CC BY
434
УДК 616.36-008.5
О.Г. МОХОВА, М.Н. КАНКАСОВА, О.С. ПОЗДЕЕВА
Ижевская государственная медицинская академия, 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281
Синдром желтухи в практике педиатра
Мохова Ольга Геннадьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-912-446-44-04, e-mail: verolgen@mail.ru ORCID ID 0000-0002-5621-779X
Канкасова Маргарита Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-912-756-92-57, e-mail: kankasva@rambler.ru ORCID ID 0000-0001-9223-9155
Поздеева Ольга Сергеевна — кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой детских инфекций, тел. +7-912-448-57-92, e-mail: izhdetinf@mail.ru ORCID ID 0000-0001-8216-3572
Цель: изучить литературу, в которой представлены современные взгляды на проблему желтух у детей. Материал и методы: анализ отечественной и зарубежной литературы.
Результаты: полученные данные свидетельствуют о широкой распространенности и многообразии причин развития синдрома желтух, который может наблюдаться в различные возрастные периоды, что вызывает сложности в постановке диагноза. Дифференциальная диагностика причин желтух основывается на знаниях билирубинового обмена. Заключение: полученные результаты позволили расширить знания о причинах развития и диагностике желтух у детей, а также рассматривать данный синдром как междисциплинарную проблему.
Ключевые слова; желтуха, гепатит, дети, клиника, диагностика.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-8-43-49
(Для цитирования: Мохова О.Г., Канкасова М.Н., Поздеева О.С. Синдром желтухи в практике педиатра. Практическая медицина. 2018 Том 16, № 8, С. 43-49)
O.G. MOKHOVA, M.N. KANKASOVA, O.S. POZDEEVA
Izhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov Str., Izhevsk, Russian Federation, 426034
Jaundice syndrome in pediatric practice
Mokhova O.G. — Ph.D. (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatric Infections, tel. + 7-912-446-44-04, e-mail: verolgen@mail.ru, ORCID ID 0000-0002-5621-779X
Kankasova M.N. — Ph.D. (medicine), Associate Professor of the Department of Pediatric Infections, tel. + 7-912-756-92-57, e-mail: kankasva@rambler.ru, ORCID ID 0000-0001-9223-9155
Pozdeeva O.S. — Ph.D. (medicine), Associate Professor, Head of the Department of Pediatric Infections, tel. + 7-912-448-57-92, e-mail: izhdetinf@mail.ru, ORCID ID 0000-0001-8216-3572
Objective: To study the literature in which current views on the problem of jaundice in children are presented. Material and methods: Analysis of domestic and foreign literature.
Results: The data obtained indicate a wide spread and a variety of causes of the development of jaundice syndrome, which can be observed in different age periods, which causes difficulties in the diagnosis. Differential diagnosis of the causes of jaundice is based on knowledge of bilirubin metabolism.
Conclusion: The obtained results allowed expanding knowledge about the causes of the development and diagnosis of jaundice in children, as well as considering this syndrome as an interdisciplinary problem. Key words: jaundice, hepatitis, children, clinic, diagnosis.
(For citation: Mokhova O.G., Kankasova M.N., Pozdeeva O.S. Jaundice syndrome in pediatric practice. Practical Medicine. 2018 Vol. 16, no. 8, P. 43-49)
Желтушное окрашивание кожи является хорошо заметным признаком, обращающим на себя внимание не только врачей, но и самого больного и окружающих, поэтому диагностика синдрома желтухи трудностей не представляет. Значительно сложнее выяснить причины желтухи, так как она наблюдается при многих инфекционных и неинфекционных заболеваниях. Проводить дифференциальную диагностику с выделением этиологически значимого фактора чаще всего приходится инфекционистам, так как, обнаружив желтуху у пациента, врачи начинают думать в первую очередь о вирусных гепатитах.
Желтуха (греч. icterus) — желтое окрашивание кожного покрова и видимых слизистых оболочек в результате накопления пигмента билирубина в сыворотке крови и последующего его отложения в тканях из-за нарушения динамического равновесия между скоростью его образования и выделения [1].
Нормальные показатели общего билирубина сыворотки крови составляют 3,4-20,4 мкмоль/л, непрямой (неконъюгированный, свободный) билирубин представлен значениями до 16,5 мкмоль/л, прямой (конъюгированный, связанный) билирубин — от 0 до 5,1 мкмоль/л. Синдром желтухи можно обнаружить при объективном осмотре пациента при значениях билирубина на уровне 40-70 мкмоль/л. Яркая желтуха сопровождается показателями выше 120 мкмоль/л [2, 3].
