CC BY
32
НЕИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ЭНДОМЕТРИОЗА: ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ БИОМАРКЕРОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ЭНДОМЕТРИЯ
1 2 © М.А. Киселев , Н.Б. Репина
ТОГБУЗ Городская клиническая больница №3, Тамбов, Россия (1) ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия (2)
Эндометриоз - хроническое прогрессирующее эстрогензависимое заболевание, отличающееся высокой распространенностью, особенно среди женщин с тазовой болью (4080%) и бесплодием (25-80%).
Цель. Проанализировать и сделать оценку данных современной литературы о возможности использования потенциальных биомаркеров эндометриоза в его неинвазивной диагностике.
В последние годы исследователи добились значительных успехов в понимании специфических для заболевания молекулярных путей, регулирующих развитие эктопических очагов эндометриоза, путем изучения крови, перитонеальной жидкости и эутопического эндометрия у женщин с данным заболеванием. Наряду с пониманием патофизиологии эн-дометриоза остается актуальным вопрос поиска адекватного биомаркера, который обеспечит эффективную раннюю неинвазивную диагностику эндометриоза и соответственно сохранит репродуктивное здоровье миллионам женщин.
Заключение. Наиболее целесообразной при диагностике эндометриоза является комбинация различных биомаркеров, что также минимизирует ложноположительные и отрицательные результаты при дифференциальной диагностике.
Ключевые слова: эндометриоз; биомаркеры; интерлейкин-6; CA-125; цитокератин-19; PIGF; BDNF.
NON-INVASIVE DIAGNOSTICS OF ENDOMETRIOSIS: REVIEW OF MODERN BIOMARKERS OF PERIPHERAL BLOOD AND ENDOMETRIUM
M.A. Kiselev1, N.B. Repina2
City Hospital №3, Tambov, Russia (1) Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia (2)
Endometriosis is a chronic progressing estrogen-dependent disease with a high incidence among females characterized by pelvic pain (40-80%) and infertility (25-80%).
Aim. To analyze and estimate the modern literature data on the possibility of using potential biomarkers of endometriosis in its non-invasive diagnostics.
In recent years, researchers have made significant advances in understanding the disease-specific molecular pathways that regulate the development of ectopic foci of endometriosis, by examining the blood, peritoneal fluid, and eutopic endometrium in women with the disease. Along with understanding the pathophysiology of endometriosis, the question of finding an adequate bi-omarker that will provide an effective early non-invasive diagnosis of endometriosis and, accordingly, preserve the reproductive health of millions of women, remains relevant.
РОССИЙСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК I.P. PAVLOV RUSSIAN MEDICAL
имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28. №3. С. 371-376 371 BIOLOGICAL HERALD. 2020;28(3):371-6
Conclusion. Most reasonable in diagnostics of endometriosis is a combination of different biomarkers that also minimizes false positive and negative results in differential diagnosis.
Keyword: endometriosis; biomarkers; interleukin-6; CA-125; cytokeratin-19; PIGF; BDNF.
Эндометриоз - хроническое прогрессирующее эстрогензависимое заболевание, отличающееся высокой распространенностью, особенно среди женщин с тазовой болью (40-80%) и бесплодием (25-80%) [1]. Трудности ведения пациенток с эндо-метриозом связаны с чрезвычайно вариабельной клинической картиной и тяжестью течения заболевания, тактика зависит от возраста пациенток, формы, стадии заболевания, характера симптомов, репродуктивных планов пациентки [2]. В связи с выраженным спаечным процессом и наличием эндометриоидных инфильтратов повышается риск осложнений при оперативном вмешательстве, которые могут привести к последующему длительному периоду реабилитации и дополнительным хирургическим пособиям [3]. Согласно перекрестному исследованию в Австрии и Германии, средняя диагностическая задержка эндометриоза с момента появления симптомов составляет 10,4 года, и у 74% пациентов был установлен хотя бы один ложный диагноз [4].
В настоящее время золотым стандартом диагностики эндометриоза является диагностическая лапароскопия с гистологическим подтверждением. Однако диагностическая лапароскопия является дорогостоящей процедурой с потенциальными рисками для пациентов. Таким образом становится актуальным вопрос поиска малоинвазивных методов диагностики эндометриоза, один из наиболее перспективных вариантов это биомаркеры.
Общеизвестно, что развитие эндометриоза находится в прямой зависимости от гормонального фона пациентки и коррелирует с воспалением. Поэтому большинство предполагаемых маркеров эндометриоза это гликопротеины, гормоны, факторы роста или адгезии или белки, которые связаны с иммунологией или ангиогенезом [4].
