CC BY
19G.A.Livanov, S.P.Nechiporenko, A.N.Lodyagin, S.Ye.Kolbasov
DEVELOPMENT OF A MEDICINAL PREPARATION IN AEROSOL FORM BASING ON PERFLUOROHYDROCARBONS TO CURE ACUTE LESION OF LUNGS CAUSED BY IRRITATING SUBSTANCES IN EXPERIMENT
State-owned Toxicology Institute, Ministry of Health and Social Development of Russia, St. Petersburg
Experimental results are reported on studies of inhalation effectiveness of a new preparation based of perfluorhydrocarbons for curing lung toxic edema. It was shown that the prescription produces edema-protective effect.
УДК [615.31:546.48].099+[615.31:546.815].099+616.61.099
Е.П.Киреева*, Б.А.Кацнельсон, Т.Д.Дегтярёва, Л.И.Привалова, И.Е.Валамина, О.Ю.Береснева, Н.П.Макаренко, С.А.Денисенко
НЕФРОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СВИНЦА, КАДМИЯ И ЕГО ТОРМОЖЕНИЕ
КОМПЛЕКСОМ БИОПРОТЕКТОРОВ
Медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий, ЦНИЛ Уральской государственной медицинской академии, Екатеринбург
Субхроническая интоксикация крыс кадмием и/или свинцом сопровождается функциональными и структурными нарушениями в почках с преобладанием повреждения канальцевого эпителия в случае свинца и гломеруляр-но-интерстициальных изменений в случае кадмия, но в обоих случаях при сочетании обоих проявлений нефро-токсического действия. Основным типом комбинированной токсичности свинца и кадмия является субаддитивность эффектов, однако по некоторым показателям выявляется аддитивность или даже эффект выше аддитивного. На фоне комбинированной интоксикации свинцом и кадмием профилактический эффект комплекса биопротекторов, включающего в своём составе глутамат, пектиновый энтеросорбент, поливитаминно-полиминеральный препарат и кальциевую биодобавку, проявляется по показателям снижения нефротоксичности даже в большей степени, чем по показателям системной токсичности металлов. Особо следует отметить существенное повышение их элиминации с мочой.
Ключевые слова: свинец, кадмий, нефротоксичность, биопротекторы.
Введение. Являясь для многих металлов основным органом выведения из организма, почки сами служат мишенью их токсического действия, причём для некоторых металлов (например, кадмия, свинца, ртути) почки служат одним из критических органов развития интоксикации в целом. Кадмий и свинец являются характерными загрязнителями среды обитания предприятиями цветной металлургии, в частности, медеплавильной промышленности и поэтому часто действуют в комбинации.
Наряду с экспериментальными данными, обзор которых можно найти в обобщающих монографиях Международной Программы по химической безопасности (IPCS) [1-4], специфическая нефротоксичность свинца и кадмия подтверждается и рядом эпидемиологических исследований. Однако они относятся почти исключительно к работающим в промышленности в условиях воздействия этих металлов или к взрослому
Фрагмент диссертационной работы
населению территорий с высокими уровнями загрязнения кадмием и, как правило, получены в ситуациях, в которых имеет место только или заведомо превалирует действие либо кадмия [5-9], либо свинца [10, 11]. Нами впервые было показано, что доклинические признаки повреждения почечных канальцев у детей могут быть значимо связаны с экологически обусловленной токсической нагрузкой на почки, оцениваемой по концентрации кадмия и свинца в моче при их совместном присутствии [12].
Именно на этой ранней стадии развития почечной патологии можно ожидать эффекта от так называемой биологической профилактики, основанной на применения безвредных средств, направленных как на выведение токсичных металлов из организма, так и на ослабление их токсических эффектов. Многими экспериментальными исследованиями, обобщёнными в [13], была подтверждена высокая эффективность ряда биопрофилактических комплексов (БПК), далее апробированных в контролируемых курсах
*
их применения у детей и внедрённых для широкой биопрофилактики на экологически неблагополучных территориях Свердловской области. Однако ранее нами не обращалось специальное внимание на показатели защиты от нефротокси-ческого действия каких-либо экотоксикантов.