Причиной любой желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. В этой связи общепринята патогенетическая классификация желтух, предложенная А.Ф. Блюгер в 1968 г., согласно которой выделяют желтуху надпеченочную (гемолитическую), печеночную и подпеченочную (механическую). Но необходимо учитывать, что «чистые формы» желтухи обычно не встречаются, так при гемолитической желтухе присоединяется механический компонент из-за сгущения желчи и закупорки желчных путей; к механической желтухе присоединяется поражение печеночных клеток, и она приобретает характер паренхиматозной и т.п.. Общим для всех желтух биохимическим признаком является повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
Основная часть билирубина образуется из гема: 80% при разрушении стареющих эритроцитов в клетках ретикулоэндотелиальной системы и 20% — при разрушении других гемопротеинов. Сначала гем превращается в биливердин (зеленый пигмент), затем — в билирубин (оранжевый цвет). Этот, нерастворимый в воде, билирубин называют непрямым (неконъюгированным, свободным) билирубином. Он не проходит почечный фильтр и не попадает в мочу (гидрофобность), но он хорошо растворяется в липидах, поэтому легко накапливается в жировой ткани (липофильность). Непрямой билирубин транспортируется в плазме в виде тесного соединения с альбумином. Захват билирубина печенью происходит быстро, но без поглощения связанного с ним альбумина плазмы. Непрямой билирубин в гепатоцитах соединяется с глюкуроновой кислотой с образованием прямого (конъюгирован-ного, связанного) билирубина, что обеспечивает его гидрофильность и может выделяться с мочой.
Прямой билирубин секретируется в желчные канальцы, наряду с другими составными частями желчи, и далее поступает в кишечник. В кишечнике под действием бактериальной флоры происходит деконъюгация пигмента и восстановление его до
различных соединений, называемых стеркобилино-генами. Большая их часть выделяется с фекалиями, придавая стулу коричневый цвет. Часть билирубина (около 20%) и стеркобилиногена абсорбируется в кишечнике, превратившись в крови в уробилино-ген, повторно экскретируется в желчь, а небольшая часть выделяется с мочой. Также в почках экскретируется прямой билирубин, чем объясняется темный цвет мочи при печеночной (паренхиматозной) и подпеченочной желтухах, тогда как при надпе-ченочной желтухе билирубин в моче отсутствует и цвет мочи не изменяется. В диагностике желтух необходимо оценивать все этапы разрушения и транспортировки гемоглобина: от разрушения эритроцитов до выделения билирубина с желчью и почками [4].
Иногда за желтуху принимают своеобразное желтовато-оранжевое окрашивание кожи при избыточном поступлении с пищей каротина. Это отмечается чаще у детей при избыточном потреблении каро-тинсодержащих продуктов и соков из них (морковь, тыква, апельсины, хурма и др.). При этом окрашивание кожи происходит постепенно, цвет кожи желтовато-оранжевый. Особенно выражена окраска на коже ладоней, подошв, в области подбородка, вокруг крупных суставов, при этом склеры не окрашиваются. Размеры печени не изменяются. Показатели билирубина в норме. Для исключения желтухи при таком состоянии достаточно внимательного осмотра и изучения анамнеза. Рациональное питание приводит к восстановлению нормальной окраски кожи [2, 5, 6].
При проведении дифференциальной диагностики следует определить принадлежность желтухи к той или иной группе, а затем уже проводить анализ клинико-лабораторных показателей внутри группы.
Надпеченочная желтуха обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени к его выделению. Ее часто называют «гемолитической», так как в основе лежит патологический гемолиз, связанный с сокращением продолжительности жизни эритроидной клетки за счет ее разрушения. Причинами развития являются гемолитические анемии (мембранопатии, гемо-глобино- и ферментопатии, аутоиммунная анемия), механические гемолитические анемии (ГУС, ДВС — синдром, синдром Машковца, повреждение клапанов сердца, укус змеи и др.), гемолитическая болезнь новорожденных, переливание несовместимой крови, отравление гемолитическими ядами, свинцом. Данные заболевания объединяет гемолиз эритроцитов, в связи с чем повышается уровень непрямого билирубина в крови, отмечается увеличение стеркобилиногена в кале и уробилиногена в моче. Клинически наблюдается различная степень желтушного окрашивания слизистых и кожи (в первую очередь меняется цвет склер), потемнение мочи (особенно характерно для внутрисосудистого гемолиза), увеличение печени и селезенки. Лабораторные признаки — снижение гемоглобина, эритроцитов, увеличение числа ретикулоцитов, концентрации непрямого билирубина (который редко превышает 3-5 норм), лактатдегидрогеназы (лДг), увеличение СОЭ. Так же проводят исследование осмотической стойкости эритроцитов и оценивают реакцию Кумбса. Активность печеночно-клеточных ферментов не изменяется [7].
У детей с дефицитом Г-6-ФД (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) впервые выявить гемолитическую анемию позволяет прием лекарственных
препаратов (нитрофураны, налидиксовая кислота, сульфаниламиды, препараты для лечения туберкулеза, аспирин, аскорбиновая кислота, витамин К, триметоприм и др.), которые провоцируют развитие гемолитического криза.
Другими редкими причинами увеличения непрямого билирубина с развитием желтухи могут быть обширные гематомы, инфаркты различных органов, нарушение связывания билирубина с альбумином (при приеме некоторых лекарственных препаратов).
