканирования. Это означает, что при синдроме SWEDD клинический ответ на леводопу не является надежным индикатором состояния обмена дофамина в стриатуме.

В большой серии случаев методом ОФЭКТ с 123I-FP-CIT были исследованы 25 пациентов с БП, 6 — с деменцией с тельцами Леви, 13 — с мультисистемной атрофией, 8 — с прогрессирующим надъядерным параличом, 9 — с корти-кобазальной дегенерацией и 11 — с эссенциальным тремором. Было установлено, что данная технология DAT-сканирования с высокой чувствительностью различает паркинсонические синдромы и эссенциальный тремор, но она не может надежно дифференцировать типичные и атипичные варианты БП [50].

DAT-сканирование в оценке прогрессирования БП

DAT-сканирование стриатной системы предоставляет в руки исследователей ценный биомаркер для объективного мониторинга прогрессирования БП in vivo. Однако данный метод ограничен предоставлением информации, касающейся функции моноаминовых рецепторов, и не имеет отношения к другим нейротрансмиттерным аспектам заболевания. Что еще более важно, на уровень доступности DAT могут влиять дофаминергические и другие лекарственные препараты. Считается, что среднегодовое снижение поглощения стриатного 123I-^-CIT в ранней стадии БП составляет 11% от исходного уровня, и далее темп до-фаминергической дегервации имеет тенденцию экспоненциального роста [13]. Динамическое наблюдение потери функции DAT при БП является потенциальным средством оценки эффективности предполагаемых нейропротекто-ров [51], хотя к настоящему моменту итоги многих клинических испытаний переполнены противоречиями между клиническими и радиологическими данными.

Дофаминовые агонисты подавляют выработку эндогенного дофамина in vivo, снижая тем самым его окислительный метаболизм и образование свободных радикалов. В исследовании CALM-PD 82 пациента с БП были рандомизиро-ваны в две равные группы в зависимости от вида монотера-

пии: агонист дофаминовых рецепторов прамипексол (0,5 мг

3 раза в сутки) или леводопа (Ю0 мг 3 раза в сутки), на фоне чего проводилась повторная ОФЭКТ с '231-бета-С1Т в течение 4 лет [52]. Больные, которые первоначально лечились прамипексолом, имели на 37% более медленное снижение поглощения радиофармпрепарата в полосатом теле по сравнению с получавшими леводопу в течение

4 лет. Частота дискинезий была ниже в когорте прамипек-сола, но улучшение симптоматики по шкале UPDRS оказалось выше в когорте леводопы [40]. Несоответствие между данными нейровизуализации и клиническими результатами остается неясным. Более медленная потеря связывания DAT в случае применения агониста D2-рецепторов по сравнению с пациентами, принимающими леводопу, может отражать нейропротекторный эффект прамипексола или быть артефактом из-за адаптивного подавления DAT при хроническом введении в организм леводопы. В исследовании ELLDOPA сравнивали показатели снижения DAT и клинического прогрессирования у 36' пациента с БП de novo, рандомизированных в группы лечения с приемом Ш мг, 300 мг, 600 мг леводопы или плацебо [И]. Связывание стриатного DAT снижалось быстрее (-7%) в группе леводопы с наивысшей дозой по сравнению с плацебо (-'%). И в этом исследовании клинические и нейровизуализаци-онные результаты были разнонаправленными, что наиболее вероятно объясняется уменьшением связывания DAT из-за длительного приема леводопы. Другие испытания возможных нейропротекторных агентов с использованием DAT-изображений в качестве доказательного биомаркера были отрицательными.

Выявление доклинической стадии БП

Возраст является основным фактором риска развития БП. Другие известные факторы риска включают носительство мутаций в паркинсонических генах [53], семейный анамнез по БП, идиопатическую гипосмию с поздним началом, расстройство поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз. В некоторых популяциях до 30% спорадических случаев БП связаны с гетерозиготным носительством мутаций в гене GBA. Мутации в генах LRRK2 и PARK2 также являются распространенными генетическими причинами БП, особенно у лиц молодого возраста. Методы ПЭТ и ОФЭКТ способны обнаруживать субклиническую потерю связывания DAT у неврологически здоровых носителей мутаций GBA, LRRK2 и PARK2 [54, 55].

Пациенты с идиопатическим расстройством поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз подвержены большему риску развития паркинсонизма или деменции, чем субъекты с гипосмией [5']. Используя ОФЭКТ с '23I-IPT, Eisensehr и соавт. (2000) обнаружили сниженное связывание DAT в полосатом теле в случаях с идиопатическим расстройством поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз. Это согласуется с результатами исследования ПЭТ c 'Т-ДОФА, которое выявило у пациентов с БП значимую обратную корреляцию между захватом лиганда в верхне-срединной части моста и длительностью фазы сна с быстрыми движениями глаз, измеренной с помощью по-лисомнографии [56].

