CC BY
37
supplements research from 1994to today in honor of Dr. Farnsworth's 80th birthday [Electronic resource] // Proceedings of the 2010 DSHEA (Dietary Supplements Health and Education Act of1994) Symposium. — Chicago, Illinois, USA, 2010.
21. Swann J. P. The history of efforts to regulate dietary supplements in the USA [Electronic resource] // Drug Test Anal. — 2016. — Vol. 8, № 3-4. — P. 271-282. — URL: doi: 10.1002/dta.1919.
22. Щелканова Ю. В., Петрушкина Н. П., Коломиец О. И. Оценка комплекса факторов, влияющих на состояние здоровья младших школьников // Здоровье для всех: VI между-нар. науч.-практ. конф.: сб. материалов. — Пинск: Полесский государственный университет, 2015. — С. 149-153.
23. Щелканова Ю. В., Петрушкина Н. П. Динамика показателей заболеваемости младших школьников, обучающихся в школе инновационного типа // Вестн. Уральской мед. акад. науки. — 2014. — № 3 (49). — С. 182-183.
24. Петрушкина Н. П., Лукьянова Е. А. Эффективность фитотерапии в нормализации течения адаптации первоклассников с высоким риском развития дезадапта-ционных нарушений // Актуальные проблемы восстановительной медицины: 3-я областная науч.-практ. конф.: сб. материалов.
- Челябинск: Уральский государственный
университет физической культуры, 2008. — С. 123-126.
25. Петрушкина Н. П., Коломиец О. И., Щелканова Ю. В. Динамика состояния здоровья младших школьников, обучающихся в школе инновационного типа // Ученые записки университета им. П. Ф. Лесгафта. — 2014. — № 10 (116). — С. 112-118.
26. Петрушкина Н. П. Фитотерапия и фитопрофилактика внутренних болезней: учебное пособие для самостоятельной работы. — Челябинск, 2010.
27. Петрушкина Н. П., Коломиец О. И., Жуковская Е. В. и др. Эффективность применения фитопрепаратов в системе восстановления спортсменок, занимающихся ациклическими видами спорта // Проблемы физической культуры населения, проживающего в условиях неблагоприятных факторов окружающей среды: XII междунар. науч.-практ. конф.: сб. материалов. — Челябинск, 2017. — С. 74-82.
28. Петрушкина Н. П., Коломиец О. И., Быков Е. В. и др. Эффективность применения фитопрепаратов в системе восстановления спортсменов, занимающихся бегом на средние дистанции // Актуальные вопросы реабилитации, лечебной и адаптивной физической культуры и спортивной медицины: Всерос. науч.-практ. конф.: сб. материалов. — Челябинск, 2018. — С. 256-260.
УДК 616.36-02:616.155.392
НЕИНФЕКЦИОННАЯ ПАТОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ
Топоркова Д. И. \ Спичак И. И. i 2
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: неинфекционная патология печени, детская онкология и гематология
NON-INFECTIOUS LIVER PATHOLOGY IN PRACTICE OF A DOCTOR ONKOLOGIST AND HEMATOLOGIST
Toporkova D. I. 1, Spichak I. I. i 2
1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
Keywords: non-infectious liver pathology, pediatric oncology and hematology
Актуальность. Врачи отделения детской онкологии и гематологии оказывают помощь детям с заболеваниями II и III класса по МКБ-10 [новообразования (С00-048) и болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм (050-089), соответственно]. Лечение данной категории пациентов включает в себя не только проведение специфической терапии (противоопухолевой, иммуносупрессивной и других видов терапии химиопрепаратами, антителами к рецепторам дифференцировки клеток, гормонами, ферментами, колониестимули-рующими факторами, цитокинами и т. д.), но и многогранную сопроводительную терапию осложнений основного заболевания и сопутствующей патологии, терапию неотложных состояний, болевого синдрома, кон-
троль и коррекцию токсичности химиопре-паратов [21, 22].
Первичные опухоли печени у детей являются относительно редкой патологией и составляют 1-2 % новообразований детского возраста. Тем не менее в своей практике врач — онколог-гематолог достаточно часто сталкивается с патологией печени. Условно эти патологические состояния можно разделить на несколько групп: непосредственно образования печени (как доброкачественные, так и злокачественные), метастатическое поражение печени, поражение печени при заболеваниях крови (гемобластозы, гемолитические анемии), наследственные заболевания обмена веществ, лекарственное поражение печени, лучевой гепатит, пост-трансфузионная перегрузка железом печени (рис. 1).
Рис. 1. Патология печени в детской онкологии-гематологии
Диагностика неинфекционной патологии печени состоит из стандартных алгоритмов пропедевтики и включает в себя сбор жалоб, данных анамнеза и эпиданамнеза, тщательный физикальный осмотр, анализ лабора-торно-инструментальных методов обследования.