Печеночная желтуха представляет самую многочисленную группу по возможным причинам нарушения билирубинового обмена и может быть обусловлена изолированным или комбинированным нарушением захвата, связывания (конъюгации) и выведения (экскреции) билирубина гепатоцита-ми. Повышение билирубина (прямой или непрямой фракций) будет зависеть от того, какая функция ге-патоцита страдает. Но чаще всего при печеночной желтухе отмечается повышение прямой фракции билирубина.
Нарушения захвата билирубина, связывания билирубина сопровождаются повышением в крови непрямого билирубина. Нарушения выделения билирубина характеризуется повышением уровня прямого (связанного) билирубина и выделением его с мочой. Часто при развитии печеночной желтухи нарушается не одна, а несколько функций гепато-цита. Так, при острых и хронических гепатитах наблюдается нарушение экскреции и частично — захват билирубина; нарушение захвата и конъюгации наблюдается при синдроме Жильбера, Криглера-Надьяра и т.д.
Большинство острых, а также хронических заболеваний печени, несмотря на различные механизмы поражения гепатоцита, кроме синдрома желтухи, могут сопровождаться развитием синдрома цитолиза, характеризующийся повышение уровней ала-нинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрасфе-разы (АСТ), лДг; мезенхимально-воспалительного синдрома (повышение концентрации общего белка, р- и Y-глобулинов, IgA, IgG, IgM, изменение показателей осадочных коллоидных проб). Развитие хо-лестатического синдрома клинически проявляется выраженной и длительной желтухой, приобретающей зеленоватый оттенок, значительным увеличением в размерах печени, кожным зудом, стойкой прямой гипербилирубинемией, повышением уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтран-спептидаза (ГГТП), холестерина, триглицеридов,
У части пациентов с заболеваниями печени и желчевыводящих путей (ЖВП) развивается острая печеночная недостаточность — клинический синдром, сопровождающийся острым некрозом клеток печени, для которого характерно развитие желтухи, уменьшение размеров печени, кома и лабораторные маркеры гепатоцелюлярной недостаточности: снижение общего белка, альбуминов, протромбинового индекса (ПТИ), холинэстеразы, холестерина, фибриногена, мочевины, глюкозы [5, 8, 9, 10].
Развитие печеночных желтух наблюдается при многих инфекционных заболеваниях и, в первую очередь, при вирусных гепатитах (ВГ). Сегодня известно девять самостоятельных нозологических форм — это гепатиты A,B,C,D,E,F,G,TT и SEN. Наиболее изучены гепатиты А, В, С, D, Е. Диагностика острых вирусных гепатитов начинается со знаний эпидемиологической обстановки по ВГА в регионе
проживания. При сборе анамнеза необходимо уточнить данные о выезде в эндемичную местность по ВГА, наличие контакта с больным ВГА, данные о трансфузиях, оперативных вмешательствах, инъекциях, инструментальных обследованиях, процедурах гемодиализа, стоматологическом лечении и других манипуляциях (медицинских и немедицинских, связанных с повреждением кожи и слизистых); незащищенных половых и бытовых контактах с больными острыми и хроническими формами вирусных гепатитов, носителями HBsAg, употребление инъекционных наркотиков за 6 мес. до заболевания.
Клинические и лабораторные симптомы различных форм острых вирусных гепатитов хорошо изучены. Все манифестные формы острых вирусных гепатитов объединяет циклическое течение с последовательной сменой инкубационного, преджел-тушного, желтушного периодов болезни и периода реконвалесценции. Желтушный период начинается с появления желтухи различной интенсивности, которая первоначально становится заметной на слизистых, а затем кожных покровах. Гепатомегалия и спленомегалии коррелируют со степенью тяжести болезни. Спленомегалия чаще регистрируется у детей раннего возраста.
Прямой билирубин из крови фильтруется в мочу и начинает определяться в моче с конца преджел-тушного периода, параллельно с этим в моче увеличивается содержание уробилиногена. По мере нарастания внутрипеченочного блока желчевы-водящих путей содержание прямого билирубина в моче нарастает, а уробилиногена снижается. В периоде реконвалесценции наблюдается обратная динамика. Подтверждением нарушения би-лирубинового обмена (конъюгации и в большей степени экскреции) является нарастание уровней общего билирубина в сыворотке крови с преобладанием прямой фракции, ЩФ, ГГТП и холестерина. Развитие синдрома цитолиза с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз острого гепатита. При тяжелых формах вирусных гепатитов может развиваться гепатоцелюлярная недостаточность. В диагностике вирусных гепатитов используется ИФА и ПЦР-диагностика.
В 70% случаев причиной развития хронических гепатитов (ХГ) являются гепатотропные вирусы В,С^ и G. Синдром желтухи регистрируется редко. С переходом в цирроз желтуха становится постоянной. Холестатический синдром со стойкой прямой гипербилирубинемией в педиатрической практике встречается редко, как правило, в препубертатном и пубертатном периодах [2, 5, 6, 8, 9, 10].