ПЭТ c исследованием постсинаптических стриатных Р2-рецепторов_

Постсинаптические дофаминовые рецепторы имеют более высокое сродство к антагонистам, чем к агонистам, по-

этому большинство ПЭТ-исследований используют антагонистические лиганды [13, 35]. Так, ПЭТ-сканирование с использованием постсинаптического лиганда-антагони-ста 11С-раклоприда применялось у пациентов с впервые диагностированной БП и показало увеличение на 10-20% доступности D2-рецепторов в скорлупе на стороне, противоположной стороне клинического поражения, тогда как хвостатое ядро оставалось относительно интактным [57]. Последующее исследование ПЭТ с 11С-раклопридом у пациентов с БП на фоне 3-5 лет лечения леводопой показало, что связывание 11С-раклоприда значительно уменьшилось в скорлупе и хвостатом ядре по сравнению с исходным состоянием [58]. Это указывает на сниженную регуляцию связывания стриатного D2-рецептора при БП в результате длительного лечения. Снижение постсинаптического связывания 11С-раклоприда коррелировало с двигательными нарушениями, оцениваемыми по шкале UPDRS.

Пациенты с прогрессирующим надъядерным параличом и мультисистемной атрофией демонстрируют снижение доступности D2-рецепторов в скорлупе по сравнению с пациентами с БП при проведении ПЭТ с 11С-раклопридом, что указывает на роль данного исследования в дифференцировании БП и атипичного паркинсонизма [59].

ПЭТ с 11С-раклопридом использовалась для изучения нарушений импульсного контроля и синдрома дофаминовой дисрегуляции [60]. Пандинг, гиперсексуальность, патологическое пристрастие к азартным играм, патологический шо-пинг и др. являются частыми осложнениями лечения пациентов с БП агонистами дофаминовых рецепторов. Синдром дофаминовой дисрегуляции является следствием развития зависимости пациента от дофаминергических препаратов, которая приводит к повышенному введению препарата, часто независимо от рекомендаций врача. После нагрузочной пробы с леводопой у пациентов с БП и синдромом дофаминовой дисрегуляции имеет место снижение связывания 11С-раклоприда как результат повышенного высвобождения дофамина в вентральных отделах полосатого тела в сравнении с группой пациентов с БП без синдрома дофаминовой дисрегуляции [61]. У больных БП с синдромом дофаминовой дисрегуляции или нарушением импульсного контроля наблюдается более значительное снижение связывания 11С-раклоприда в вентральном стриатуме по сравнению с пациентами без указанных нарушений.

Патологическое влечение к азартным играм (патологический гамблинг) при БП был исследован с помощью ПЭТ с 11С-раклопридом во время азартной игры [62]. У пациентов с патологическим гамблингом наблюдалось большее снижение связывания 11С-раклоприда в вентральном отделе полосатого тела во время азартных игр (13,9%) по сравнению с контрольной группой пациентов (8,1%), что указывает на большее высвобождение дофамина. Авторы предположили, что в основе указанных изменений лежат адаптационные реакции мезолимбических нейросетевых структур.

Визуализация обмена серотонина_

Радиофармпрепарат ''C-DASB является маркером транспортера серотонина и, следовательно, удобным инструментом для ПЭТ-исследования серотонинергической системы in vivo. Связывание ''C-DASB при БП коррелирует со сте-

пенью инвалидизации и дофаминергической терапевтической нагрузкой [63]. У пациентов с БП сообщалось о значительном снижении регионального связывания 11C-DASB в полосатом теле, стволе мозга и корковых отделах большого мозга, что свидетельствуют о прогрессирующей нелинейной серотонинергической дисфункции, которая не коррелирует с показателями шкалы UPDRS [63, 64].

В комбинированных ПЭТ-исследованиях с радиофармпрепаратами ^-ДОФА и 11C-DASB изучались как дофаминер-гические, так и серотонинергические системы у больных БП с различными немоторными симптомами [65]. При БП с патологической усталостью связывание 11C-DASB было значительно ниже, чем при БП без усталости, в области скорлупы, хвостатого ядра, вентральном стриатуме и тала-мусе (при этом поглощение ^-ДОФА в регионах интереса было одинаковым в сопоставляемых группах), а больные БП с депрессией имели статистически значимо более высокое связывание 11C-DASB в миндалине, гипоталамусе, каудальных ядрах шва и задней поясной коре по сравнению с пациентами без аффективных расстройств [64, 66, 67]. Все это указывает на возможную связь между некоторыми «психическими» немоторными симптомами БП и нарушением серотонинергической функции в базальных ганглиях, лимбических структурах и межуточном мозге. Повышенная доступность серотонина в лимбических областях связана с патофизиологией депрессии при БП и обосновывает в этих случаях использование агентов, действующих на обратный захват серотонина.