Цель - комплексный анализ данных современной литературы о возможности использования потенциальных биомаркеров эндометриоза в его неинвазивной диагностике.
Интерлейкины. Известно, что важную роль в патогенезе эндометриоза играет интерлейкин-6 (ИЛ-6), основными функциями которого являются активация В-лимфоцитов и усиление синтеза антител без избирательного действия на синтез отдельных иммуноглобулинов, а также активация пролиферации Т-лимфоцитов за счет индукции рецепторов интерлейкина-2 (ИЛ-2) и, как следствие, увеличение продукции ИЛ-2 [3]. Работа J. Jiang, et al. (2019) показала значительное увеличение ИЛ-6 и интерлейкина-37 у пациентов с эн-дометриозом как в перитонеальной жидкости, так и в сыворотке крови [5].
В 2018 г. X.M. Qiu, et al. установил прямую связь с выраженностью инвазивно-го роста эндометриоидных гетеротопий [6].
CA-125. Являясь наиболее изученным гликопротеидом, его повышение связано с рядом злокачественных и доброкачественных заболеваний. Наиболее активно СА-125 используется в диагностике рака яичников. Эндометриальные и мезотелиальные клетки секретируют данный гликопротеид в кровь, в связи с этим была обнаружена возможность использования его в диагностике эндометриоза. Полный метаанализ показал, что эффективность сывороточного СА-125 высока только в случае тяжелых форм инфильтративного эндометриоза.
Наконец, диагностическая точность СА-125 при эндометриозе низкая, учитывая наиболее часто используемые в литературе пороговые значения (35-0 МЕ/мл). Кроме того, нормальные физиологические условия могут также модулировать уровни CA-125 в сыворотке, вызывая изменения концентраций, как в поздней секреторной
фазе, так и в менструальных фазах менструального цикла. В настоящее время СА-125 широко используется в клинической практике для диагностики эндометриоза, но по данным литературы рекомендован в большей степени как прогностический, а не диагностический [7].
Цитокератин-19. Цитокератины формируют цитоскелет эпителиальных клеток. Повышенные уровни цитокерати-нов определяются в случае разрушения клеток. Всего цитокератинов насчитывается 25 разновидностей. Функцию и роль ци-токератина-19 (ЦК-19) при эндометриозе еще предстоит выяснить. ЦК-19 можно обнаружить в эпителиальных клетках эндометрия у женщин с эндометриозом и без него, однако он также может быть обнаружен в менструальной жидкости, брюшной жидкости, брюшине [8]. Точность диагностики тест системы на ЦК-19 (CYFRA 21-1) в сыворотке при эндометриозе была сопоставима с CA-125, но чувствительность сывороточного CYFRA 21-1 была значительно выше, чем чувствительность CA-125 [4].
PIGF. Открыт в 1991 г. и является одним из первых обнаруженных белков семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF). Сегодня его рассматривают как первичный стимулятор неоангиогенеза [9]. Хорошо известно, что PIGF способствует ангиогенезу во время беременности, заживлению ран, ишемиче-ским состояниям и росту опухолей. Кроме того, PIGF может способствовать метаста-зированию, увеличивая подвижность и инвазию злокачественных клеток. Ангиоге-нетическая и прометастатическая активность PIGF позволяют предположить, что он может быть потенциальным биомаркером для диагностики эндометриоза. В проспективном исследовании, в котором измерялись уровни PIGF в периферической крови у женщин с гистологически подтвержденным диагнозом эндометриоз и женщин контрольной группы без диагноза эндометриоз, отмечено значимое повышение PIGF в случае эндометриоза по сравнению с контрольной группой [10].
REVIEW
Оценка метаболического профиля эндометрия. Метаболомика стала мощным и надежным инструментом для идентификации метаболитов и биомаркеров, присутствующих в биологической системе в определенных физиологических условиях. Метаболиты не только представляют собой конечные продукты биологических регуляторных процессов, но и выступают в качестве коммуникаторов между насыщенным информацией геномом и функциональным фенотипом [11,12].
В 2018 г. группой китайских ученых было проведено метаболическое исследование эутопического эндометрия у пациентов, страдающих различными локализациями эндометриоза. Уровни метаболитов пурина, включая инозин, ксантозин, гуано-зин и гипоксантин, были значительно повышены в эндометрии, тогда как мочевая кислота как конечный продукт метаболизма пурина была значительно снижена. Опыты показали, что накопление этих метаболитов пурина и снижение уровня мочевой кислоты в эутопическом эндометрии может быть связано с подавленной экспрессией пуриновой нуклеозидфосфорила-зы, достаточный уровень, которой отвечает за запрограммированную гибель клеток во время процесса имплантации.