Необходимо дифференцировать патологию печени при инфекционных заболеваниях, поэтому сбор эпидемиологического
анамнеза включает в себя данные о контактах с больными желтухой, лихорадящими больными в детских коллективах и среди родственников, информацию о профилактических прививках, перенесенных операциях, инъекциях и других манипуляциях. Следует выяснить анамнез жизни, генеалогический анамнез, ранее перенесенные заболевания, наличие схожих симптомов у родственников, прием гепатотоксических
препаратов, включая дозировку и длительность приема.
При физикальном обследовании необходимо оценить состояние кожных покровов и слизистых, наличие желтухи, определить размеры печени, консистенцию, характер края и болезненность, наличие и соотношение гепатомегалии и спленомегалии. Размеры органов значительно варьируют, на основании чего выделяют легкую, умеренную и значительную степень увеличения органов. Легкое увеличение — на 1-2 см выше возрастной нормы по отношению к краю реберной дуги, умеренное — 2-5 см, значительное — 5-10 см и более. Степень увеличения печени и селезенки имеет диагностическое значение [2]. При большинстве заболеваний отмечается легкое или умеренное увеличение органов. Значительная гепатомегалия чаще обусловлена опухолями печени и болезнями накопления (гликогенозами), значительная спленомегалия чаще выявляется при онкогематологических заболеваниях, гемолитических анемиях, болезнях накопления, синдроме портальной гипертензии [2, 3, 4]. Пальпация печени и селезенки может вызывать болезненные ощущения — от незначительной кратковременной чувствительности до постоянной болезненности, что наблюдается при быстром и значительном увеличении этих органов [1]. Особое внимание надо уделить выявлению признаков дис-морфогенеза. Многие болезни накопления характеризуются специфическими особенностями во внешности [3]. Для диагностики заболеваний, синдромом которых является увеличение печени и селезенки, необходимо оценить физическое и нервно-психическое развитие, учитывать наличие у больного других клинических симптомов и синдромов: лихорадки, синдрома интоксикации и степень его выраженности, желтухи, лимф-аденопатии, экзантемы, изменений со стороны внутренних органов [2-4].
Необходимо учитывать, что патогенез поражения печени в каждом конкретном случае определяется основным заболеванием, а клинические проявления, такие как степень увеличения печени, зависят от длительности и стадии патологического процесса и не всегда отражают его тяжесть.
Лабораторная диагностика имеет важное значение в диагностике патологических состояний печени. Общий анализ крови включает оценку наличия лейкопении, лимфоци-тоза, тромбоцитопении, анемии и необходим для диагностики заболеваний крови (гемо-бластозы, гемолитические анемии). Биохимический анализ крови проводят для определения функционального состояния печени, специальные и молекулярно-генетические методы — для диагностики наследственных заболеваний обмена веществ.
Для оценки функционального состояния печени выделяют пять лабораторных синдромов патологии печени, имеющих характерные биохимические маркеры.
1. Синдром цитолиза — повышение активности печеночно-клеточных ферментов: АЛТ (аланинаминотрансферазы), АСТ (аспартат-аминотрансферазы), ЛДГ (лактатдегидро-геназы) и ее изоферментов ЛДГ-4 и ЛДГ-5; ГлДГ (глутаматдегидрогеназы).
2. Синдром нарушения пигментного обмена печени: гипербилирубинемия за счет прямой или непрямой фракции; выявление билирубина и уробилина в моче; исчезновение стеркобилина и стеркобилиногена в кале.
3. Синдром холестаза: увеличение уровня билирубина за счет прямой фракции, увеличение уровня ГГТ (гаммаглютамилпептида-зы), ЩФ (щелочной фосфатазы), холестерина, триглицеридов в сыворотке крови.
4. Мезенхимально-воспалительный синдром: увеличение общего белка; в- и у-гло-булинов, IgA, IgM и IgG.
5. Синдром гепатоцеллюлярной недостаточности: снижение уровня общего белка, альбуминов, протромбинового комплекса, холестерина, фибриногена, увеличение международного нормированного отношения (МНО) в коагулограмме.
Важное значение имеют методы инструментальной диагностики: ультразвуковое исследование (УЗИ), доплеровское картирование, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), фиброэластрография печени, пози-тронно-эмиссионная томография (ПЭТ). По показаниям проводится биопсия печени (аспирационная или лапароскопическая)
с цитологическим, гистологическим, имму-ногистохимическим, молекулярно-генетиче-ский анализом полученного материала.
Заболевания крови. Патологические изменения печени при заболеваниях крови встречаются при острых и хронических лейкозах, гемолитических анемиях.
Гемобластозы и злокачественные новообразования (ЗНО) лимфоидных тканей составляют практически половину всех злокачественных опухолей у детей. На долю лейкозов приходится 38-40 %. Заболеваемость лейкозами составляет 4-5 на 100 тыс. детского населения. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) составляет 75-80 % от всех лейкозов у детей, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — 15-20 %, хронический лейкоз — 2-5 % [5].