Паренхиматозный гепатит с развитием желтухи может развиваться при инфекционном мононукле-озе, лептоспирозе, иерсиниозных инфекциях, при парвовирусной и энтеровирусной инфекциях, туберкулезе, сифилисе, при глистных инвазиях (ток-сокароз, эхинококкоз, описторхоз), лейшманиозе и др. Отличительной особенностью желтухи является появление ее в разгар заболевания на фоне синдрома интоксикации и специфических для данного заболевания поражений органов и систем, развитие гепато- или гепатоспленомегалии. Безжелтушные варианты гепатитов регистрируются при данных заболеваниях значительно чаще.
Синдром желтухи как проявление паренхиматозного гепатита может быть при сепсисе. Желтуха, как правило, умеренная и не соответствует резко выраженной тяжести инфекционного процесса.
Септические формы заболевания как самостоятельные клинические формы характерны для листери-оза (включая врожденный), сальмонеллеза, брюшного тифа. Чаще они встречаются у детей первых трех лет жизни или иммунокомпрометированных пациентов [5, 6, 11, 12].
Поражение печени могут вызывать практически все герпесвирусы (HHV1 — HHV7), но гепатотроп-ное действие доказано у HHV4 (Эпштейна-Барр вирус), HHV5 (цитомегаловирус), HHV6. Развитие синдрома желтухи при этом характерно как для острых, так и для гепатитов с хроническим течением. Клинические проявления и лабораторные показатели не имели принципиальных отличий от таковых при вирусных гепатитах у детей в целом. Гепатит при этом может развиваться не только у иммуноком-проментированных лиц в рамках генерализованных форм заболевания, но и иммунокомпетентных как самостоятельная клиническая форма. При этом встречаются врожденные и приобретенные формы гепатитов. Спектр герпес-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
У всех детей с врожденным ЦМВ-гепатитом поражение печени сочетается с изменениями со стороны других органов и систем, среди которых наиболее часто встречается поражение Жвп с формированием пороков развития (атрезии и кисты). При ЦМВ-гепатите закономерно развитие синдрома холеста-за. Врожденный цМв-гепатит у 1/3 пациентов ведет к развитию цирроза печени. Появление желтухи при ЦМВ-инфекции может быть связано так же с повышенным гемолизом эритроцитов [5, 12, 13,14].
Аутоиммунный гепатит (АИГ) характеризуется широким спектром клинических проявлений от бессимптомных до тяжелого с наличием внепеченоч-ных проявлений (аутоиммунный тиреодит, язвенный колит, гемолитическая анемия, идиопатиче-ская тромбоцитопения и др.) или без таковых. АИГ может иметь острое течение, напоминая острый гепатит. Желтуха при разных вариантах начала заболевания может появляться в различные сроки и быть различной по интенсивности. У всех пациентов отмечается гепато- или гепатоспленомегалия. В гемограмме наблюдается ускоренная СОЭ, умеренная тромбоцитопения, реже лейкопения и анемия, так же следует обратить внимание на повышение Y-глобулинов, IgG. Диагностика основывается на выявлении аутоантител к клеткам гладкой мускулатуры, антинуклеарных, антимитохондриаль-ных антител [15].
Пигментные гепатозы также протекают с развитием желтухи, преимущественно за счет повышения уровня непрямой фракции (синдром Криглера-Найяра, Жильбера), либо обеих фракций (Ротора и Дабина-Джонсона) без существенного повышения уровня трансфераз. Отмечается незначительное увеличение печени, могут быть проявления астено-вегетативного и диспепсического синдромов.
Наиболее часто из изученных пигментных гепа-тозов встречается синдром Жильбера. У пациентов наблюдается наследственно обусловленный частичный дефект захвата и конъюгации непрямого билирубина. Желтуха различной интенсивности: от субъиктеричности склер до желтушного окрашивания кожных покровов с периодическим ее усилением. Лабораторные показатели характеризуются повышением непрямого билирубина, нормальным
или субнормальным уровнем печеночных ферментов. Чаще поражаются мальчики, дебютирует, преимущественно, в препубертате и пубертате.
Синдром Дабина-Джонсона может дебютировать в любом возрасте. В основе развития данного синдрома лежит дефект транспорта прямого билирубина в просвет желчных канальцев. Периодически появляющаяся желтуха выражена слабо или умеренно. Синдром Криглера-Найяра может быть двух типов. При первом типе регистрируется полный дефект конъюгации билирубина и соответственно повышение непрямого билирубина до 300-850 мкмоль/л. Проявляется в первые часы и дни после рождения резко выраженной желтухой и тяжелыми неврологическими нарушениями за счет билирубиновой энцефалопатии. Может отмечаться активность аминотрансфераз. Более доброкачественный — второй тип данного синдрома. В основе этого варианта лежит недостаточность глюкуронил-трансферазной системы. Заболевание начинается на первом году жизни и протекает без поражения ЦНС. Синдром Ротора проявляется в детском возрасте. В основе развития данного синдрома лежит сочетание дефектов экскреции и захвата билирубина. В сыворотке крови 3-6 кратное увеличение общего билирубина, который на 50% и более представлен прямой фракцией. Моча темная за счет прямого биллирубина. К пигментным гепатозам также относятся синдром Мейленграхта и синдром Калька, которые очень напоминают синдром Жильбера. Отличительной особенностью в первом случае является перемежающаяся гипербилируби-немия в период полового созревания, а во втором — непрямая гипербилирубинемия после острого вирусного гепатита [2, 4, 6].