ПЭТ-исследование с радиофармпрепаратом 11C-RTI, который является маркером связывания DAT и норадренергиче-ского транспортера, показало, что у больных БП с депрессией наблюдается более значительное уменьшение связывания трейсера в норадренергическом голубом пятне, а также в таламусе и лимбической системе (миндалина, вентральное полосатое тело, передняя поясная извилина), в сравнении с пациентами без депрессии [68]. Эти результаты предполагают, что депрессия при БП может быть связана с денерваци-ей норадренергических и лимбических дофаминергических нейронов в дополнение к стриатной дофаминергической денервации.

При изучении ортостатической гипотензии у пациентов с БП использовался ПЭТ-трейсер 11C-MHED, способный визуализировать симпатические нейроны. В некоторых (но не во всех) проведенных исследованиях установлено, что поглощение 11C-MHED снижено у пациентов с БП по сравнению со здоровыми лицами в контрольной группе, а при сочетании БП с ортостатической гипотензией может иметь место дальнейшее снижение поглощения 11C-MHED [69, 70].

В настоящее время активно развиваются и другие высокоинформативные методы радиоизотопного сканирования, предоставляющие ценную информацию о состоянии не-моноаминергических систем мозга у пациентов с БП. Это имеет большое значение для изучения патофизиологии моторных и немоторных проявлений заболевания, раскрытия фундаментальных механизмов нейродегенеративного процесса и разработки новых методов лечения БП.

Авторы указывают на отсутствие конфликта интересов. The authors declare there is no conflict of interest.

Список литературы

1. Winter Y., von Campenhausen S., Popov G. et al. Costs of illness in a Russian cohort of patients with Parkinson's disease. Phamacoeconomics 2009; 27: 57!-584. DOI: 10.2165/11310160-000000000-00000. PMID: '9663528.

2. Иллариошкин С.Н. Ранние (додементные) формы когнитивных расстройств. Consilium Medicum 2007; 9: 107-111.

3. Guekht A., Selikhova M., Serkin G., Gusev E. Implementation of the TMS in the early stages of Parkinson's disease. Electromyogr Clin Neurophysiol 2005;45: 291-297.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Иллариошкин С.Н., Власенко А.Г., Федотова Е.Ю. Современные возможности идентификации латентной стадии нейродегенеративного процесса. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2013; 7(2): 39-50.

5. Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А. и др. Клини-ко-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 104(8): 66-72.

6. Иллариошкин С.Н. Течение болезни Паркинсона и подходы к ранней диагностике. В кн.: Иллариошкин С.Н., Левин О.С. (ред.) Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей. М., 2011: 41-47.

7. Piccini P., Whone A. Functional brain imaging in the differential diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol 2004; 3: 284-290. DOI: 10.1016/S1474-4422(04)00736-7. PMID: 15099543.

8. Левин О.С., Федорова Н.В., Шток В.Н. Дифференциальный диагноз паркинсонизма. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2003; 2: 54-60.

9. Brooks D.J., Playford E.D., Ibanez V. et al. Isolated tremor and disruption of the nigrostriatal dopaminergic system: an 18F-dopa PET study. Neurology 1992; 42: 1554-1560. PMID: 1641153.

10. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М., 1999.

11. Fahn S., Oakes D., Shoulson I. et al. Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351: 2498-2508. DOI: 10.1056/ NEJMoa033447. PMID: 15590952.

12. Hughes A.J., Daniel S.E., Lees A.J. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body Parkinson's disease. Neurology 2001; 57: 1497-1499. PMID: 11673599.

13. de Natale E.R., Niccolini F., Wilson H., Politis M. Molecular imaging of the dopaminergic system in idiopathic Parkinson's disease. Int Rev Neurobiol 2018; 141: 131-172. DOI: 10.1016/bs.irn.2018.08.003. PMID: 30314595.

14. Whone A.L., Bailey D.L., Remy P. et al. A technique for standardised central analysis of 6-[18F]-fluoro-L-dopa PET data from a multicenter study. J Nucl Med 2004; 45: 1135-1145. PMID: 15235059.

15. Garnett E.S., Firnau G., Nahmias C. Dopamine visualized in the basal ganglia of living man. Nature 1983; 305: 137-138. PMID: 6604227.

16. Moore R.Y., Whone A.L., McGowan S., Brooks D.J. Monoamine neuron innervation of the normal human brain: an 18F-DOPA PET study. Brain Res 2003; 982: 137-145. PMID: 12915249.

17. Otsuka M., Ichiya Y., Kuwabara Y. et al. Differences in the reduced 18F-Dopa uptakes of the caudate and the putamen in Parkinson's disease: correlations with the three main symptoms. J Neurol Sci 1996; 136: 169-173. PMID: 8815166.

18. Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J. Clinical and [18F]dopa PET findings in early Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 597-600. PMID: 7500096.

19. Benamer H.T., Patterson J., Wyper D.J. et al. Correlation of Parkinson's disease severity and duration with [123I]-FP-CIT SPECT striatal uptake. Mov Disord 2000; 15: 692-698. DOI: 10.1002/mds.10482. PMID: 14502664.

20. Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease. J Neurol 2000; 247: II11-II18. PMID: 10991656.

21. Brack A., Aalto S., Rauhala E. et al. A follow-up study on 6-[18F]fluoro-L-dopa uptake in early Parkinson's disease shows nonlinear progression in the putamen. Mov Disord 2009; 24: 1009-1015. DOI: 10.1002/mds.22484. PMID: 19260097.

22. Snow B.J., Tooyama I., McGeer E.G. et al. Human positron emission tomographic [18F] fluorodopa studies correlate with dopamine cell counts and levels. Ann Neurol 1993; 34: 324-330. DOI: 10.1002/ana.410340304. PMID: 8363349.

23. Whone A.L., Watts R.L., Stoessl A.J. et al. REAL-PET Study Group Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: the REAL-PET study. Ann Neurol 2003; 54: 93-101. DOI: 10.1002/ana.10609. PMID: 12838524.

24. Morrish P.K., Rakshi J.S., Bailey D.L. et al. Measuring the rate of progression and estimating the preclinical period of Parkinson's disease with [18F]dopa PET. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 314-319. PMID: 9527140.

25. Fahn S., Elton R.L., Members ofthe UPDRS Development Committee. Unified Parkinson's disease rating scale. In: Fahn S., Marsden C.D., Calne D.B., Goldstein M. (eds). Recent developments in Parkinson's disease. N.J., 1987: 153-163.

26. Vingerhoets F.J., Snow B.J., Lee C.S. et al. Longitudinal fluorodopa positron emission tomographic studies of the evolution of idiopathic parkinsonism. Ann Neurol 1994; 36: 759-764. DOI: 10.1002/ana.410360512. PMID: 7979222.

27. Piccini P., Burn D.J., Ceravolo R. et al. The role of inheritance in sporadic Parkinson's disease: evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins. Ann Neurol 1999; 45: 577-582. PMID: 10319879.

28. Wenning G.K., Odin P., Morrish P. et al. Short- and long-term survival and function of unilateral intrastriatal dopaminergic grafts in Parkinson's disease.

References

1. Winter Y., von Campenhausen S., Popov G. et al. Costs of illness in a Russian cohort of patients with Parkinson's disease. Pharmacoeconomics 2009; 27: 571-584. DOI: 10.2165/11310160-000000000-00000. PMID: 19663528.

2. Illarioshkin S.N. [Early (dodement) forms of cognitive disorders]. Consilium Medicum 2007; 9(2): 107-111. (In Russ.)

3. Guekht A., Selikhova M., Serkin G., Gusev E. Implementation of the TMS in the early stages of Parkinson's disease. Electromyogr Clin Neurophysiol 2005;45: 291-297.

4. Illarioshkin S.N., Vlassenko A.G., Fedotova E.Yu. [Current means for identifying the latent stage of a neurodegenerative process]. Annals of clinical and experimental neurology 2013; 7(2): 39-50. (In Russ.)

5. Zagorovskaya T.B., Illarioshkin S.N., Slominsky P.A. et al. [Clinical and genetic analysis of juvenile parkinsonism in Russia]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova 2004; 104(8): 66-72. (In Russ.)

6. Illarioshkin S.N. [The course of Parkinson's disease and approaches to early diagnosis]. In: Illarioshkin S.N., Levin O.S. (eds.) [Parkinson's disease and movement disorders. A guide for doctors]. Moscow, 2011: 41-47. (In Russ.)

7. Piccini P., Whone A. Functional brain imaging in the differential diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol 2004; 3: 284-290. DOI: 10.1016/S1474-4422(04)00736-7. PMID: 15099543.

8. Levin O.S., Fedorova N.V., Shtok V.N. [Differential diagnosis of parkinsonism]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova 2003; 2: 54-60. (In Russ.)

9. Brooks D.J., Playford E.D., Ibanez V. et al. Isolated tremor and disruption of the nigrostriatal dopaminergic system: an 18F-dopa PET study. Neurology 1992; 42: 1554-1560. PMID: 1641153.

10. Golubev V.L., Levin Ya.I., Vein A.M. [Parkinson's disease and Parkinson's syndrome]. Moscow, 1999. (In Russ.)

11. Fahn S., Oakes D., Shoulson I. et al. Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351: 2498-2508. DOI: 10.1056/NEJ-Moa033447. PMID: 15590952.