Острые лейкозы (ОЛ) — наиболее часто встречающееся злокачественное новообразование у детей, они обусловливают высокую летальность, уступая первое место среди причин смертности у детей старше 2 лет лишь травмам. ОЛ — это гетерогенная группа клоновых заболеваний системы крови, возникающая в результате мутации и последующих структурных изменений в геноме гемопоэтических клеток-предшественников. В основе заболевания лежит образование клона злокачественных бластных клеток, имеющих одну общую клетку-предшественницу. Бласты инфильтрируют прежде всего костный мозг, угнетая нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к их постепенному вытеснению. Для многих типов лейкозов характерна также бластная инфильтрация внутренних органов, в первую очередь печени и селезенки. Для ОЛ характерен выраженный гепатолиенальный синдром, сочетающийся с анемическим, интоксикационным, лихорадочным, проли-феративным, геморрагическим, костно-су-ставным синдромами, генерализованной лимфаденопатией, а также бластной инфильтрацией яичек, почек, центральной нервной системы. При ОМЛ гепатомегалия и спленомегалия могут быть выражены незначительно, для ОЛЛ данный критерий является прогностически значимым, а органы могут достигать больших размеров. По консистенции печень плотноватая, без-
болезненная. При хронических лейкозах печень и селезенка плотные, безболезненные. Хронический лимфолейкоз вызывает сначала увеличение печени, а затем — селезенки. При хроническом миелолейкозе спле-номегалия предшествует гепатомегалии. При этом селезенка может достигать очень больших размеров, край ее закруглен с легко определяющейся на ней инцизурой. Биохимические маркеры печени не изменены. Необходимо учитывать, что вирусы гепатитов могут быть также одной из причин поражения печени при лейкозах. Диагностическое значение имеют изменения в общем анализе крови и результаты исследования биоптатов костного мозга [1, 6].
Гемолитические анемии (ГА) — это группа гетерогенных заболеваний, объединенных единым патогенетическим признаком: укорочение продолжительности жизни эритроцитов и развитие гемолиза эритроцитов различной степени интенсивности.
Различают наследственные и приобретенные ГА. Наследственные ГА включают в себя мембранопатии (микросфероцитоз — анемия Минковского — Шоффара, эллипто-цитоз, акантоцитоз и др.); ферментопатии (нарушение гликолиза, пентозофосфатно-го цикла, глютатиона, нуклеотидов и др.); «качественные» гемоглобинопатии связаны с дефектом структуры (серповидно-клеточные анемии, нестабильные гемоглобины, М-гемоглобинемии и др.); «количественные» гемоглобинопатии — талассемии (нарушение синтеза белка гемоглобина) и т. д. Приобретенные ГА связаны с воздействием антител, изменением структуры мембраны и неиммунными агрессивными факторами. Это могут быть аутоиммунные, изоиммун-ные или гетероиммунные анемии.
Несмотря на различную этиологию и патогенез ГА, основные клинические проявления включают в себя анемию гиперрегенераторного характера, нарушение билирубинового обмена за счет непрямой фракции, желтуху, гепатолиенальный синдром.
Заболевания протекают по типу чередования обострений (кризов) и ремиссий. В период обострений значительно увеличивается и уплотняется селезенка, у части пациентов отмечается умеренное увеличение печени
без нарушения ее функций. Лабораторные данные: в общем анализе крови — снижение уровня гемоглобина, эритроцитов, микро-цитоз, ретикулоцитоз, цветной показатель повышен или в пределах нормы. Биохимические признаки гемолиза: увеличение неконъ-югированной фракции билирубина, повышение сывороточного железа и сывороточного ферритина [7].
Опухоли печени. Опухоли печени включают большую группу новообразований злокачественного (первичные ЗНО и метастатическое поражение печени) и доброкачественного характера.
Доброкачественные образования печени включают в себя неопухолевые эпителиальные поражения (солитарная и множественная узловая гиперплазия, дополнительная долька печени), аденомы, кисты (непаразитарные), гемангиому, мезенхимальную га-мартому, гемангиоэндотелиому, тератомы.
По мнению многих авторов, доброкачественные опухоли не имеют клинических симптомов и проявляются в основном в виде очаговых образований печени. В клинической практике по мере выявления очаговых образований печени остро встает вопрос о топическом диагнозе и исключении злокачественности процесса [8].
Среди доброкачественных опухолей наиболее часто встречается гемангиома. Манифестация может быть в любом возрасте. Они обычно протекают без каких-либо жалоб со стороны пациента. При внешнем осмотре врачом может определяться увеличение печени (гепатомегалия), по мере роста опухоли могут отмечаться признаки сдавления прилежащих к опухоли органов, среди которых особенно следует отметить поджелудочную железу. При УЗИ гемангиомы определяются в виде единичных или множественных очагов, чаще округлой формы с четкими контурами. Более определенно в пользу доброкачественной опухоли позволяют высказаться результаты компьютерной томографии и ангиографии (заполнение специальным раствором вен печени с последующим проведением обычного рентгеновского исследования). Динамическое наблюдение за ростом опухоли с помощью УЗИ также имеет диагностическое значение. Очень медленный рост
с большой вероятностью говорит в пользу доброкачественной опухоли. Симптомы интоксикации и желтуха нехарактерны. Показатели функциональных проб печени не изменены.
