Немоторные симптомы болезни Паркинсона: подводная часть айсберга

Титова Н.В.; Чаудури К.Р.

на острие науки

Немоторные симптомы болезни Паркинсона: подводная часть

н.в. титова1, K.R Чаудури2

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; Международный Центр Передового Опыта Национального Фонда Болезни Паркинсона, Королевский колледж Лондона

и Королевский госпиталь, Лондон, Великобритания

Джеймс Паркинсон, лондонский врач, в 1817г. в своем классическом эссе описал состояние, которое он назвал «дрожательным параличом» и которое теперь известно как болезнь Паркинсона (БП). Паркинсон отметил тремор, брадикинезию, мышечную ригидность, согбенную позу, но также обратил внимание на нарушение сна, психотические симптомы, деменцию и вегетативные нарушения, которые теперь относят к немоторным симптомам (НМС) заболевания. Несмотря на высокую значимость этих проявлений, до сих пор НМС остаются плохо диагностируемыми и недостаточно изученными. Описание нейропатологических коррелятов НМС и разработка в начале 2000-х гг. инструментов для их холистической оценки, таких как опросник НМС (NMSQuest) и шкала НМС (NMSS), показали важность указанных проявлений при БП и позволили установить тесную связь НМС с качеством жизни. Во многих странах оценка НМС при БП входит в стандарт надлежащей клинической практики. Изучение интегральной роли НМС в клинической структуре БП и естественного течения заболевания привели к пониманию БП как сложной комбинации моторных и немоторных проявлений с длительной продромальной фазой, в которой ряд НМС являются доминирующими. Продромальный период является весьма актуальной и значимой темой исследований: биомаркеры, ассоциированные с НМС, могут помочь идентифицировать индивидумов, которые находятся в группе риска по развитию моторных проявлений БП и являются потенциальными кандидатами для нейропротекторной терапии. Система оценки вклада НМС в общий фенотип заболевания в виде «общей тяжести НМС» с пороговыми значениями степеней была валидизирована при БП и может использоваться в качестве критерия результата и исхода лечебных вмешательств в клинических исследованиях. Множественная нейротрансмиттерная дисфункция у пациентов с БП проявляется в виде различных немоторных подтипов, выявление которых позволит разработать подходы к персонализированной и прецизионной медицине при данном заболевании.

ключевые слова: болезнь Паркинсона, продромальная стадия, немоторные симптомы, персонализированная медицина.

для цитирования: Титова Н.В., Чаудури К.Р. Немоторные симптомы болезни Паркинсона: подводная часть айсберга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2017; 11(4): 5-18.

DOI: 10.18454/ACEN.2017.4.1

Non-motor symptoms of Parkinson's disease: the submerged part of the iceberg

Natalia v. Titova1, K. Ray Chaudhuri2

1N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia; 2National Parkinson Foundation International Centre of Excellence, King's College London and King's College Hospital, London, United Kingdom

James Parkinson, a physician from London, described the «shaking palsy» now known as Parkinson's disease (PD) in his classic essay in 1817. Parkinson noted tremor, bradykinesia, rigidity and stooped posture as the key motor features of this condition but also drew attention to sleep dysfunction, delirium, dementia, and dysautonomia, now known to be non-motor symptoms (NMS) of PD. Inspite of their importance, NMS in PD still remain under-recognised and poorly studied. Description of neuropathological correlates of NMS, as well as the development of comprehensive tools for their assessment in the early 2000's, such as the NMS questionnaire (NMSQuest) and scale (NMSS), helped to establish the importance of NMS in PD and their crucial link with quality of life. In many countries, NMS evaluation in PD is now a part of the good clinical practice standards. Studies of the integral role of NMS in PD clinical structure and natural history of PD led to the concept of PD as a complex combination of motor and non-motor manifestations with a long prodromal phase dominated by a number of NMS. The prodromal phase of PD is a major current research topic: NMS-associated biomarkers may help to identify subjects who are at risk of developing motor-phase PD and, potentially, are candidates for neuroprotective therapies. NMS burden grading with cut off values, which can be used as outcome measure in clinical trials in patients with PD, have been validated. The complex multi-neurotransmitter dysfunction of PD has been reported to manifest clinically as difeferent non-motor subtypes. Recognition of such subtypes may lead to the emergence ofpersonalized and precision medicine approaches in PD.

Keywords: Parkinson's disease, prodromal stage, non-motor symptoms, personalyzed medicine.

For citation: Titova N.V., Chaudhuri K.R. [Non-motor symptoms of Parkinson's disease: the submerged part of the iceberg] Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2017; 11(4): 5-18.

DOI: 10.18454/ACEN.2017.4.1

айсберга

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием в мире (120-200 случаев на 100 000 населения) [1, 2]. В нашей стране каждый час БП диагностируется в среднем у 1-2 человек. Согласно имеющимся эпидемиологическим данным, заболевание разовьется у одного из 50 людей в возрасте старше 80 лет, а около 10% случаев будут диагностированы у пациентов в возрасте до 40 лет [1]. Практически у каждого пациента, страдающего БП, в клинической картине присутствуют немоторные симптомы (НМС). Исследования показывают, что в среднем большинство пациентов имеют 8-12 НМС [3-5]. Высокая частота недвигательных проявлений позволила пересмотреть существующую концепцию БП, и современная диагностика БП включает снижение обоняния и кардиальную симпатическую дисфункцию в качестве поддерживающих критериев [6]. В 2006 г. J.W Langston обратил внимание на синдромный характер БП и использовал термин «Parkinson's complex». Он сравнил «паркинсо-нический комплекс» с айсбергом, в котором видимая, но малая часть представляет собой двигательные симптомы. В то же время другие патофизиологические аспекты БП составляют скрытую подводную массивную часть айсберга и ассоциированы с немоторными проявлениями заболевания [7]. Концепция J.W Langston послужила толчком к тому, что в настоящее время БП признается в такой же степени немоторным заболеванием, как и моторным, с широким диапазоном НМС на продромальном этапе, а также

на всех последующих «двигательных» этапах, вплоть до последней паллиативной стадии [8, 9].