Материалы и методы исследования. Эксперименты проведены на белых инбредных крысах-самках с исходной массой тела 220—230 г. Для создания интоксикации использовали ацетат свинца — РЬ(СН3СОО)2 и хлорид кадмия — СёС12-2,5 Н20. В предварительном эксперименте были установлены величины DL50 этих солей при внутрибрюшинном введении. В основном эксперименте их вводили в дозах, эквивалентных 0,05 DL50, а при комбинированном воздействии — в дозах 0,025 DL50 или 0,05 DL50 каждого из металлов в/б крысам по 3 раза в неделю в течение 6 недель.
На фоне субхронической интоксикации комбинацией свинец—кадмий в дозах по 0,05 DL50 в день каждого оценивали профилактическую эффективность комплекса, состоящего из глутами-ната натрия (1,5% раствор в питьё), пектинового свекловично-яблочного энтеросорбента (1000 мг/кг), поливитаминно-минерального препарата «Витрум Кидс» (2 мл раствора, полученного растворением 3 таблеток в 70 мл воды), и биодобавки «Супермелкий биокальций» (225 мг). Эффективность аналогичных или сходных по составу биопрофилактических комплексов (БПК) при различных экспериментальных интоксикациях, в том числе свинцовой, демонстрировалась нами неоднократно ранее [13].
Функциональные показатели, по которым оценивали состояние животных в конце эксперимента, приведены в табл. 1 и 2. Содержание свинца и кадмия в суточной моче определяли на атомно-абсорбционном спектрофотометре «Шимадзу» (Япония). Гистологические срезы почек толщиной 4-5 мкм окрашивали гематоксилином — эозином, пикрофуксином по ван-Гизо-ну и реактивом Шиффа ( ШИК-реакция). Наряду с качественным описанием препаратов, в них определяли процент кариолизиса путем подсчета эпителиоцитов канальцев, лишенных ядер, на 100 эпителиальных клеток. Наряду с этим, был проведен морфометрический анализ микрофотографий гистологических препаратов с использованием программы 81ЛМ8 Р^1о1аЬ. Измеряли диаметр проксимальных канальцев почек (по базальной мембране), площадь почечного тельца и мочевого пространства, периметр проксимального канальца и длину участков повреждения щеточной каемки и десквамации эпителия.
Группы состояли из 10—12 животных. Данные обрабатывали с использованием методов
Фишера и Петерса в модификации Монцевичю-те-Эрингене. При статистической обработке результатов морфометрических исследований использовали метод объединения выборок [14], рассматривая средние величины каждой особи и их дисперсию как оценку выборки, состоящей из п измеренных морфологических единиц, а число крыс в данной группе — как число выборок .
Результаты и обсуждение. При действии свинца в дозе 0,05 DL50 (11 мг/кг) развились сдвиги, характерные для действия этого металла на пор-фириновый обмен и красную кровь: снижение (по сравнению с контрольной группой) уровня эритроцитов, гемоглобина, увеличение количества ретикулоцитов, повышение содержания 5-АЛК и копропорфирина в моче. Как видно из табл. 1, отмечались также статистически значимые изменения функционального состояния нервной системы (повышение сумационно-порогового показателя и снижение показателя «норковый рефлекс»), белковообразовательной (снижение содержания общего белка и альбуминов в сыворотке крови) и ферментообразующей (увеличение уровня активности АсТ в сыворотке крови) функции печени, окислительно-восстановительного обмена (падение активности СДГ лимфоцитов крови). О поражении почек свидетельствовали повышение диуреза, коэффициентов массы как правой, так и левой почки, а также выраженная тенденция к повышению суточной экскреции креатинина, концентрации белка в моче и показателя «эндогенный креатинин» и к снижению экскреции мочевой кислоты (табл. 2). Суточная экскреция свинца с мочой превышала контрольный уровень в 28,5 раза (табл. 3).