Гемангиоэндотелиома — врожденная опухоль, клинически проявляется у детей раннего возраста увеличением размеров живота и увеличением и уплотнением печени. В ряде случаев могут быть желтуха и асцит. В биохимических анализах — синдром цитолиза и диспротеинемия [1].
Злокачественные опухоли подразделяются на первичные и вторичные (метастатические). Первичные опухоли печени являются достаточно редкой патологией, составляют 1-2 % всех новообразований у детей. Наиболее частые злокачественные опухоли печени, обнаруживаемые в детском возрасте, относятся к гепатобластомам и гепатоцеллюляр-ным карциномам. Гораздо реже встречаются рабдомиосаркома, герминогенные опухоли печени, ангиосаркома, мезенхимальная саркома. В клинической картине доминируют симптомы опухолевой интоксикации и гепа-томегалия, боль и чувство тяжести в правом подреберье. Печень увеличена значительно, плотная, нередко — с неровной поверхностью, умеренно болезненная. У детей с большими опухолями печени можно обнаружить развитую сеть подкожных вен, развернутые края грудной клетки, желтуху, синдром портальной гипертензии. В биохимических анализах — гиперферментемия, при желтухе — гипербилирубинемия за счет преимущественного повышения конъюгированной фракции. Большое диагностическое значение имеет определение а-фетопротеина (АФП, реакция Абелева — Татаринова) и карцино-эмбрионального антигена. Лучевые методы исследования (УЗИ, КТ, МРТ) являются ведущими в диагностике образований печени [5, 9, 10].
Вторичные (метастатические) опухоли печени у детей встречаются значительно чаще, как и у взрослых, чем первичные новообразования. Метастатическое поражение печени чаще всего происходит при опухоли Вильмса (нефробластома) или при нейроб-ластомах, особенно при первичной локализации последних в надпочечнике [9].
Также часто встречается поражение печени при неходжкинских лимфомах и лим-фомах Ходжкина. При лимфомах Ходж-кина умеренная гепатомегалия сочетается со спленомегалией. Может быть увеличение размеров живота, желтуха с кожным зудом. Характерны симптомы опухолевой интоксикации (субфебрилитет, ночные обильные поты; потеря массы тела более 10 %), постепенное, групповое, асимметричное увеличение лимфатических узлов. Верификация диагноза проводится по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов лимфатических узлов [11].
Болезни накопления. Болезни накопления представляют большую группу наследственной патологии, в основе которой лежат дефекты энзимных систем, принимающих участие в липидном, углеводном, белковом обменах. Традиционно некоторые заболевания из этой группы (болезнь Гоше, болезнь Ниманна — Пика) относят к гематологической патологии, так как они сопровождаются изменениями крови и костного мозга. Такие больные лечатся в специализированных гематологических стационарах.
Эта группа заболеваний насчитывает около 800 нозологических форм. Такими заболеваниями являются болезни накопления, встречающиеся среди членов семьи и близких родственников, обусловленные генетическими дефектами ферментов, участвующих в обмене углеводов, липидов, аминокислот, металлов и др. Болезни накопления относятся к редким (орфанным) заболеваниям. Для всех заболеваний этого класса характерны полисистемность поражения, наличие гепатомегалии или ге-патоспленомегалии, прогредиентное течение — возникновение и прогрессирование заболевания после некоторого периода времени [3].
Болезнь Гоше — наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления, в основе которой лежит дефект гена GBA, кодирующего лизосомный фермент Р-О-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственный за катаболизм липидов. Частота болезни Гоше составляет 1 : 40 000 —
1 : 70 000. В популяции евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является более высокой и достигает 1 : 450 — 1 : 1000 [12]. Манифестация заболевания возможна в любом возрасте. Характерна задержка физического и полового развития.
Клинически выделяют 3 типа болезни Гоше: I тип — ненейронопатический (самый частый); II тип — инфантильный или острый нейронопатический; III тип — подострый нейронопатический.
Клинические проявления болезни Гоше I типа разнообразны, а возраст манифестации варьирует. Болезнь Гоше типа I имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и патологией трубчатых костей скелета (болезненными костными кризами и аваскулярными некрозами эпифизов, чаще головки бедренной кости). Основные симптомы заболевания при болезни Гоше II типа возникают в первые 6 месяцев жизни — (острая) нейропа-тическая форма с бульбарной и пирамидной симптоматикой, когнитивной задержкой. Течение заболевания — быстро прогрессирующее. Клинический симптомокомплекс включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов (гепатоспле-номегалия). Главной особенностью клинических проявлений болезни Гоше III типа является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (гепатоспленоме-галия) наблюдаются неврологические проявления, сходные с таковыми при типе II, но менее тяжело выраженные и возникающие, как правило, в возрасте от 6 до 15 лет и позже [12].