Синдром желтухи может развиваться при первичном склерозирующем холангите за счет хо-лестаза, а также при врожденном фиброзе печени в случае развития холангита [16, 17, 18].
Токсическое и лекарственное поражение печени. Гепатотоксичные вещества могут вызывать острое, подострое или хроническое поражение печени с широким спектром клинических синдромов и морфологических изменений, с возможным развитием гепатита и цирроза. Клинические проявления будут определяться индивидуальной чувствительностью организма к действующим веществам, дозой препарата, длительностью воздействия.
Гепатотоксическое действие оказывают хлорированные углеводы и нафталины, дефенилы, бензол и его производные, металлы и металлоиды (свинец, ртуть, золото, марганец, мышьяк, фосфор). Природные гепатотропные яды содержатся в различных грибах рода Amanita (белая поганка, строчки). Для токсических гепатитов, кроме синдрома цитолиза, характерно развитие острой печеночной недостаточности. Появление желтухи достигает максимума обычно к 5-8 дню. Закономерно развитие энцефалопатии, диспепсического, геморрагического синдрома, развитие ОПП. Так же могут быть диагностированы синдром шунтирования печени (повышение концентрации в крови аммиака, фенола и др.) и холестатический синдром.
К числу наиболее широко применяемых препаратов с возможным лекарственным поражением печени относятся противотуберкулезные препараты, НПВС, противосудорожные препараты, нейролептики, антидепрессанты, средства для наркоза. Лекарственные поражения печени могут начинаться как острый гепатит с синдромом желтухи, при-
нимать затяжное течение и прогрессировать до цирроза. Клинически и биохимически их трудно отличить от поражения печени другой этиологии. Преимущественно наблюдается развитие безжелтушных форм гепатитов. Фульминантная недостаточность печени описана при использовании более 40 препаратов, в том числе парацетамола и других НПВП, а также изониазида и вальпроевой кислоты. Развитие холестатического синдрома харак-терено при использовании цефалоспоринов 3 поколения, макролидов. Гепатотоксическое действие препаратов реализуется в интервале от 5 до 90 дней. Подтверждением лекарственного поражения печени является снижение активности печеночных ферментов на 50% в сроки от 8 до 30 дней после отмены препараты.
Гипербилирубинемия и синдром желтухи не характерны для острой жировой дегенерации печени при синдроме Рея (Рейе) [2, 6, 19, 20]
Конечной стадией развития ряда заболеваний является цирроз печени. Полиэтиологичность заболевания определяется многообразием причинных факторов — это хронические вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, муковисцидоз, наследственные болезни обмена, аномалии развития жел-чевыводящих путей и др. В 10-35% случаев развивается первичный билиарный цирроз печени. Желтуха в начальной стадии цирроза слабо выражена, может носить рецидивирующий характер, затем она усиливается. В сыворотке крови гипербилирубине-мия связана с повышением прямой фракции, в последующем нарастает непрямая. Характерно развитие синдрома портальной гипертензии, астенове-гетативного, диспепсического, геморрагического, гепатолиенального синдромов, внепеченочных знаков, отставание в физическом развитии, энцефалопатии. Биохимические маркеры: синдром цитолиза, гепато-целюлярной недостаточность, мезенхималь-но-воспалительный синдромы [2, 5].
Подпеченочная или механическая (обтура-ционная) желтуха развивается при возникновении внутренних или внешних препятствий к желчеотделению и выведению желчи в двенадцатипер-стую кишку, по существу являясь холестатической (камни желчных протоков, опухоли, паразиты и т.д). Ведущим механизмом при этом является нарушение экскреции билирубина. Независимо от причины их развития симптомы холестаза будут ведущими, а синдром цитолиза может отсутствовать или минимально выражен. В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы выделяют заболевания, проявляющиеся внепеченочным и вну-трипеченочным холестазом. Дифференциальная диагностика между которыми основана на сочетании трех признаков: стойкости ахолии кала, уровня ГГТП крови и ультразвуковой визуализации желчного пузыря натощак.