Продромальная немоторная стадия БП_

Наличие продромальной стадии при БП достоверно установлено во многих исследованиях [9]. Клинически она проявляется широким спектром НМС, которые включают гипосмию, нарушение поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз ^ЕМ-фазу сна) и другие НМС, перечисленные в табл. 1. Нарушение поведения в REM-фазу сна считается признаком синуклеопатии с риском фено-типической конверсии в БП - более 80% в течение 10 лет [10]. В настоящее время проводится ряд проспективных ко-гортных исследований лиц с повышенным риском с целью установить наилучший способ диагностики продромального периода, который может длиться до 10 лет. Специальная рабочая группа Международного общества изучения двигательных расстройств также попыталась вывести алгоритм выявления продромального периода на основе нескольких НМС и других факторов [11]. Определение продромальной немоторной фазы имеет решающее значение для начала нейропротекторной терапии до проявления первых двигательных симптомов. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с ^-флюородопой и другими лиганда-ми, ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) с визуализацией транспортера дофамина фаТ^СА^, транскраниальное ультразвуковое исследо-

Таблица 1. Список «продромальных» немоторных симптомов и потенциальный риск развития моторных симптомов болезни Паркинсона

Немоторный симптом Риск БП

Нарушение поведения в в REM-фазу сна 80% пациентов - прогрессирование до клинически выраженной альфа-синуклеопатии в течение 10-12 лет

Эпизоды движений в REM-фазу сна Высокий риск развития нарушения поведения в фазу сна с быстрым движением глаз (по данным полисомнографии)

Позднее проявление гипосмии/аносмии Прогрессирование с появлением двигательных нарушений при БП

Эпизоды депрессии Признак продромальной стадии БП

Запоры Повышенный риск развития БП

Повышенная дневная сонливость Повышенный риск развития БП

Утомляемость Повышенный риск развития БП

Аномалии цветового зрения/зрительного восприятия Повышенный риск развития БП

Эректильная дисфункция Повышенный риск развития БП

Боль (часто односторонняя) Боль часто проявляется на стороне первых двигательных симптомов БП

Нарушение когнитивных функций По последним данным, признак продромальной стадии (когортные исследования РРМ1)

Примечание: REM - rapid eye movement (быстрые движения глаз)

Table 1. "Prodromal" non-motor symptoms and potential risk of the development of motor Parkinson's disease

Non-motor symptom Risk of motor PD

REM sleep behaviour disorder 80% of patients - progression to alpha synucleinopathy in 10-12 years

REM sleep behaviour events High risk of developing RBD (polysomnography based evidence)

Late onset hyposmia/anosmia Progression to motor PD

Episodic major depression Prodromal PD feature

Constipation Higher risk of developing PD

Excessive daytime sleepiness Higher risk of developing PD

Fatigue Higher risk of developing PD

Abnormal colour vision/visual perception Higher risk of developing PD

Erectile dysfunction Higher risk of developing PD

Pain (often unilateral) Pain often evident on side first affected at motor PD diagnosis

Cognitive impairment Recent evidence of prodromal feature from PPMI cohort studies

Notes: REM - rapid eye movement; PD - Parkinson's disease

вание среднего мозга (черной субстанции) и сцинтиграфия сердца с изотопом MIBG (metaiodobenzylguanidine) были предложены в качестве возможных методов оценки визу-ализационных биомаркеров продромального периода [11, 12]. В 2017 г. К. Doppler и соавт. показали роль биопсии кожи (патологические формы альфа-синуклеина) в качестве маркера премоторной стадии у индивидумов с нарушением поведения в REM-фазу сна [13]. Нарушение поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз в настоящее время считается одним из ключевых продромальных клинических биомаркеров развития деменции при БП [10, 14]. Кроме этого, недавно были проведены исследования, показавшие, что мутации в генах GBA и LRRK2 могут служить маркерами еще более ранней, «до-продормальной» стадии БП, когда симптомы полностью отсутствуют, но есть предрасположенность к развитию заболевания [15].

Эпидемиология и «общая тяжесть»

немоторных симптомов_

Эпидемиология НМС изучалась с использованием вали-дизированных инструментов оценки и методов кластер-

Таблица 2. Распространенность (частота) ряда немоторных симптомов по результатам международных когорГных исследований с использованием опросника NMSQuest [16]

НМС Среднее значение (%) Диапазон (%)

Когнитивные нарушения

Память 45,8 37,9-62,5

Концентрация внимания 38,7 29,6-50

Депрессия

Подавленность 42,5 22,5-56

Тревожность 43,4 30,7-55,8

Сон

Повышенная дневная сонливость 30,5 21,2-37,1

Бессонница 40,9 17,6-52,5

Нарушение поведения в REM-фазу сна 34,2 29,6-38,7

Синдром беспокойных ног 35,8 27,7-41,1

Утомляемость 41,5 31,1-58,1

Боль 31,1 18,2-45,9

Нарушения

желудочно-кишечного

тракта

Нарушение глотания 25,4 16,1-30,3

Запоры 46,5 27,5-71,7

Нарушение мочеиспускания

Императивные позывы к мочеиспусканию 53,4 35-61

Никтурия 53,8 26,4-66,7

Сравнение групп в целом Количество симптомов Количество симптомов (диапазон)

(по данным NMSQuest) (среднее значение)

Пациенты, страдающие БП 8,3 4-19

Контрольная группа 3,5 2-12

Примечания: НМС - немоторные симптомы; БП - болезнь Паркинсона; REM - rapid eye movement (быстрые движения глаз)

ного анализа как у впервые выявленных пациентов (еще не получающих противопаркинсоническую терапию), так у леченых больных и на начальных и развернутых стадиях БП [16, 17]. Диапазон частот различных НМС, по данным проведенных исследований с использованием опросника NMSQuest, показан в табл. 2. В целом среднее число НМС у пациента с БП варьирует от 4 до 19 по сравнению с контрольной группой, в которой этот показатель составлял от 2 до 12 [16]. Наиболее частым НМС оказалось нарушение мочеиспускания, далее по убыванию идут запоры, нарушения памяти, тревога, депрессия, утомляемость и инсомния.