Наиболее ранний симптом — значительная спленомегалия, селезенка плотная, безболезненная. Увеличение печени выражено в меньшей степени и развивается в более поздние сроки. Функции печени, как правило, не страдают. При прогрессировании может развиваться синдром портальной ги-пертензии, геморрагический синдром, связанный с тромбоцитопенией. У большинства больных с болезнью Гоше в общем анализе крови выявляются тромбоцитопения, лей-
копения и анемия как проявления гипер-спленизма. Диагноз следует предположить у больных с необъяснимой сплено- и гепато-мегалией, цитопенией и симптомами поражения трубчатых костей в различной степени выраженности [1].
Для подтверждения диагноза и исключения гемобластоза проводится костномозговая пункция, где обнаруживаются клетки Гоше. Определяют активность ß-D-глюко-зидазы в лейкоцитах периферической крови, пятнах крови, высушенной на фильтровальной бумаге, определение активности хитотриозидазы в плазме крови. Проводят молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в гене GBA методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей. Кроме того, характерными лабораторными симптомами при болезни Гоше также являются: повышение уровня сывороточного ферритина, ангиотензинпревращающего фермента, хе-мокина CCL 18, которые отражают степень активности заболевания и могут использоваться как биомаркеры для оценки динамики на фоне лечения [12].
Болезнь Ниманна — Пика тип C — редкое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с гепатоспленомегалией, относящееся к классу лизосомных болезней накопления, вызванное нарушением регуляции внутриклеточной транспортировки (trafficking) липидов. В основе лежит мутация в гене NPC1 (в 95 % случаев) или в гене NPC2 (примерно в 5 % случаев). Заболевание носит панэтнический характер, распространено повсеместно. Заболеваемость составляет 1 : 120 000 живых новорожденных [13].
Заболевание имеет несколько вариантов дебюта: пре/перинатальная (начало в возрасте менее 3 месяцев), ранняя младенческая (в возрасте от 3 месяцев до 2 лет), поздняя младенческая (в возрасте от 2 до 6 лет), юве-нильная (в возрасте 6-15 лет) и подростковая/взрослая (в возрасте старше 15 лет).
Болезнь Ниманна — Пика тип C является нейровисцеральным заболеванием, клинические проявления, которые указывают на возможный диагноз, включают в себя системные, неврологические и психиатри-
ческие симптомы. Характерные неврологические проявления: нарушение саккади-ческих движений глаз или вертикальный надъядерный паралич взора, мозжечковые проявления (атаксия, дистония/дисме-трия, дизартрия и дисфагия) и геластиче-ская катаплексия. Также у пациентов часто наблюдаются эпилептические судорожные приступы. При прогрессировании заболевания у пациентов отмечается более явное ухудшение когнитивной функции, ведущее во многих случаях к выраженной деменции с выраженным дерегуляторным синдромом и нарушением памяти.
Системные проявления, при их наличии, всегда предшествуют неврологическим проявлениям. Более того, возраст начала системных симптомов не связан с возрастом начала неврологических проявлений; неврологические симптомы могут начаться через много лет или даже десятилетий после появления системных симптомов. Системным симптомы болезни Ниманна — Пика в основном включают гепатоспленомегалию и связанные с этим симптомы. Небольшая тромбо-цитопения и повышение трансаминаз (АСТ и АЛТ) наблюдаются часто. В ряде случаев может быть желтуха, при развитии которой в биохимических анализах отмечается повышение билирубина с преобладанием конъ-югированной фракции, гиперферментемия. Легочная инфильтрация с пенистыми клетками, как правило, наблюдается исключительно у пациентов с ранним началом заболевания или у пациентов с мутациями в гене NPC2 [13, 14].
Диагноз заболевания устанавливается на основании сочетания клинических проявлений и результатов биохимического (определение накопления неэстерифициро-ванного холестерина в фибробластах кожи с окраской филипином) или генетического тестов (выявление патогенных мутаций в генах NPC1 или NPC2). Аспирация костного мозга может выявить пенистые клетки, дополнительно указывающие на диагноз «болезнь Ниманна — Пика тип C», для дальнейшего подтверждения путем окрашивания филипином в культуре фибробластов кожи и (предпочтительно) молекулярно-генетиче-ским анализом [13].
Посттрансфузионная перегрузка железом печени (вторичный гемохроматоз).
В практике врача — гематолога-онколога широко используются методы компонентной гемотерапии. Одним из осложнений многократных трансфузий эритроцитов является перегрузка железом вследствие переливания крови — это самая частая причина вторичного гемохроматоза и обычно рассматривается при зависимых от переливания хронических заболеваниях, таких как талассемия, апла-стическая анемия, миелодиспластический синдром [15].