Известно, что эндометриоз проявляет сходные признаки злокачественности. Кли-нико-микроскопическое исследование показало, что эндометриоз проявляет раковые свойства, демонстрируемые неконтролируемым ростом, инвазией клеток, неова-скуляризацией и апоптозом [13]. Как и в раковых клетках в эндометриоидных гете-ротопиях отмечается высокая потребность в энергии, что приводит к изменению биохимии, включая дисфункцию цикла лимонной кислоты [14]. Следовательно, требуются альтернативные пути доставки углеродного остова, в связи с этим отмечаются повышенные уровни L-аргинина, L-тирозина, лейцина, лизина и аспарагина [13].
BDNF (нейротрофический фактор роста). Нейротрофические факторы - это полипептиды, которые играют важную
REVIEW
роль в поддержании функции нейронов, участвуя в процессах выживания, роста, дифференцировки клеток нервной системы, а также в механизмах нейрональной пластичности, обучения и памяти [15]. Результаты небольшого исследования показывают, что у женщин с эндометриозом отмечены повышенные концентрации циркулирующего BDNF. Также отмечено, что концентрация BDNF снизилась после хирургического удаления очагов поражения [16].
В 2016 г. группой исследователей во главе с J.M. Wessels проведено повторное исследование связи BDNF с эндометриозом. Доказано, что концентрации BDNF в плазме выше у женщин с эндометриозом, особенно с 1 и 2 стадией. Кроме того, продемонстрировано, что BDNF в случае эндометриоза 1 и 2 стадии обладает чувствительностью 91,7% и приемлемой специфичностью 69,4%. Также обнаружено снижение уровня биомаркера после хирургического и консервативного лечения [17].
Литература
1. Девятова Е.А., Цатурова К.А., Эсмурзиева З.С., и др. Эндометриоз // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2015. №3. С. 91-100.
2. Оразов М.Р. Дискутабельные вопросы эндомет-риоза // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2016. №3. С. 72-84.
3. Ярмолинская М.И., Цицкарава Д.З., Сельков С.А. Цитокины как маркеры для неинвазивной диагностики генитального эндометриоза // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. Т. 64, №6. С. 6-16. doi: 10.17816/JOWD6466-16
4. Cho H.Y., Kyung M.S. CYFRA 21-1 and Placental Growth Factor as Screening Markers for Endometriosis // Medical Science Monitor. 2019. №25. P. 1087-1092. doi:10.12659/MSM.912787
5. Jianfa J., Zhaoying J., Min X. Serum and peritoneal fluid levels of interleukin-6 and interleukin-37 as biomarkers for endometriosis // Gynecological Endocrinology. 2019. Vol. 35, №7. P. 571-575. doi:10. 1080/09513590.2018.1554034
6. Qiu X., Lai Z. IL-2 and IL-27 synergistically promote growth and invasion of endometriotic stromal cells by maintaining the balance of IFN-y and IL-10 in endometriosis // Reproduction. 2020. Vol. 159, №3. P. 251-260. doi: 10.1530/REP-19-0411
7. Stefano L., Serena P., Cristina R., et al. Serum Markers for the Noninvasive Diagnosis of Endome-
Заключение
Эндометриоз - сложное гинекологическое заболевание. В последние годы исследователи добились значительных успехов в понимании специфических для заболевания молекулярных путей, регулирующих развитие эктопических очагов эндо-метриоза, путем изучения крови, перито-неальной жидкости и эутопического эндометрия у женщин с этим заболеванием.
Наряду с пониманием патофизиологии эндометриоза остается актуальным вопрос поиска адекватного биомаркера, который обеспечит эффективную раннюю, неинвазивную диагностику эндо-метриоза и соответственно сохранит репродуктивное здоровье миллионам женщин. Наиболее целесообразной при диагностике эндометриоза является комбинация различных биомаркеров, что также минимизирует ложноположительные и отрицательные результаты при дифференциальной диагностике.
triosis // Women's Health. 2016. Vol. 11, №5. P. 603-610. doi: 10.2217/whe.15.46
8. Kuessel L., Jaeger-Lansky A., Pateisky P., et al. Cytokeratin-19 as a biomarker in urine and in serum for the diagnosis of endometriosis - a prospective study // Gynecological Endocrinology. 2014. Vol. 30, №1. P. 38-41. doi: 10.3109/09513590. 2013.856409
9. Саламатина Л.В., Шепилова И.Б., Местецкий В.Н. Динамика плацентарного фактора роста при остром коронарном синдроме // Здравоохранение Югры: опыт и инновации. 2015. T. 3, №1. С. 7-11.