Как видно из данных, приведенных в тех же таблицах, кадмий в дозе 0,05 DL50 (3,35 мг/кг) приводил практически к тем же сдвигам со стороны коэффициентов массы почек, показателей красной крови, порфиринового обмена, нервной системы, функции почек. Увеличивалась экскреция кадмия с мочой. Однако выраженность этих изменений была несколько ниже, что, возможно, отчасти связано с менее высокой весовой дозировкой этого металла. (Изоэффектив-ность доз кадмия и свинца по острому летальному действию, по-видимому, не означает, что они обязательно изоэффективны по субхроническому действию на различные органы и системы).
Комбинированное действие металлов на уровне 0,05 DL50 каждого приводило к более существенным, чем при изолированном действии, нарушениям следующих показателей: увеличение коэффициентов массы почек, СПП, содержания нейтрофилов, эозинофилов, копропор-фирина и мочевой кислоты в моче, снижение альбуминов в сыворотке крови, альбумин-гло-
Таблица 1
Некоторые показатели состояния организма крыс, подвергавшихся субхронической затравке свинцом,
кадмием или их комбинациями (Х±Sх)
Показатель Контроль Pb (0,05 DL5O) Cd (0,05 DL50) Pb+Cd (по 0,025 DL50) Pb+Cd (по 0,05 DL50)
Масса тела, г до затравки после затравки 226,0+6,0 232,5+4,6 229,0+3,4 233,0+3,5 229,5+5,6
234,5+7,0 223,5+4,3 236,5+5,0 241,0+4,5 222,0+5,4
СПП, сек. 11,14+1,2 14,84+1,06* 15,37+1,15* 16,33+1,1* 16,37+0,9*
Норковый рефлекс, число заглядываний за 3 мин 11+1,0 5,7+1,0* 6,7+0,8* 6,6+1,1* 5,7+1,2*
Гемоглобин, г/л 154,5+3,9 106,9+4,9* 146,2+3,3* 130,8+5,3** 114,8+3,9*
Эритроциты, 1012/л 6,1+0,2 4,9+0,2* 6,1+0,1* 5,9+0,2* 5,2+0,2*
Ретикулоциты, 0/00 28,7+2,3 147,3+21,4" 37,4+2,5** 43,2+3,5** 93,0+9,7*
Лимфоциты, % 60,8+1,7 57,8+2,6 65,3+1,1** 57,3+2,5 51,5+2,8*
Сегментоядерные нейтрофилы, % 27,6+1,7 34,1+2,5* 25,6+1,4* 33+2,6 37,8+3,5*
Моноциты,% 5,7+0,8 3,8+0,7 4,4+0,7 5,1+1,0 4,9+0,9
Эозинофилы, % 4,9+0,6 3,0+0,4* 3,8+0,9 3,8+0,5 4,8+1,3
Базофилы, % 0,7+0,3 0,6+0,2 0,3+0,2 0,1+0,1 0,4+0,3
Палочкоядерные, % 0,7+0,3 0,8+0,3 0,6+0,3 0,7+0,3 0,8+0,3
Активность СДГ, число гранул в 50 лимфоцитах 737,1+13,7 639,9+11,4" 681,7+23,2 726,0+20,1 736,6+22,9
Общий белок в сыворотке, г/л 80,4+1,5 67,3+2,1" 82,9+1,2* 75,0+1,1* 73,4+1,7*
Альбумины в сыворотке, г/л 32,5+1,3 25,5+1,4" 23,2+2,1* 23,6+1,18** 19,4+1,6*
Глобулины в сыворотке, г/л 47,8+1,2 41,7+2,8* 59,0+3* 51,4+2 53,6+2,2
Альбумин / Глобулиновый индекс 0,686+0,04 0,648+0,09* 0,417+0,05* 0,472+0,04* 0,373+0,04*
Активность АСТ в сыворотке, мкМ/мл-ч 2,2+0,3 3,3+0,2** 2,6+0,2 2,2+0,2 2,5+0,3
Активность АЛТ в сыворотке, мкМ/мл-ч 2,5+0,5 2,7+0,3 3,4+0,2* 2,2+0,2 2,7+0,2
SH-группы в плазме крови, мМ/л 2,5+0,2 2,4+0,06 0,6+0,01** 3,0+0,1* 1,9+0,4
Креатинин в сыворотке, мкМ/л 92,77+2,2 90,3+4,7 92,98+2,26 83,18+2,7* 87,45+3,36
S-АЛК, в моче мкМ/л 24,9+7,9 211,4+33,9* 30,9+17,1* 141,0+37,0* 166,6+29,9*
Копропорфирин, в моче нМ/л 106,0+23,0 720,9+79,1** 145,0+18,6* 499,4+46,1** 1364,0+186,0*
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * — статистически значимое различие с группой «контроль», р ^ 0,05 * — статистически значимое различие с группой «РЬ+Сё в дозах 0,05 от DL50», р ^ 0,05
булинового индекса, диуреза. Эти эффекты могут рассматриваться как аддитивные, даже если межгрупповые различия не во всех случаях статистически значимы. Вместе с тем, по таким тестам как «норковый рефлекс», уровень гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов, лимфоцитов, общего белка и глобулинов, АлТ и АсТ в сыворотке крови, коэффициента де Ритиса, 8Н-групп в плазме крови, суточного креатини-на, дельта-АЛК и белка в моче при действии бинарной смеси обнаруживаемые сдвиги оказываются либо на уровне эффектов одного свинца или одного кадмия, либо лежат между ними. Это указывает на эффекты меньше аддитивных и может быть расценено как проявление скрытого антагонизма токсического действия свинца и