В организме человека отсутствуют физиологические механизмы выведения железа, в соответствии с этим нарушение механизмов регуляции гомеостаза железа, избыточное всасывание или парентеральное поступление железа быстро приводят к развитию перегрузки железом. Каждая трансфузия 250 мл эритроцитной массы, полученной из 420 мл донорской крови, содержит 200 мг железа, которое освобождается макрофагами селезенки и печени и рециркулирует в организме реципиента. Соответственно, после 20 гемотрансфузий содержание железа в организме реципиента увеличивается по меньшей мере вдвое. Избыток железа, не использованный для нужд эритропоэза, доставляется трансферрином в гепатоциты для длительного хранения. Регулярные гемо-трансфузии приводят к переполнению железом емкостей трансферрина и клеток печени и, как результат, появлению в плазме крови ЭТЫ (железа, не связанного с трансферри-ном), накоплению железа в органах, не предназначенных для хранения запасов железа, в том числе в сердце, что ведет к развитию токсической кардиомиопатии, фиброза/цирроза печени, сахарного диабета и других эн-докринопатий [16].
Наиболее ранними признаками поражения печени являются гепатомегалия, синдром цитолиза; прогрессирующее отложение железа в печени приводит к циррозу, карциноме печени.
Лабораторные критерии: стойкое повышение уровня сывороточного ферритина (более 1000 мкг/л) в отсутствие очевидного воспалительного, деструктивного или опухолевого процесса; снижение уровня сывороточ-
ного трансферрина и ОЖСС; повышенная экскреция железа с мочой (спонтанная и индуцированная введением дефероксамина — «десфераловый тест»). Морфологические и биохимические критерии: повышенное количество сидеробластов в костном мозге, отложения гемосидерина в тканях (окраска по Перлсу), высокая концентрация железа в ткани печени (3-7 мг/г сухого веса и более при норме 0,17-1,8 мг/г сухого веса). Радиологические критерии: МРТ печени и сердца по специальной программе Т2* позволяет выявить накопления железа на доклинической стадии [15, 16].
Необходимость в проведении хела-торной терапии у трансфузионно-зависи-мых больных сохраняется до тех пор, пока продолжается гемотрансфузионная терапия и/или пока перегрузка железом остается клинически значимой. Своевременное назначение лечения, направленного на элиминацию избыточного железа (хелаторная терапия), позволяет предотвращать или уменьшать его накопление в тканях и органах.
Лекарственнов поражение печени. Лекарственные поражения печени (ЛПП), или гепатотоксичность, — патологические процессы, которые развиваются в печени при применении лекарственных агентов в терапевтических дозах. Сегодня ЛПП — одна из серьезных проблем гепатологии. В экономически развитых странах ЛПП занимают существенное место в структуре заболеваемости и смертности населения.
Из миллионов известных химических веществ более 63 тыс. широко используются, из них около 55 тыс. соединений — лекарства, представляющие опасность для человека. Ежегодно более 1 млн человек страдает от побочных эффектов фармакотерапии и около 180 тыс. умирают от них. Экономический ущерб составляет более 136 млрд долларов в год [17].
Около 1000 лекарственных веществ — как хорошо изученных, так и новых — могут вызывать гепатотоксические реакции. Спектр лекарственной гепатотоксичности включает в себя практически все известные морфологические и клинические варианты нетоксического поражения печени — от небольшого повышения активности аминотрансфераз
до фульминантного гепатита и декомпенси-рованного цирроза печени. Один и тот же препарат способен вызвать разные типы ге-патотоксичности [18].
Достижения современной химиотерапии позволили добиться успеха в излечении многих ЗНО, считавшихся ранее неизлечимыми. Повышение эффективности лечения достигнуто благодаря интенсификации режимов химиотерапии.
Высокой гепатотоксичностью обладают многие противоопухолевые препараты, которые могут вызвать любые известные изменения печени, включая некроз, стеатоз, фиброз, холестаз и поражение сосудов. Гепатотокси-ческие эффекты являются одной из главных причин снижения доз химиотерапевтиче-ских препаратов и отсроченных циклов химиотерапии — оба этих фактора ухудшают результаты лечения [18].
Факторы риска ЛПП можно разделить на три группы. Первая группа — токсический потенциал лекарства (реактивные метаболиты, митохондриальные эффекты, истощение детоксицирующих молекул (глю-татиона) и т. д.). Вторая — генетические факторы (метаболизм лекарств, детоксика-ция, транспорт и т. д.). Третья — факторы окружающей среды (исходное состояние функции печени, возраст, пол, беременность, количество принимаемых лекарств, доза и длительность, фоновые системные заболевания).
В 1989-1990 годах Советом международных медицинских научных организаций (CIOMS — Council for International Organizations of Medical Sciences) были предложены критерии для диагностики повреждения печени лекарственной этиологии.
- Гепатоцеллюлярный тип повреждения печени (отечественный термин — печеночный цитолиз) — повышение АЛТ > 2 х ВГН либо повышение АЛТ > 2 х ВГН сочетается с повышением ЩФ, но при этом соотношение АЛТ/ЩФ составляет не менее 5. При вычислении соотношения АЛТ и ЩФ учитываются не абсолютные значения активности ферментов, а их относительные к высшей границе нормы (ВГН) величины. Этот тип лекарственной гепатотоксичности встречается в 2/3 случаев.