При проведении дифференциальной диагностики с печеночными желтухами необходимо обратить внимание на отсутствие симптомов интоксикации, предшествующих появлению желтухи, наличие сильных или приступообразных болей, возможный волнообразный характер желтухи (при желчека-менной болезни), на возможную ассиметричность увеличения печени или ее бугристость с отсутствием болевого синдрома (при опухолях), отсутствие спленомегалии. Решающее значение имеют инструментальные методы обследования. Гельминтозы, как правило, приводят к развитию механической желтухи за счет паразитирования в желчных прото-
ках и желчном пузыре (фасциолез, клонорхоз, опи-стархоз), за счет проникновения взрослых особей аскарид в желчевыводящие протоки (аскаридоз), в результате образования кисты печени в личиночную стадию эхинококкоза. Характерно постепенное начало заболевания, возможно развитие синдрома экзантемы, выраженная эозинофилия. В диагностике помогает микроскопия кала и дуоденального содержимого, серологические методы [2, 3, 6].
Отдельно необходимо остановиться на желтухах неонатального периода. Гипербилирубинемия является наиболее часто встречающимся состоянием в этот период жизни ребенка. Механизм развития гипербилирубинемии может быть различным. Неонатальная желтуха чаще носит физиологический характер, но может быть симптомом серьезного заболевания. Транзиторное повышение концентрации билирубина в крови в первые 3-4 дня после рождения отмечается практически у всех новорожденных детей. Примерно у половины доношенных и большинства недоношенных это сопровождается развитием желтухи. Визуальное появление желтухи у новорожденных отмечается при концентрации билирубина от 68 до 137 мкмоль/л.
Важной задачей является разграничение физиологических особенностей и патологических нарушений билирубинового обмена.
Физиологическая желтуха обусловлена тран-зиторным повышением концентрации билирубина в крови. Клинические проявления: желтуха появляется спустя 24-36 ч после рождения, нарастает в течение первых 3-4 дней жизни, начинает угасать с конца первой недели жизни, исчезает на второй-третьей неделе жизни. Кожные покровы имеют оранжевый оттенок, общее состояние ребенка — удовлетворительное, размеры печени и селезенки в норме, обычная окраска кала и мочи. Лабораторные показатели: максимальная концентрация общего билирубина за счет непрямой фракции регистрируется на 3-4-е сутки; показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов не меняются.
К патологическим желтухам новорожденных относятся любые отклонения от «нормального течения» физиологической желтухи: более раннее (до 24 ч. жизни) или более позднее (после 3-4 сут) ее появление, длительное сохранение (более 3 нед.), «волнообразное» течение, наличие бледности кожных покровов или зеленоватого оттенка, ухудшение общего состояния ребенка на фоне прогрессирующего нарастания желтухи, темный цвет мочи или обесцвеченный стул, увеличение концентрации общего билирубина в крови (более 256 мкмоль/л у доношенных и более 171 мкмоль/л у недоношенных). Относительное увеличение прямой фракции билирубина также должно рассматриваться как признаки патологии.
Основной причиной гемолитической желтухи у новорожденного является усиленный гемолиз эритроцитов. Желтуха может развиться уже в первые часы жизни (в первые 24 ч после рождения); нарастает в течение первых 3-5 дней жизни; начинает угасать с конца первой-начала второй недели жизни; исчезает к концу третьей недели жизни; общее состояние ребенка зависит от выраженности гемолиза и степени гипербилирубинемии; в первые часы и дни жизни, как правило, отмечается увеличение размеров печени и селезенки; обычно — нормальная окраска кала и мочи. Лабораторные изменения будут общими для группы надпеченоч-ных желтух, а также положительная прямая про-
ба Кумбса (при ГБН по ^-фактору). Для наследственных гемолитических желтух характерно отсроченное (после 24 ч жизни) появление вышеперечисленных клинических и лабораторных признаков. Большие гематомы (в т.ч. кефалогематомы) и массивные кровоизлияния в периоде новорож-денности также могут стать причиной выраженной непрямой гипербилирубинемии. Наиболее опасное осложнение непрямой гипербилирубинемии в периоде новорожденности — развитие нейротоксиче-ского эффекта («ядерная желтуха»), приводящего к тяжелым неврологическим нарушениям.
Наиболее часто наблюдается развитие конъю-гационных желтух, обусловленных нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах. К ним относятся желтуха условно здоровых недоношенных и незрелых новорожденных детей, желтуха при диабетической фетопатии и врожденном гипотиреозе, при высокой кишечной непроходимости и др. Клинические особенности этих желтух: появление не ранее 24 ч после рождения, нарастание после 4 сут. жизни, отсутствие угасания до конца 3-й нед. жизни. Кожные покровы имеют оранжевый оттенок, нет увеличения размеров печени и селезенки; обычная окраска кала и мочи. Общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции [21, 22].