НМС оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. Крупномасштабное итальянское исследование PRIAMO также подтвердило, что качество жизни у пациентов с НМС значительно хуже по сравнению с пациентами без НМС [18]. На поздней и паллиативной стадии БП вклад НМС имеет огромное значение: НМС могут являться причиной госпитализации и пребывания в специализированных учреждениях, что несет большие финансовые затраты для общества [19, 20]. Используя множественный линейный регрессионный анализ,

Table 2. Published prevalence (frequency) data of a range of non-motor symptoms (NMS) from international cohort studies using the NMS questionnaire [16]

NMS Mean (%) Range (%)

Cognitive

Memory 45.8 37.9-62.5

Concentration 38.7 29.6-50

Depression

Sadness 42.5 22.5-56

Anxiety 43.4 30.7-55.8

Sleep

Excessive daytime sleepiness 30.5 21.2-37.1

Insomnia 40.9 17.6-52.5

REM sleep behaviour disorder 34.2 29.6-38.7

Restless legs syndrome 35.8 27.7-41.1

Fatigue 41.5 31.1-58.1

Pain 31.1 18.2-45.9

Gastrointestinal

Swallowing 25.4 16.1-30.3

Constipation 46.5 27.5-71.7

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Urinary

Urgency 53.4 35-61

Nocturia 53.8 26.4-66.7

Comparison of Non-motor Symptoms Questionnaire score as a whole Number of symptoms (Mean) Number of symptoms (Range)

PD patients 8.3 4-19

Healthy Controls 3.5 2-12

Notes: NMS - Non-motor Symptoms; REM - rapid eye movement; PD - Parkinson's disease

таблица 3. Степени «общей тяжести немоторных симптомов», по данным валидизационных исследований с использованием опросника NMSQuest и шкалы NMSS [24, 25]

table 3. Published grading system of non-motor burden using the Parkinson's disease non-motor symptoms Questionnaire (NMSQuest) and non-motor symptoms scale (NMs) [24, 25]

Балл по шкале Балл по опроснику Степень «общей

NMSS NMSQuest тяжести НМС»

0 0 0 (нет НМС)

1-20 1-5 1 (легкая)

21-40 6-9 2 (умеренная)

41-70 10-13 3 (тяжелая)

>71 >14 4 (очень тяжелая)

NMSS Score NMS Quest Score NMS burden grading

0 0 0 (no NMS)

1-20 1-5 1 (mild)

21-40 6-9 2 (moderate)

41-70 10-13 3 (severe)

>71 >14 4 (very severe)

Примечание: НМС - немоторные симптомы

Р. Martinez-Martin и соавт. продемонстрировали, что качество жизни при БП наиболее тесно коррелирует с немоторной симптоматикой (по шкале NMSS) по сравнению с моторными симптомами и осложнениями [21]. При этом более рационально рассматривать влияние на качество жизни не одного конкретного НМС, а общего количества наблюдаемых НМС. Эта концепция подсчета суммарного количества НМС у пациента нашла свое выражение в показателе, известном как «общая тяжесть НМС» [17, 18]. В исследованиях была продемонстрирована высокодостоверная ассоциация между ухудшением качества жизни пациентов и увеличением общего балла шкалы NMSS и опросника NMSQuest (отражающего «общую тяжесть НМС») [22-25]. Степень «общей тяжести

таблица 4. Современная классификация немоторных симптомов при болезни Паркинсона [16, 17]

НМС дофаминергической природы или частично дофаминергической природы

Депрессия Апатия

Ранняя когнитивная дисфункция

Боль в периоде OFF и некоторые аспекты центральной боли

Нарушение цветного зрения

Галлюцинации

Чувствительные, когнитивные и вегетативные симптомы немоторных флуктуаций Синдром беспокойных ног

НМС недофаминергической природы (некоторое дофаминергическое влияние возможно)

Тревога

Нарушение вегетативных функций

Гипосмия

Деменция

Утомляемость

Нарушение сна (в REM-фазу, повышенная дневная сонливость, инсомния)

НМС, связанные с лекарственной терапией (назначение/отмена) или коморбидными состояниями

Галлюцинации, делирий, бред, другие проявления психоза

Импульсивно-компульсивные нарушения

Синдром отмены агонистов дофаминовых рецепторов

Немоторные флуктуации

Синдром паркинсонизм-гиперпирексия

Генетически детерминированные

Деменция или умеренное когнитивное расстройство в случаях БП

с мутацией в гене глюкоцереброзидазы (GBA)

Депрессия и нарушения сна в случаях БП с мутацией в гене LRRK2

Примечания: НМС - немоторные симптомы; БП - болезнь Паркинсона; REM - rapid eye movement (быстрые движения глаз)

Note: NMS - Non-motor symptoms

НМС» можно выставить с учетом валидизированных пороговых значений суммарного балла этих инструментов и использовать этот показатель в качестве критерия оценки эффективности в клинических исследованиях (табл. 3).

Классификация немоторных симптомов болезни Паркинсона

НМС имеют недофаминергические и дофаминергические механизмы и широко варьируют по своей природе, диапазону и клиническим проявлениям [3, 8]. Индивидуализированный подход к терапии недвигательных проявлений возможен, если не просто рассматривать все НМС как единое целое, а попытаться классифицировать тип и характер

Tkble 4. A modern classification of non-motor symptoms in Parkinson's disease [16, 17]

NMS of dopaminergic origin or partial dopamniergic origin

Depression Apathy

Early cognitive dysfunction

Wearing-off related and aspects of central pain

Impaired colour vision

Hallucinations

Sensory, cognitive and autonomic sympotms of non-motor fluctuations Restless legs syndrome

NMS of non dopmanergic origin (some dopaminergic influence is possible)

Anxiety

Dysautonomia

Hyposmia

Dementia

Fatigue

Sleep dysfunction (REM sleep behaviour disorder, excessive daytime sleepiness, insomnia)

Drug (addition or withdrawal) or concurrent illness (comorbidity) induced NMS

Halluicnations, delirium, delusion, other psychosis Impulse control disorders Dopamine agonist withdrawal syndrome Non-motor fluctuations Parkinson hyperpyrexia syndrome

Genetically determined

Dementia or mild cognitive impairment in glucocerebocidase (GBA) mutation cases

Depression and sleep dysfunction in LRRK2 mutation cases

Note: NMS - Non-motor Symptoms; REM - rapid eye movement; PD - Parkinson's disease

НМС. Одна из классификаций НМС, учитывающая их происхождение, показана в табл. 4.