кадмия. Подобный смешанный тип комбинированного токсического действия с преобладанием субаддитивности или даже явного антагонизма характерен для различных металлов [15].
Содержание свинца в моче в комбинированной группе было значимо ниже, чем при изолированном воздействии (в 2,1 раза!), а кадмия — в 1,6 раза выше. Снижение экскреции металла почками при одной и той же дозировке его может означать дополнительное повреждение почек, но трудно объяснить, почему этот эффект проявился в отношении экскреции только свинца.
При действии бинарной смеси в половинной дозировке (0,025 ВЬ50 каждого из металлов) по ряду тестов регистрировались эффекты, кото-
рые были близки к действию полной дозировки (например, по влиянию на уровень СПП, активность СДГ лимфоцитов, содержания общего белка, глобулинов и креатинина в сыворотке крови, коэффициент де Ритиса, содержание дель-та-АЛК в моче), но по другим они снижались по сравнению с полной дозировкой, вплоть до того, что по некоторым тестам были близки к показателям контрольной группы. Анализируя эти результаты, можно исходить из того, что в случае аддитивности эффектов половинные дозы металлов должны давать в сумме примерно тот же эффект, что полная доза одного металла, а при неравенстве их действия на тот или иной показатель — эффект, лежащий примерно посредине между эффектами одного и другого. Как видно из данных, приведенных в табл. 1, по большинству показателей это так и есть. Однако по некоторым показателям суммарный эффект ближе к эффекту металла, действовавшего слабее, либо совпадает с ним, либо даже ниже его. Это относится, например, к повышению содержания ре-тикулоцитов в крови, к снижению активности СДГ, к увеличению белка в моче и эндогенного креатинина. В то же время, по некоторым показателям эффект комбинации находится на уровне эффекта более сильно действующего металла или даже превышает его (например, по массе почек, по содержанию сегментоядерных, моноцитов и эозинофилов в лейкоцитарной формуле, по СПП и норковому рефлексу). Таким образом,
подтверждается наличие по разным показателям как взаимного ослабления влияний (эффекты менее аддитивного), так и их усиления (эффекты более аддитивного).
Прием БПК на фоне затравки комбинацией свинца и кадмия в полной дозировке приводил к ослаблению ряда нарушений со стороны картины красной и белой крови, функции нервной системы, печени, почек, порфиринового обмена. В частности, это ослабление было получено как статистически значимое по таким специфичным для токсичности свинца показателям, как содержание ретикулоцитов в крови (до 63,4±6,4%с против 93,0±9,7% , р < 0,05) и суточная экскреция копропорфирина (27,1±3,0 против 37,8±4,0 нМ, р < 0,05). Хотя по другим показателям ослабление токсичности, как правило, статистически не значимо, однако противоположной тенденции к усилению токсического действия металлов не было практически вовсе. Как видно из табл. 2, в группе почечных показателей тенденция к ослаблению токсических эффектов также преобладает. К ним можно с полным основанием отнести и повышение экскреции металлов с мочой (табл. 3), которое свидетельствует об улучшении элиминационной функции почек, защищаемых от токсического повреждения, что имеет положительное значение для организма в целом.