Желтуха естественного вскармливания
(желтуха от состава грудного молока) была описана разными авторами в 1963-1964 гг. Причины могут быть различны (необычный метаболит прогестерона ргедпапе-3(а), 20(Р)^ю1, который ингибирует печеночную глюкуронилтрансферазу, препятствуя конъюгации билирубина; высокая концентрация свободных жирных кислот связывающих глюку-роновую кислоту и др.), но в последние годы доказано, что желтуха естественного вскармливания является генетически детерминированным состоянием (аллель UGT1A1*6). Это нормальное физиологическое состояние для младенца, находящегося на естественном вскармливании. Как правило, максимальный уровень билирубина не превышает 250 мкмоль/л (редко может достигать 425 мкмоль/л) за счет непрямой фракции. Если естественное вскармливание на короткий срок прекращается, уровень билирубина резко падает и после возобновления кормления грудью не превышает 80-85 мкмоль/л с полной нормализацией к третьей неделе жизни. Важно, что уровень билирубина у всех младенцев на естественном вскармливании всегда возвращается к норме. Если же отмечается персистирование желтухи в течение 3 и более месяцев жизни, следует подумать о другой этиологии желтухи [4,22].
К группе печеночных желтух с нарушением конъюгации и экскреции билирубина у новорожденных относятся инфекционные и токсические поражения печени, реже встречаются метаболические и эндокринные нарушения. Этиологическими факторами инфекционного гепатита являются вирусы (ЦМВ и др.герпесвирусы, краснухи, Коксаки, гепатита В, С), бактерии (листерий, хламидофиллы, сифилиса, туберкулеза и др.), паразиты (токсоплазмы), условно-патогенные микроорганизмы (при сепсисе). Клиническая картина желтухи включает в себя ряд общих признаков: дети часто рождаются недоношенными или незрелыми с задержкой внутриутробного развития, маловесными к сроку гестации. Особенностями этих желтух являются вовлечение в патологический процесс других органов и систем с развитием характерного для той или иной ин-
фекции метаболического или эндокринного нарушения. Желтуха появляется рано и носит волнообразный характер. Характерно увеличение печени и селезенки, раннее появление геморрагического синдрома, непостоянный характер ахолии стула, темно-желтая моча, биохимический синдром холе-стаза, цитолиза, нарушение синтетической функции печени [21].
Механические желтухи (гипербилирубинемия за счет нарушения экскреции билирубина в кишечник). Наиболее частой причиной нарушения оттока желчи у новорожденных является несоответствие между повышенной продукцией билирубина, желчных кислот и других компонентов желчи и ограниченной способностью к их выведению из организма. В основе этих изменений лежат возрастные особенности, являющиеся в большинстве случаев обратимыми и поэтому обозначенные термином транзиторный неонатальный холестаз.
Другой статистически значимой причиной механической желтухи у новорожденных является би-лиарная атрезия. Заболевание характеризуется прогрессирующей склерозирующей холангиопати-ей, приводящей к полной обструкции экстрапеченочного билиарного тракта и раннему летальному исходу. Для синдромальной формы билиарной атрезии характерно сочетание с различными врожденными аномалиями развития (полиспленией, аспленией, транспозицией внутренних органов, интестинальной мальротацией и т.д.). При несин-дромальной форме билиарной атрезии другие аномалии развития отсутствуют. Около 25% детей с билиарной атрезией имеют единичные или множественные интрапеченочные кисты. Сгущение желчи может быть осложнением ГБН [21, 22].
Поражение печени закономерно отмечается практически при всех наследственных болезнях обмена веществ — это группа заболеваний, возникающих в результате структурных нарушений генов, ответственных за синтез различных функциональных белков. Наиболее часто эти болезни обусловлены качественным или количественным дефектом ферментов (цитоплазматических, лизо-сомных, пероксисомных) или транспортных белков. В результате чего в большинстве случаев происходит накопление веществ, нарушающих функции целого ряда органов и систем, что проявляется полисистемностью и проградиентным течением. Традиционно наследственные болезни обмена веществ разделяются на нарушения обмена углеводов, аминокислот, органических кислот, липидов, металлов.
Можно выделить некоторые общие клинико-лабо-раторные синдромы при метаболических болезнях печени: желтуха, гепатомегалия, спленомегалия, синдром цитолиза, синдром холестаза. Болезни обмена могут проявляться в любом возрасте. При дебюте в раннем детском возрасте характерна задержка психомоторного и физического развития, судорожный синдром, нарушение костно-мышеч-ной системы. Болезни накопления с началом в более позднем возрасте могут проявляться кли-нико-лабораторными проявлениями хронического гепатита, цирроза печени, снижением способности к обучению, мышечной слабостью, болезненными спазмами мышц, затруднениями при ходьбе, нарушениями психики и поведения. При диагностике так же следует учитывать биохимические нарушения: кетоацидоз, гипогликемию, гипераммоние-мию, диспротеинемию. Синдром желтухи может проявляться на разных стадиях развития заболе-
вания и быть обусловленным холестазом, острой печеночной недостаточностью или циррозом. Наиболее часто поражение печени с развитием желтухи при наследственных метаболических болезнях печени вызывают: лизосомные болезни (болезнь Гоше, Нимана-Пика тип С), болезни метаболизма металлов (наследственный гемохроматоз 1 типа, болезнь Вильсона), нарушения метаболизма углеводов (болезни накопления гликогена I, III, IV, VI, IX типов, непереносимость фруктозы), нарушения аминокислотного обмена (наследственная тирозинемия 1 типа), наследственные болезни обмена, протекающие с синдромом холестаза (синдром Aлажилля, прогрессирующий семейный внутриклеточный холестаз), а также дефицит альфа-1-антитрипсина [23, 24].