10. Zucchini C., De Sanctis P., Facchini C., et al. Performance of Circulating Placental Growth Factor as A Screening Marker for Diagnosis of Ovarian En-dometriosis: A Pilot Study // International Journal of Fertility & Sterility. 2016. Vol. 9, №4. P. 483489. doi:10.22074/ijfs.2015.4606
11. Li J., Guan L., Zhang H., et al. Endometrium metabolomic profiling reveals potential biomarkers for diagnosis of endometriosis at minimal-mild stages // Reproductive Biology and Endocrinology. 2018. Vol. 16, №1. P. 42. doi: 10.1186/s12958-018-0360-z
12. Галлямова А.В., Мнихович М.В., Васин И.В., и др. Молекулярно-биологические особенности эктопического и эутопического эндометрия при генитальном эндометриозе // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. Т. 24. №S2. С. 43-44.
13. Munksgaard P.S., Blaakaer J. The association between endometriosis and gynecological cancers and breast cancer: a review of epidemiological data // Gynecologic Oncology. 2011. Vol. 123, №1. С. 157-163. doi:10.1016/j.ygyno.2011.06.017
14. Chen J.Q., Russo J. Dysregulation of glucose transport, glycolysis, TCA cycle and glutaminolysis by oncogenes and tumor suppressors in cancer cells // Biochimica Et Biophysica Acta. 2012. Vol. 1826, №2. С. 370-384. doi:10.1016/j.bbcan.2012.06.004
15. Острова И.В., Аврущенко М.Ш., Голубев А.М., и др. Роль мозгового нейротрофического фактора BDNF и его рецептора TrkB в устойчивости нейронов гиппокампа к ишемии-реперфузии (экспериментальное исследование) // Общая реаниматология. 2018. Т. 14, №6. С. 41-50. doi:10. 15360/1813-9779-2018-6-41-50
16. Giannini X., Bucci A., Luisi S., et al. Brain-derived neurotrophic factor in plasma of women with endometriosis // Journal of Endometriosis. 2010. Vol. 2, №3. С. 144-150. doi:10.5301/JE.2010.5779
17. Wessels J.M., Kay V.R., Leyland N.A., et al. Assessing brain-derived neurotrophic factor as a novel clinical marker of endometriosis // Fertility and Sterility. 2016. Vol. 105, №1. С. 119-128. doi:10.1016/ j.fertnstert.2015.09.003
References
1. Devyatova EA, TSaturova KA, Esmurziyeva ZS, et al. Endometriosis. Akusherstvo i Ginekologiya: Novosti, Mneniya, Obucheniye. 2015;(3):91-100. (In Russ).
2. Orazov MR. Debating points of endometriosis. Akusherstvo i Ginekologiya: Novosti, Mneniya, Obucheniye. 2016;(3):72-84. (In Russ).
3. Yarmolinskaya MI, Tsitskarava DZ, Selkov SA. Cytokins as the markers for non-invasive diagnosis of pelvic endometriosis. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2015;64(6):6-16. (In Russ). doi: 10.17816/JOWD6466-16
4. Cho HY, Kyung MS. CYFRA 21-1 and Placental Growth Factor as Screening Markers for Endometriosis. Medical Science Monitor. 2019;25:1087-1092. doi:10.12659/MSM.912787
5. Jianfa J, Zhaoying J, Min X. Serum and peritoneal fluid levels of interleukin-6 and interleukin-37 as bio-markers for endometriosis. Gynecological Endocrinology. 2019;35(7):571-5. doi:10.1080/09513590. 2018.1554034
6. Qiu X, Lai Z. IL-2 and IL-27 synergistically promote growth and invasion of endometriotic stromal cells by maintaining the balance of IFN-y and IL-10 in endometriosis. Reproduction. 2020;159(3):251-60. doi: 10. 1530/REP-19-0411
7. Stefano L, Serena P, Cristina R, et al. Serum Mark-
REVIEW
ers for the Noninvasive Diagnosis of Endometriosis. Women's Health. 2016;11(5):603-10. doi: 10. 2217/whe.15.46
8. Kuessel L, Jaeger-Lansky A, Pateisky P, et al. Cy-tokeratin-19 as a biomarker in urine and in serum for the diagnosis of endometriosis - a prospective study. Gynecological Endocrinology. 2014;30(1): 38-41. doi:10.3109/09513590.2013.856409
9. Salamatina LV, Shepilova IB, Mestetsky VN. Dinamika platsentarnogo faktora rosta pri ostrom koronarnom syndrome. Zdravookhraneniye Yugry: Opyt i Innovatsii. 2015;3(1):7-11. (In Russ).