- Холестатический тип повреждения печени — изолированное увеличение ЩФ > 2 х ВГН либо АЛТ/ЩФ < 2.
- Смешанный тип повреждения печени — повышение АЛТ (АЛТ > 2 х ВГН) и ЩФ, причем соотношение АЛТ/ЩФ > 2 < 5.
- Острое повреждение печени — изменения печеночных тестов нормализуются менее чем за 3 месяца.
- Хроническое повреждение печени (не путать с хроническими заболеваниями печени, диагностика которых требует морфологической верификации) — изменения печеночных тестов нормализуются более чем за 3 месяца.
- «Изменение уровня печеночных тестов» — этим термином определяют изолированное повышение активности АЛТ, ЩФ, уровня общего билирубина даже более чем вдвое от ВГН либо сочетанное повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ или уровня общего билирубина, при котором уровень АЛТ < 2 ВГН.
В настоящее время также используются критерии гепатотоксичности ВОЗ и Национального института изучения рака СТС) США (табл. 1, 2) [19].
Таблица 1. Критерии гепатотоксичности согласно рекомендациям ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности
Параметр Степень 0 Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4
Билирубин 1,25 х N2 * 1,26-2,5 х N2 2,6-5 х N2 5,1-10 х N2 < 10 х N2
Аминотрансферазы (АЛТ, АСТ) < 1,25 х N2 1,26-2,5 х N2 2,6-5 х N2 5,1-10 х N2 < 10 х N2
Щелочная фосфатаза < 1,25 х N2 1,26-2,5 х N2 2,6-5 х N2 5,1-10 х N2 < 10 х N2
Примечание: * — N2 — верхняя граница нормы.
Таблица 2. Критерии гепатотоксичности (NCCN, CTC)
Параметр Степень гепатотоксичности
I II III IV
ЩФ < 2,5 раза выше нормы 2,5-5 раз выше нормы > 5-20 раз выше нормы > 20 раз выше нормы
Билирубин 1,5 раза выше нормы > 1,5-3 раза выше нормы > 3-10 раз выше нормы > 10 раз выше нормы
ГГТП < 2,5 раза выше нормы > 2,5-5 раз выше нормы > 5-20 раз выше нормы > 20 раз выше нормы
АЛТ < 2,5 раза выше нормы 2,5-5 раз выше нормы > 5-20 раз выше нормы > 20 раз выше нормы
АСТ < 2,5 раза выше нормы 2,5-5 раз выше нормы > 5-20 раз выше нормы > 20 раз выше нормы
Гипоальбуминемия > 3 г/дл 3-2 г/дл < 2 г/дл -
МНО * > 1-1,5 > 1,5-2,0 > 2,0 -
Дисфункция/ печеночная недо статочно сть Нет Нет Астериксис (порхающий тремор) Энце фалопатия или кома
Портальный кровоток Норма Снижен Реверсивный/ ретроградный кровоток -
Примечание: * — Cancer Therapy Evaluating Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events. Ver. 3.0 (CTCAE). March 31, 2003. http://ctep.cancer.gov.
Каких-либо специфических клинических или морфологических признаков лекарственного поражения печени не существует, поэтому в первую очередь следует исключить другие причины дисфункции печени, например, вирусную инфекцию, злоупотребление алкоголем и т. п. (хотя наличие их не исключает возможность присоединения лекарственной гепатотоксичности). Установить причинно-следственную связь между применением определенного препарата и изменениями в печени часто бывает трудно, так как больные нередко получают одновременно различные лекарственные средства. Критериями такой связи могут служить хронологическая зависимость (появление симптомов через 5-90 дней после первого приема препарата), улучшение состояния печени в течение нескольких недель после прекращения лечения, факторы риска (пожилой возраст, употребление алкоголя), отсутствие других причин поражения печени, предшествующий опыт применения соответствующих лекарственных средств, реакция на повторный прием [18].
Лечение лекарственной гепатотоксич-ности предполагает немедленную отмену препарата, который мог быть ее причиной. В легких случаях этого обычно достаточно для восстановления функции печени. При тяжелых аллергических реакциях обычно назначают кортикостероиды, хотя в контролируемых исследованиях их эффективность не изучалась. При наличии холестатического поражения печени часто используют урсо-дезоксихолевую кислоту, S-аденозил-L-ме-тионин. При проведении полихимиотерапии врач вынужден назначать средства с известной гепатотоксичностью и не всегда может отменить их даже при нарушении печеночных проб [18].
Заключение. Неинфекционная патология печени в практике врача онкогематологиче-ского отделения включает в себя широкую группу нозологических форм от опухолей печени и заболеваний крови до редких болезней накопления.