Нейропатологические исследования

немоторных симптомов БП_

Нарушение функционирования дофаминергических путей в головном мозге и на периферии является основной про-

блемой при БП, но, кроме этого, в развитии заболевания играют роль и другие важные нейромедиаторы, например, ацетилхолин, норадреналин и серотонин. Нередко недофа-минергические механизмы могут быть вовлечены в процесс в большей степени, чем дофаминергические, что легло в основу концепции холинергического, серотонинергического и норадренергического подтипов БП [8, 15]. Основными центрами мозга, работающими через эти нейротрансмит-

Таблица 5. Взаимосвязь отложений альфа-синуклеина и патоморфологических стадий по Н. Braak с немоторными симптомами при БП [28]

Анатомическая область Стадия патологического процесса по Braak Немоторные симптомы

Вегетативная нервная система

Симпатические ганглии Желудочно-пищеводное/кишечное сплетение

Тазовое сплетение

Сердечные симпатические нервы Надпочечники

1-6 1-6

1-6

Неизвестно 1-6

Вегетативные:

• ортостатическая гипотензия

• постуральные расстройства

• нарушения сердечного ритма Запор

Постпрандиальная гипотензия

Никтурия

Импотенция

Императивные позывы на мочеиспускание Эректильная дисфункция Ортостатическая гипотензия Утомляемость

Плохая переносимость физической нагрузки

Кожа

Кожные нервы 2-6 Патологическая чувствительность к боли Гипералгезия кожи (аллодиния)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Обонятельная луковица

Переднее обонятельное ядро (обонятельные ядра головного мозга) 1 Гипосмия или аносмия

Продолговатый мозг

Дорзальное ядро блуждающего нерва (парасимпатическое) 1 Нарушения вегетативных функций (желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь)

Мост

Депрессия

Голубоватое пятно, ядро шва, латеральные покрышечные ядра 2 Тревога Парасомнии вне REM-фазы сна Нарушение поведения в REM-фазу сна

Средний мозг

Черная субстанция 3 Экстрапирамидные двигательные симптомы

Диэнцефалон (промежуточный мозг) 3, 4 Нарушения сна (инсомния, парасомния) Изменения массы тела

Таламус 3, 4 Модуляция боли

Гипоталамус 3, 4 Аппетит

Базальные отделы переднего мозга

Базальное ядро Мейнерта 4 Нарушение способности к целенаправленной деятельности, нарушение исполнительных функций

Миндалевидное тело, гиппокамп 4 Эмоциональные реакции

Новая кора головного мозга

Префронтальная кора 5 Агнозия Апраксия

Височная и теменная кора 6 Деменция Психоз

Сетчатка Неизвестно Диплопия Трудности с чтением

Table 5. The relationship of alpha-synuclein deposition and Braak stages with non-motor symptoms in Parkinson's disease [28]

Anatomical region Braak Parkinson's disease stage Non-motor symptoms

Autonomic Nervous System

Autonomic:

Sympathetic ganglia 1-6 • orthostatic hypotension • postural intolerance • cardiac rhythm abnormalities

Gastroesophageal/enteric plexus 1-6 Constipation Postprandial hypotension

Nocturia

Pelvic Plexus 1-6 Impotence Urgency of urination Erectile failure

Cardiac sympathetic nerves Unknown Orthostatic hypotension

Adrenal gland 1-6 Fatigue Poor exercise tolerance

Skin

Epidermal nerves 2-6 Abnormal sensitivity to pain Cutaneous hyperalgesia (allodynia)

Olfactory bulb

Anterior olfactory nucleus (olfactory brain nuclei) 1 Hyposmia or anosmia

Medulla

Dorsal nucleus n. vagus (parasympathetic) 1 Dysautonomia (gastrointestinal tract, bladder related symptoms)

Pons

Depression

Locus coeruleus, raphe, lateral tegmental nuclei 2 Anxiety Non REM parasomnias REM sleep behaviour disorder

Midbrain

Substantia nigra 3 Extrapyramidal motor symptoms

Diencephalon 3.4 Sleep disorders (insomnia, parasomnias) Weight changes

Thalamus 3.4 Pain modulation

Hypothalamus 3.4 Appetite

Basal forebrain

Nucleus basalis Meynert 4 Executive dysfunction

Amygdala, hippocampus 4 Emotional behaviour

Neocortex

Prefrontal cortex 5 Agnosia Apraxia

Temporal parietal cortex 6 Dementia Psychosis

Retina Unknown Diplopia Reading difficulties

теры, являются центры, расположенные в стволе мозга, который поражается при БП уже в самом начале заболевания. H. Braak в своей теории предположил существование шести-этапного патологического процесса на основании отложения телец Леви в головном мозге [26, 27]. Есть данные о начале патологического процесса при БП за пределами ЦНС,

что клинически может проявляться в виде НМС (табл. 5). Нейропатологические изменения и отложения альфа-сину-клеина наблюдаются в периферических органах, например, в сердце, кишечнике, поднижнечелюстных слюнных железах, коже, что указывает на вовлечение периферической вегетативной нервной системы при БП. Данные о распростра-

_НА ОСТРИЕ НАУКИ

Немоторные симптомы болезни Паркинсона

нении альфа-синуклеина и возможные НМС, связанные с локализацией патологического процесса, были недавно опубликованы в обзоре К. JeИmger [28].

Животные модели немоторных симптомов при БП_

Для понимания патофизиологии, клинических проявлений и естественного течения БП используются экспери-

Таблица 6. Животные модели БП, позволяющие изучать НМС и лежащие в их основе патофизилогические механизмы [29]

ментальные модели. Определенные модели на животных дают возможность изучать механизм развития ряда НМС и разрабатывать методы их лечения [29].

Перечень потенциальных животных моделей, на которых можно воссоздать специфические НМС, приводится в табл. 6.