10. Zucchini C, De Sanctis P, Facchini C, et al. Performance of Circulating Placental Growth Factor as A Screening Marker for Diagnosis of Ovarian Endometriosis: A Pilot Study. International Journal of Fertility & Sterility. 2016;9(4):483-9. doi:10.2207 4/ijfs.2015.4606
11. Li J, Guan L, Zhang H, et al. Endometrium metabolomic profiling reveals potential biomarkers for diagnosis of endometriosis at minimal-mild stages. Reproductive Biology and Endocrinology. 2018; 16(1):42. doi:10.1186/s12958-018-0360-z
12. Gallyamova AV, Mnikhovich MV, Vasin IV, et al. Molecular-biological features of ectopic and eutopic endometrium in genital endometriosis. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2016;24(S2): 43-4. (In Russ).
13. Munksgaard PS, Blaakaer J. The association between endometriosis and gynecological cancers and breast cancer: a review of epidemiological data. Gynecologic Oncology. 2011;123(1):157-63. doi:10. 1016/j.ygyno.2011.06.017
14. Chen JQ, Russo J. Dysregulation of glucose transport, glycolysis, TCA cycle and glutaminolysis by oncogenes and tumor suppressors in cancer cells. Biochimica et Biophysica Acta. 2012;1826 (2):370-84. doi:10.1016/j.bbcan.2012.06.004
15. Ostrova IV, Avrushchenko MSh, Golubev AM, et al. The Contribution of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and its TrkB Receptor to Hippo-campal Neuron Resistance to Ischemia-Reperfusion (Experimental Study). General Reanimatology. 2018;14 (6):41-50. (In Russ.). doi:10.15360/1813-9779-2018-6-41-50
16. Giannini X, Bucci A, Luisi S, et al. Brain-derived neurotrophic factor in plasma of women with endometriosis. Journal of Endometriosis. 2010;2(3): 144-50. doi:10.1177/228402651000200305
17. Wessels JM, Kay VR, Leyland NA, et al. Assessing brain-derived neurotrophic factor as a novel clinical marker of endometriosis. Fertility and Sterility. 2016; 105(1): 119-28. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.09.003
Дополнительная информация [Additional Info]
Источник финансирования. Бюджет ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. [Financing of study. Budget of Ryazan State Medical University.]
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить, в связи с публикацией данной статьи. [Conflict of interests. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article.]
Участие авторов. Киселев М.А. - сбор, перевод и анализ материала, написание текста, Репина Н.Б. - редактирование, концепция литературного обзора. [Participation of authors. M.A. Kiselev - collection, translation and analysis of material, writing the text. N.B. Repina - editing, concept of the review.]
Информация об авторах [Authors Info]
*Киселев Михаил Антонович - врач акушер-гинеколог, ТОГБУЗ Городская клиническая больница №3, Тамбов, Россия. [Mikhail A. Kiselev - Obstetrician-Gynecologist, City Clinical Hospital N°3, Tambov, Russia.] SPIN: 7098-2877, ORCID ID: 0000-0002-8294-9038. E-mail: michail.kiselev@mail.ru
Репина Наталья Борисовна - к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Natalya. B. Repina - MD, PhD, Associate Professor of the Department of Gynecology and Obstetrics, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN: 4119-5550, ORCID ID: 0000-0001-5916-3574.
Цитировать: Киселев М.А., Репина Н.Б. Неинвазивная диагностика эндометриоза: обзор современных биомаркеров периферической крови и эндометрия // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28, N°3. С. 371-376. doi:10.23888/PAVLOVJ2020283371-376
To cite this article: Kiselev MA, Repina NB. Non-invasive diagnostics of endometriosis: review of modern biomarkers of peripheral blood and endometrium. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2020;28(3):371-6. doi:10.23888/PAVLOVJ2020283371-376
Поступила/Received: 07.02.2020 Принята в печать/Accepted: 01.09.2020