Таким образом, желтухи у детей — это полиэтиологический синдром, возникающий в результате различных нарушений пигментного обмена у детей различного возраста. Интерпретация клинико-ла-бораторных данных и постановка диагноза нередко вызывает трудности у врачей педиатров, так как синдром желтух является междисциплинарной проблемой.
ЛИТEРAТУРA
1. Инфекционные болезни: синдромальная диагностика / под ред. Н.Д. Ющука, E.A. Климовой. — М.: ГЭОТAР. — Медиа, 2017. — 176 с.
2. Московская ИЛ. Болезни печени у детей. — Тула: Гриф и К., 2007. — 536 с.
3. Racha Khalaf, Claudia Phen, Sara Karjoo and Michael Wilsey Cholestasis beyond the eonatal and Infancy Periods // Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. — 2016. — 19(1). — P. 1-11/
4. Naureen Memon, Barry Weinberger, Thomas Hegyi and Lauren M Aleksunes Inherited Disorders of Bilirubin Clearance // Pediatr Res. — 2016. — 79(3). — P. 378-386.
5. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Смирнов A3. Инфекционная гепатология: руководство для врачей. — М.: ГЭОТAР — Медиа, 2012. — 640 с.
6. Молочный В.П., Протасеня И.И. Гепатиты у детей: справочное руководство. — Ростов н/Д: Феникс, 2012. — 222 с
7. Aнемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение: пособие для врачей-педиатров и гематологов / под ред. AT. Румянцева. — М.: MAКC Пресс, 2004. — 216 с.
8. Острый вирусный гепатит A у детей. Клинические рекомендации. — 2015. — URL: http: // cr.rosminzdrav.ru
9. Острый вирусный гепатит В у детей. Клинические рекомендации. — 2016 . — URL: http: // cr.rosminzdrav.ru
10. Острый вирусный гепатит С у детей. Клинические рекомендации. — 2016. — URL: http: // cr.rosminzdrav.ru
11. Детские инфекции. Справочник практического врача / под ред. Л.Н. Мазанковой. — 2-е изд. — М.: MEДпресс-информ, 2016. — 304 с.
12. Справочник по инфекционным болезням у детей / под ред. Ю.В. Лобзина. — СПб.: СпецЛит, 2013. — 591 с.
13. Учайкин В.Ф., Смирнов A3., Чуелов С.Б. и др. Герпесвирус-ные гепатиты у детей // Педиатрия. — 2012. — Т. 91. — №3. — С. 136-142.
14. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным цитомегаловирусной инфекцией. — 2015. — Режим доступа: http: // niidi.ru / specialist / regulation
15. Aутоиммунный гепатит у детей. Клинические рекомендации. — 2016. — URL: http: // cr.rosminzdrav.ru
16. Сурков A^. Дифференциальная диагностика гепатолие-нального синдрома у детей // Практика педиатра. Гатроэнтероло-гия. — 2013. — сентябрь. — С. 7-15.
17. Jagadisan B., Srivastava A. Child with Jaundice and Pruritus: How to Evaluate?// Indian J Pediatr. — 2016. — 83(11). — P. 1311-1320.
18. Eleonora Druve Tavares Priamry sclerosing cholangitis in children and adolescents // Arq. Gastroenterol. — 2017. — Vol. 54 . — №.4.
19. Farwell G.G. The clicopatthological spectrum of drug-induced liver dises. Drug-induced liver diseases // Churchil Livingstone. — London, 1994. — P. 101
20. Молочкова О.В., Ковалев О.Б., Учайкин В.Ф., Конев ВЛ., Снеткова Ю.С. Лекарственный гепатит у детей // Детские инфекции. — 2017. — Том 16,№1. — С. 42-50.
21. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева A3., Нароган М.В. Желтухи новорожденных. ГэОТAР-Mедиа. — 2018. — 192 с.
22. Захарова И.Н., Горяйнова A.K, Холодова И.Н., Майкова И.Д., Беленович E3., Тамбиева E3., Болбикова E3., Меленькина A.K, Худякова A.A. Дифференциальный диагноз желтух у детей раннего возраста // Медицинский совет. Гастроэнтерология. — 2016. — №7. — С. 56-65. — URL: www. med-sovet.pro.
23. Строкова Т.В. Наследственные метаболические болезни печени // Педиатрия. Спецвыпуск «Школа для практикующих врачей». — 2012. — С. 60-65.
24. Строкова Т.В., Багаева М.Э., Матинян ИЛ. Дефицит лизо-сомальной кислой липазы // РМЖ. Педиатрия. — 2017, № 19. — С. 1346-1351.