Tkble 6. Animal models of PD which allow studying NMS and the underlying pathophysical mechanisms [29]

Животная модель

Модель БП с нейротоксином 6-OHDA (грызуны)

Мыши с избыточной экспрессией а-синуклеина (ASO=Thy1-aSYN)

Модель с нейротоксином MPTP (приматы)

Модель с внутрижелудочным введением ротенона (мыши)

Карликовые свиньи линии СоШдеп (от ЕНедаагё СоШдеп Minipiдs Aps) Мыши-носители мутации гена GBA

Трансгенные мышы с гиперэкспрессией гена LRRK2

Ш-^-нокаутная модель Паркин-нокаутная модель

Мыши с дефицитом VMAT2

Модель с токсином цикаса (крысы)

Немоторные симптомы

Нарушение обоняния Снижение порога чувствительности/боли Нарушение сна/бодрствования Нарушение циркадных ритмов Снижение когнитивных функций Сердечно-сосудистые нарушения Гиперактивность мочевого пузыря Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта Нарушение обоняния Нарушение вегетативных функций Запор

Циркадная дисфункция Снижение когнитивных функций Гиперрефлексия мочевого пузыря Запор

Слюнотечение

Сердечно-сосудистые нарушения Нарушения сна

Снижение когнитивных функций Вегетативные симптомы, например, запоры Нарушения сна

Снижение когнитивных функций Нарушения сна

Нарушение памяти Снижение когнитивных функций

Гастроинтестинальная дисфукнция Нарушение обоняния

Снижение когнитивных функций Тревожность

Снижение когнитивных функций Снижение обоняния (дискриминации запахов) Замедленное опорожнение желудка Нарушение сна Тревогоподобное поведение депрессия

Избыточная дневная сонливость Нарушение поведения в REM-фазу сна

Animal model Non-motor symptoms

6-OHDA lesioned rodents • Olfactory abnormalities • Decrease in sensory/pain threshold • Sleep/wakefulness abnormalities • Circadian rhythms abnormalities • Cognitive dysfunction • Altered cardiovascular function • Bladder hyperactivity • Altered motility of gastro-intestinal tract

a-Synuclein overexpression (ASO=Thy1-aSYN) mice • Olfaction abnormalities • Autonomic dysfunction • Constipation • Circadian rhythm dysfunction • Cognitive dysfunction

MPTP-treated primates • Bladder hyperreflexia • Constipation • Drooling • Altered cardiovascular function • Sleep disturbances • Cognitive dysfunction

Mice model of intragastric rotenone administration • Autonomic symptoms (such as constipation) • Sleep disturbances

Gottingen minipigs (Ellegaard Gottingen Minipigs ApS) • Cognitive dysfunction • Sleep disturbances

GBA deficiency mouse models • Memory problems • Cognitive problems

Transgenic mouse model overexpressing LRRK2 gene mutation • Gastrointestinal dysfunction • Olfactory dysfunction

DJ-1 knocked-out • Cognitive disturbances

Parkin knocked-out • Anxiety • Cognitive dysfunction

VMAT2-deficient mice • Olfactory abnormalities • Delayed gastric emptying • Sleep disturbances • Anxiety-like behaviour • Depression

Cycad-fed rats • Excessive daytime somnolence • REM sleep behaviour disorder

Примечания: 6-OHDA - 6-гидроксидофамин; MPTP - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин; VMAT - везикулярный моноаминный переносчик; LRRK2 - обогащенная лейциновыми повторами протеинкиназа 2; GBA - глюкоцереброзидаза

Notes: OHDA - hydroxydopamine; MPTP - 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; VMAT -vesicular monoamine transporter; LRRK2 - leucine-rich repeat kinase 2; GBA - glucocerebrosidase

Оценка немоторных симптомов в клинике_

Для холистической оценки НМС при БП существуют два валидизированных инструмента - опросник НМС (NMSQuest), заполняемый самим пациентом, и шкала НМС (NMSS); они рекомендованы Международным обществом двигательных расстройств [3, 22]. Унифицированная система оценки НМС теперь подкреплена валидизацией степеней «общей тяжести НМС» по данным общего балла шкал NMSQuest и NMSS [24, 25, 30] (табл. 3). Во многих руководствах уже указано, что в рутинной клинической практике немоторные проявления всегда должны оцени-

Пациент с БП на приеме

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Оценка немоторного статуса

Оценка моторного статуса

Шкала Hoehn-Yahr (оценивается врачом)

Ш

Опросник немоторных симптомов NMSQuest

(заполняется пациентом, помощь ухаживающего лица возможна)

Стадии по шкале Hoehn-Yahr:

Легкая = HY 1 Умеренная = HY 2-3 Тяжелая = HY 4-5

Степени «Общей тяжести НМС»:

0 = нет МНС 1-5 = Легкая 6-9 = Умеренная 10-13 = Тяжелая >14 = Очень тяжелая

Patient with PD in the clinic

Motor assessment

i

Hoehn-Yahr staging (heath care professional led)

1

I I

Non-motor assessment

В

Non-motor symptoms questionnaire (NMSQuest)

(patient completed; carer input allowed)

Hoehn-Yahr staging:

Mild = HY 1 Moderate = HY 2-3 Severe = HY 4-5

Non-motor symptoms burden:

0=NoNMS 1-5 = Mild 6-9 = Moderate 10-13 = Severe >14 = Very severe

Рис. 1. Алгоритм комбинированной оценки моторных и немоторных симптомов в клинических условиях [16]

Fig. 1. A proposed algorithm for a combined motor and non-motor assessment in the clinic[16]

ваться параллельно с моторными симптомами БП (шкала Хен-Яра) не реже чем один раз в год (рис. 1) [16]. Больше с научной целью могут быть использованы и дополнительные шкалы для оценки НМС (такие как немоторная часть шкалы UPDRS); полезной является также шкала общего клинического впечатления о тяжести заболевания при БП (CISI-PD).

Немоторные флуктуации_

Немоторные флуктуации почти всегда сопровождают моторные флуктуации, хорошо известные у пациентов с БП. По проявлениям их симптомы классифицируют на вегетативные, сенсорные и когнитивные. А. Storch и со-авт. (исследование NoMoFlu) описали симптомы, которые проявляются исключительно в течение периода «выключения» (OFF), в то время как другие симптомы могут существовать в периоде «включения» (ON) и усиливаться в состоянии «выключения». Клинически немоторные флуктуации в периоде «выключения» проявляются такими симптомами, как тревога, депрессия, утомляемость, внутреннее беспокойство, боль, снижение внимания и концентрации, ощущением головокружения. Однако такой симптом, как эйфория, может возникать, наоборот, в периоде «включения» [31].