Современная терапия больных гематологическими и онкологическими заболеваниями высокотехнологична, включает ис-
пользование цитостатических препаратов, гормонов, колониестимулирующих факторов, иммуноглобулинов, факторов свертывания и фибринолиза, цитокинов и антицито-кинов. В арсенале врача-гематолога/онколога имеются лекарственные средства регуляции пролиферации и дифференцировки, широко используются методы компонентной гемотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [20].
Использование такого разнообразия лекарственных средств и технологий лечения больных влечет за собой повышенные риски развития специфических патологических состояний, лекарственной токсичности, в том числе печеночной, требующих от врача он-когематологического отделения высокого профессионализма и мультидисциплинарно-го подхода к ведению данной категории пациентов.
Литература
1. КанкасоваМ. Н., Мохова О. Г., Поздее-ва О. С. Гепатолиенальный синдром в практике педиатра // Практическая медицина. Педиатрия. — 2017. — № 10 (111). — С. 1621.
2. Сурков А. И. Дифференциальная диагностика гепатолиенального синдрома у детей // Практика педиатра. Гастроэнтерология. — 2013. — Сентябрь. — С. 7-15.
3. Детские болезни: учебник / под ред. Н. Н. Володина, Ю. Г. Мухиной: в 2 т. — Москва: Династия, 2011. — Т. 2. — Гастроэнтерология / под ред. Ю. Г. Мухиной, С. В. Бель-мера. — 312 с.
4. Инфекционные болезни: синдромаль-ная диагностика / под ред. Н. Д. Ющука, Е. А. Климовой. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. —176 с.
5. Детская онкология: нац. рук-во / под ред. М. Д. Алиева, В. Г. Полякова, Г. Л. Менткеви-ча и др. — Москва: Издат. группа РОНЦ, 2012. — 684 с.
6. Практическое руководство по детским болезням: гематология детского возраста: в 4 т. / под ред. В. Ф. Коколиной. — Москва: Медпрактика, 2004. — Т. IV. — 791 с.
7. Румянцев А. Г., Масчан А. А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению наследственного сфероци-тоза. — Москва, 2014. — 16 с.
8. Гусейнов А. З., Гусейнов Т. А. Современная диагностика опухолей печени (обзор литературы) // Вестн. новых мед. технологий: электронный журнал. — 2016. — № 4.
— Режим доступа: https://cyberleninka.ru/ article/n/sovremennaya-diagnostika-opuholey-pecheni-obzor-literatury (дата обращения: 03.06.2018).
9. Дурнов Л. А. Руководство по детской онкологии. — Москва: Миклош, 2003. — 504 с.
10. Шабалов Н. П. Детские болезни: учебник для вузов: в 2 т. — Санкт-Петербург: Питер, 2009. — Т. 1-2.
11. Румянцев А. Г., Масчан А. А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоз). —Москва, 2014. — 30 с.
12. Гундобина О. С., Савостьянов К. В., Пушков А. А. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Гоше. — Москва, 2015.
— 23 с.
13. Новиков П. В., Семячкина А. Н., Воинова В. Ю. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна — Пика тип С. — Москва, 2013. — 35 с.
14. Клюшников С. А., Михайлов С. В., Дяг-терева А. В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниман-на — Пика типа С // Медицинская генетика.
— 2015. — № 14. — С. 37-51.
15. КостеринаА. В., ШамееваЛ. С., Николаева М. Н. Перегрузка железом [Электронный ресурс] // Практическая медицина. -2011. — № 7 (55). — Режим доступа: https:// cyberleninka.rU/article/n/peregruzka-zhelezom (дата обращения: 04.06.2018).
16. Лукина Е. А., Цветаева Н. В., Сме-танина Н. С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению вторичной перегрузки железом / под ред. В. Г. Савченко. — Москва, 2014. — 17 с.
17. Кляритская И. Л., Максимова Е. В. Токсические поражения печени у онкоболь-ных при химиотерапии // Крымский терапевтический журнал. — 2010. — № 1 (14).
— С. 26-32.
18. Огурцов П. П., Мазурчик Н. В. Курс клинической гепатологии: учеб. пособие. — Москва: РУДН, 2008. — 178 с.
19. Ларионова В. Б., Громова Е. Г., Зейна-лова П. А. и др. Краткие клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой химиотерапией // Злокачественные опухоли. -2016. — № 4, спецвып. 2. — С. 410-417.
20. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Самоча-това Е. В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях: рук-во для врачей. — Москва: ИДМедпрактика, 2006. — 508 с.
21. Пешикова М. В. Клинико-иммунологи-ческие особенности инфекционных ослож-
нений у детей с острым лимфобластным лейкозом и не-В-клеточными неходжкински-ми лимфомами, получающих химиотерапию по протоколу BFM-ALL-90(M): дис. ... канд. мед. наук. — Челябинск, 2000.
22. Peshikova M. V., Dolgushin I. I., Rusa-nova N. N. Etiology and structure of infectious complications of cytostatic therapy in children with acute lymphoblastic leukemia and non-b-cell non-Hodgkin lymphomas // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2002. — № 1. — С. 70-71.