Немоторные и нейротрансмитгерные подтипы БП_

В нескольких исследованиях кластерный анализ НМС у пациентов с БП, еще не получающих терапии, и у пациентов с ранними стадиями, показал, что существуют отдельные категории лиц, у которых в клинической картине экспрессируются специфические НМС [32, 33]. На основе клинической характеристики данных кластеров было предложено выделять 7 основных немоторных фенотипов: с доминированием когнитивных нарушений («Park cognition»), апатии («Park apathy»), депресии и тревоги («Park depression/anxiety»), нарушений сна («Park sleep»), боли («Park pain»), утомляемости («Park fatigue») и вегетативной дисфункции («Park autonomic») [34-36]. В 2017 г. N. Titova и K.R. Chaudhury с соавт. предложили классификацию, учитывающую основные типы нейро-трансмиттерного дефицита, которые можно подтвердить с помощью методов нейровизуализации и других биомаркеров [8]. Эта классификация отражает нейропато-логическую гетерогенность БП на клиническом уровне и формирует основу современного понимания БП как сложного состояния с различными синдромальными проявлениями в виде комплекса моторных и немоторных симптомов, обусловленных специфическим биохимическим дисбалансом (дофаминергический/холинер-гический/серотонинергический/норадренергический синдромы) (рис. 2).

Для БП были разработаны биомаркеры различных модальностей (методы нейровизуализации, показатели крови, биопсия тканей и др.), однако ни один из них сам по себе не является абсолютно надежным [12]. В контексте немоторных подтипов БП некоторые биомаркеры могут служить для подтверждения нейро-трансмиттерной дисфункции или нейротрансмиттер-ного подтипа (табл. 7). Идентификация конкретных клинических синдромов, связанных со специфической дисфункцией нейротрансмиттерных систем, должна лежать в основе современного подхода к персонифицированной медицине при БП [15, 37].

Дофаминергическая дисфункция

Норадренергическая дисфункция

Холинергическая дисфункция

Серотонинергическая дисфункция

Рис. 2. Моторные и немоторные проявления БП, обусловленные дисфункцией различных нейротрансмиттерных систем

НМС - немоторные симптомы; ПДС - повышенная дневная сонливость

Fig. 2. Motor and non-motor manifestations of PD caused by dysfunction of various neurotransmitter systems

NMS - non-motor symptoms; RBD - REM sleep behavior disorder; EDS - excessive daytime sleepiness

таблица 7. Потенцальные биомаркеры для идентификации нейро-трансмиттерного подтипа БП

Tkble 7. Potential biomarkers that may help to define neurotransmitter-based subtypes of pD

Биомаркер Нейротрансмиттерная дисфункция и немоторные симптомы

DaT-SCAN (ОФЭКТ с визуализацией транспортера дофамина) Дофаминергическая дисфункция головного мозга [8, 38] • Связь с избыточной дневной сонливостью [39], нарушением поведения в REM-фазу сна [40], нарушением мочеиспускания [41]

ПЭТ с 18F-dopa дофаминергическая дисфункция головного мозга [8, 38] • Связь с депрессией [42]

пЭТ с N-[11C]-methyl-4-piperidyl acetate Холинергическая дисфункция головного мозга [43] • Связь с когнитивными нарушениями [44]

ПЭТ с "C-donepezil Холинергическая дисфункция кишечника [45]

ПЭТ с 11C-DASB Серотонинергическая дисфункция головного мозга [46] • Связь с утомляемостью и нарушением сна [47], депрессией [48]

Сцинтиграфия сердца с [123I]- MIBG Периферическая симпатическая дисфункция [49]

Biomarker Neurotransmitter dysfunction and NMS

Dopamine Transporter SPECT brain imaging (DaT-SCAN) Dopaminergic dysfunction of the brain [8,38] • Links with excessive daytime sleepiness [39], REM sleep behavior disorder [40], and urinary dysfunction [41]

PET with 18F-dopa Dopaminergic dysfunction of the brain [8,38] • Links with depression [42]

PET with N-[11C]-methyl-4-piperidyl acetate Cholinergic dysfunction of the brain [43] • Links with cognitive impairment [44]

PET with "C-donepezil Gut cholinergic dysfunction [45]

PET with 11C-DASB Serotonergic dysfunction of the brain [46] • Links with fatigue and sleep disorder [47], depression [48]

Cardiac [123I]- MIBG scan Peripheral sympathetic dysfunction [49]

Примечания: ОФЭКТ - однофотонно-эмиссионная компьютерная томография; ПЭТ - пози-тронно-эмиссионная томография

Notes: SPECT - Single-photon emission computed tomography; PET - Positron emission tomography, NMS - non-motor symptom

Лечение немоторных симптомов

Коррекция НМС при БП представляет собой одну из ключевых проблем в клинической практике. Основные методы лечения НМС, основанные на данных доказательной медицины, были опубликованы в обзоре, подготовленном рабочей группой Международного общества двигательных расстройств [50]. Этот обзор, а также обзор А. Schrag и соавт., посвященный новым клиническим испытаниям препаратов для немоторных проявлений БП, подчеркивает сложности терапии и потребности в новых лекарственных средствах [51]. Изучалась роль различных нефармакологических методов лечения, таких как физические упражнения, когнитивная поведенческая терапия и транскраниальная магнитная стимуляция, в частности, для лечения депрессии, тревоги и когнитивных на-

Фармакогенетика #

Особенности

личности и предпочтения

Генетическая предрасположенность

(группа риска) •

Возраст: биологический vs хронологический

Образ жизни

ж

м

Персонализированная медицина при БП

4

Фармакоэкономика Ш

Коморбидность

Клинические подтипы (моторные и немоторные)

Г

рушений. Тем не менее для многих НМС (утомляемость, сексуальная дисфункция, апатия и нарушения мочеиспускания) в настоящее время недостаточно данных об эффективном лечении.

Персонализированная медицина при БП_

Персонализированная медицина - это современный способ реализации холистической стратегии лечения БП [15, 37]. Персонализированная медицина охватывает разные аспекты терапии. С точки зрения механизмов действия препаратов лечение должно включать дофаминергические и недофаминергические подходы. Одним из направлений будет прецизионная (точная) медицина, которая, к примеру, актуальна для лиц с определенными генетическими мутациями, связанными с риском БП. В этой ситуации точная медицина может быть превентивной. Другим на-

Pharmacogenetics #

Genetic prediction (at risk subjects)

Age: biological vs chronological

4

Personality and preferences

Personalised/Precision medicine in PD

Clinical Subtypes (motor and non-motor)

Lifestyle

ж

Pharmacoeconomics

Comorbidities

Г

Рис. 3. Потенциальные факторы, влияющие на реализацию персонализированной медицины при БП [15] Fig. 3. Potential factors which may drive pathways for personalised and precision medicine in PD [15]

Носители мутацииGBA

Ингибиторы ГД

Генная терапия

Немоторные подтипы

Холинерг.

Когнитив. функции

Подтип-специфическая медицина

Продромальная стадия БП

Геномная медицина

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Клинически выраженная БП

Носители мутации LRRK2

Ингибиторы LRRK2-киназы

1

Серотонинерг. Норадренерг.

1 i

Утомляемость Дизавтономия

* i

Клинический ответ на ДЗТ/побочные эффекты

Смешан.

Сон

Ответ на ЛД Дискинезии ИКР/ДДС

i i 1

Фарамкогенетика

Симптом-специфическая медицина

Образ жизни

Особенности личности

Коморбидность

Фармакоэкономика

Рис. 4. Схема различных компонентов и стратегий холистической многосторонней персонализированной медицины при БП [15]

БП - болезнь Паркинсона; GBA - ген глюкоцереброцидазы; ГД - гистондезацетилаза; LRRK2 - обогащенная лейциновыми повторам протеинкиназа 2; ДЗТ - дофаминовая заместительная терапия; ЛД - леводопа; ИКР - импульсивно-компульсивные расстройства; ДДС -дофаминовый дизрегуляционный синдром

Fig. 4. A summary of the various components and strategies proposed to establish a comprehensive and holistic personalised medicine in PD [15]

PD - Parkinson s disease; GBA - glucocerebrocidase gene; HD - histone deacetylase; LRRK2 - leucine-rich repeat kinase 2; DRT - dopamine replacement therapy; LD - levodopa; ICD - impulse control disorder; DDS - dopamine dysregulation syndrome

Age Lifestyle Personality Comorbidities Pharmacoeconomics

правлением должно быть лечение, обусловленное наличием в клинической картине конкретного синдрома (подтип-специфичное лечение). Разработка такого подхода остается важной задачей, поскольку сейчас лечение БП базируется на стандартизированных руководствах, не учитывающих в полной мере гетерогенность НМС у разных пациентов. Основные немоторные подтипы, или нейротрансмиттер-ные синдромы, указанные на рис. 2, должные составлять основу индивидуализированной терапии. Например, холи-нергический подтип предполагает назначение комбинации дофаминергических препаратов с ингибиторами ацетилхо-линэстеразы и рекомендации по образу жизни, физической активности, трудовой деятельности в связи с высоким риском когнитивного снижения и немедикаментозным методом коррекции шага при застываниях в периоде ОК При норадренергическом подтипе с расстройством вегетативных функций фокус будет на норадренергических препаратах, а при серотонинергическом подтипе утомляемость могла бы корректироваться с помощью серотонин-актив-ных препаратов. Однако подобные подходы находятся пока на стадии исследований. Основные факторы, влияющие на индивидуализированный подход в лечении БП, представлены на рис. 3.

Рис. 4 демонстрирует основные пути реализации истинной персонализированной медицины. Эти подходы варьируют от геномной терапии до симптом-специфической и синдром-специфической медицины.

Список литературы

1. Alves G., Forsaa E.B., Pedersen K.F. et al. Epidemiology of Parkinson's disease. J Neurol 2008; 255(Suppl. 5): 18-32. doi: 10.1007/s00415-008-5004-3. PMID: 18787879.

2. Berger K., Breteler M.M., Helmer C. et al. Prognosis with Parkinson's disease in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000; (11 Suppl 5):S24-27. PMID: 10854358.

Заключение

БП представляет собой комплекс моторных и немоторных симптомов на протяжении всего заболевания. Продромальный же период заболевания представлен исключительно немоторной симптоматикой. Важным достижением в области БП можно назвать разработку валидизированных инструментов для комплексной оценки НМС, валидизацию степеней «общей тяжести НМС», а также использование мультимодальных биомаркеров, позволяющих идентифицировать нейротрансмиттерный немоторный подтип заболевания. Кроме этого, в будущем должны разрабатываться качественные животные модели НМС, что улучшит наше понимание патофизиологии этих проявлений. Все это позволит более индивидуализированно подходить к каждому пациенту и улучшить качество лечения НМС при БП. Важно также стимулировать раскрытие пациентами на приеме информации о НМС, увеличивать осведомленность о НМС больных, родственников и врачей, а также устранить недооценку специалистами понятия «общей тяжести НМС» и ее клинического значения, например, с помощью специальных школ для пациентов, разъяснительной работы для лиц, осуществляющих уход, и образовательных программ для врачей. Только тогда НМС перестанут быть скрытым и неявным аспектом БП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare there is no conflict of interest.

References

1. Alves G., Forsaa E.B., Pedersen K.F. et al. Epidemiology of Parkinson's disease. J Neurol 2008; 255(Suppl. 5): 18-32. doi: 10.1007/s00415-008-5004-3. PMID: 18787879.

2. Berger K., Breteler M.M., Helmer C. et al. Prognosis with Parkinson's disease in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000; (11 Suppl 5):S24-27. PMID: 10854358.

3. Chaudhuri K.R., Martinez-Martin P., Schapira A.H. et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed non-motor symptoms questionnaire for Parkinson's disease: the NMSQuest study. Mov Disord 2006; 21: 916-923. DOI: 10.1002/mds.20844 PMID: 16547944.

4. Chaudhuri K.R., Odin P., Antonini A., Martinez-Martin P. Parkinson's disease: the non-motor issues. Parkinsonism Relat Disord 2011; 17: 717-723. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2011.02.018 PMID: 21741874.

5. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neu-rosurg Psychiatry 2008; 79: 368-376. DOI: 10.1136/jnnp.2007.131045 PMID: 18344392.

6. Postuma R.B., Berg D., Stern M. et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord 2015; 30(12): 1591-601. doi: 10.1002/ mds.26424 PMID: 26474316.

7. Langston J.W The Parkinson's complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann Neurol 2006; 59(4): 591-596. DOI: 10.1002/ana.20834 PMID: 16566021.

8. Titova N., Padmakumar C., Lewis S.J.G., Chaudhuri K.R. Parkinson's: a syndrome rather than a disease? Journal of Neural Transmission 2017; 124: 907-914.DOI: 10.1007/s00702-016-1667-6 PMID: 28028643.

9. Titova N., Qamar M.A., Chaudhuri K.R. Biomarkers of Parkinson's Disease: An Introduction. Int Rev Neurobiol 2017; 132: 183-196.DOI: 10.1016/ bs.irn.2017.03.003 PMID: 28554407.

10. Postuma R.B., Iranzo A., Hogl B. et al. Risk factors for neurodegeneration in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a multicenter study. Ann Neurol 2015; 77: 830-839. DOI: 10.1002/ana.24385 PMID: 25767079.

11. Berg D., Postuma R.B., Adler C.H. et al. MDS Research Criteria for Prodromal Parkinson's Disease. Mov Disord 2015; 30(12): 1600-1611.DOI: 10.1002/ mds.26431 PMID: 26474317.

12. Titova N., Qamar M.A., Chaudhuri K.R. Biomarkers of Parkinson's Disease: An Introduction. Int Rev Neurobiol 2017; 132: 183-196. doi: 10.1016/ bs.irn.2017.03.003 PMID: 28554407.

13. Doppler K., Jentschke H.M., Schulmeyer L. et al/ Dermal phospho alpha synuclein deposits confirm REM sleep behaviour disorder as prodromal Parkinson's disease. Acta Neuropathol 2017; 133(4): 535-545. DOI: 10.1007/s00401-017-1684-z PMID: 28180961.

14. Zhou J., Zhang J., Lam S.P. et al. Mortality and Its Risk Factors in Patients with Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder. Sleep 2016; 39(8): 15431550. doi: 10.5665/sleep.6016 PMID: 27306273.

15. Titova N., Chaudhuri K.R. Personalised medicine in Parkinson's disease: time to be precise. Mov Disord 2017; 32(8): 1147-1154 DOI: 10.1002/ mds.27027 PMID: 28605054.

16. Katunina E., Titova N. The epidemiology of non-motor symptoms in PD (cohort and other studies). Int Rev Neurobiol 2017; 133: 91-110. DOI: 10.1016/ bs.irn.2017.05.012 PMID: 28802941.

17. Todorova A., Jenner P., Ray Chaudhuri K. Non-motor Parkinson's: integral to motor Parkinson's, yet often neglected. Practical Neurology 2014; 14: 310322. DOI: 10.1136/practneurol-2013-000741 PMID: 24699931.

18. Barone P., Antonini A., Colosimo C. et al. The PRIAMO study: A multicenter assessment of non-motor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease. Mov Disord 2009; 24: 1641-1649.DOI: 10.1002/mds.22643 PMID: 19514014.

19. Schrag A., Jahanshahi M., Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson's disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 308312. PMID: 10945804.

20. Hagell P., Nordling S., Reimer J. et al. Resource use and costs in a Swedish cohort of patients with Parkinson's disease. Mov Disord 2002; 17: 1213-1220. DOI: 10.1002/mds.10262 PMID: 12465059.

21. Martinez-Martin P., Rodriguez-Blazquez C., Kurtis M.M., Chaudhuri K.R.; NMSS Validation Group. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson's disease. Mov Disord 2011; 26: 399406. DOI: 10.1002/mds.23462 PMID: 21264941.

22. Chaudhuri K.R., Martinez-Martin P., Brown R.G. et al. The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson's disease: Results from an international pilot study. Mov Disord 2007; 22: 1901-1911. DOI: 10.1002/ mds.21596 PMID: 17674410.

23. Martinez-Martin P., Rodriguez-Blazquez C., Abe K. et al. International study on the psychometric attributes of the non-motor symptoms scale in Parkinson disease. Neurology 2009; 73: 1584-1591. DOI: 10.1212/WNL. 0b013e3181c0d416 PMID: 19901251.

24. Chaudhuri K.R., Rojo J.M., Schapira A.H. et al. A Proposal for a Comprehensive Grading of Parkinson's Disease Severity Combining Motor and Non-Motor Assessments: Meeting an Unmet Need. PLOS ONE 2013; 8: e57221. DOI: 10.1371/journal.pone.0057221 PMID: 23468940.

25. Chaudhuri K.R., Sauerbier A., Rojo J.M. et al. The burden of non-motor symptoms in Parkinson's disease using a self-completed non-motor questionnaire: A simple grading system. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21: 287-291. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.12.031 PMID: 25616694.

26. Braak H., Del Tredici K., Rüb U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2003; 24: 197-211. PMID: 12498954.

27. Braak H., Ghebremedhin E., Rüb U. et al. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res 2004; 318: 121-134. DOI: 10.1007/s00441-004-0956-9 PMID: 15338272.

3. Chaudhuri K.R., Martinez-Martin P., Schapira A.H. et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson's disease: the NMSQuest study. Mov Disord 2006; 21: 916-923. DOI: 10.1002/mds.20844 PMID: 16547944.

4. Chaudhuri K.R., Odin P., Antonini A., Martinez-Martin P. Parkinson's disease: the non-motor issues. Parkinsonism Relat Disord 2011; 17: 717-723. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2011.02.018 PMID: 21741874.

5. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 368-376. DOI: 10.1136/jnnp.2007.131045 PMID: 18344392.

6. Postuma R.B., Berg D., Stern M. et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord 2015; 30(12): 1591-601. doi: 10.1002/ mds.26424 PMID: 26474316 .

7. Langston J.W. The Parkinson's complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann Neurol 2006; 59(4): 591-596. DOI: 10.1002/ana.20834 PMID: 16566021.