При действии свинца в эпителии извитых канальцев были обнаружены тяжелые дистрофические и некробиотические изменения, наиболее
Показатель Контроль Pb (0,05 DL50) Cd (0,05 DL50) Pb+Cd (по 0,025 DL50) Pb+Cd (по 0,05 DL50) Pb+Cd (по 0,05 DL50) + БПК
Масса почек, мг на 100 г массы тела левая правая 255,0+7,0 260,0+6,0 354,0+17,0* 361,0+20,0* 302,0+10,0" 317,0+12,0" 337,0+12,0** 356,0+14,0** 386,0+10,0* 410,0+14,0* 377,0+15,0* 379,0+16,0*
Диурез мл/сутки. 36,0+3,2 44,9+2,5" 43,2+2,6 44,4+4,2 35,2+3,3 36,3+3,7
Креатинин в моче, мМ/л. 0,816+0,200 0,834+0,120 0,900+0,110* 0,626+0,105 0,550+0,120 0,842+0,144
Креатинин в моче, мкМ/сут 26,95+5,7 36,29+4,6 37,61+4,3* 27,22+4,76 21,44+6,0 28,15+3,53
Креатинин в сыворотке, мкМ/л 92,77+2,2 90,3+4,7 92,98+2,26 83,18+2,7* 87,45+3,36 80,73+4,44*
Эндогенный креатинин, мл/ч 0,59+0,16 1,04+0,15 0,98+0,12 0,84+0,19 0,57+0,19 0,76+0,15
Белок в моче мкг/л 87,0+12,2 117,4+22,7 105,9+10,6 91,5+11,9 110,7+22,9 89,7+10,3
Мочевая кислота в моче, мМ/л 0,09+0,03 0,06+0,01 0,07+0,02* 0,06+0,01 0,01+0,04 0,06+0,02
Мочевая кислота в моче, мкМ/сут 2711,6+451,9 2138,3+299,6 1634,7+195,8** 1673,4+156,7** 2792,9+285,3 2308,7+376,6
Таблица 2
Показатели функционального состояния почек крыс, подвергавшихся субхронической затравке
свинцом и кадмием без или на фоне БПК (Х±Sх)
Таблица 3
Содержание металлов в моче крыс, подвергавшихся затравке комбинацией свинцом и кадмием
без или на фоне приема БПК (Х±Бх)
Показатель Контроль Pb (0,05 DL5O) Cd (0,05 DL50) Pb+Cd (0,025 DL50) Pb+Cd (0,05DLso) Pb+Cd (0,05 DL50) + БПК
Свинец, мкг/л мкг/сут 18,5 1,9 0,60+0,06 370,4 32,0 17,1±2,2*# 37,06±10# 1,6±0,5# 128,3±16,7* 6,0±1,2* 240,5±55,4* 8,0±1,9* 295,9±54,5* 10,7±2,1*
Кадмий, мкг/л мкг/сут 1,2±0,2 0,44+0,006 2,9±1,4# 0,14+0,06 6,3±1,8* 0,28±0,08* 3,0±0,7* 0,14±0,04* 13,6±4,04* 0,46±0,16* 20,7±8,9* 0,54±0,13*
выраженные в проксимальных отделах. Границы клеток размыты, цитоплазма набухшая, вакуо-лизированная, либо содержит гиалиноподобные капли. Выражено разрушение ШИК — позитивной каемки на апикальной части эпителиоци-тов. Процент клеток с кариолизисом в этой группе составил 46,3% (против 21% в контрольной). В 24% сохранившихся ядер встречаются мелкие эозинофильные фрагменты, описанные в литературе как внутриядерные свинцовые включения [2]. Тяжелые некробиотические изменения в эпителии приводят к очаговому оголению ба-зальной мембраны канальцев. В межканальце-вой строме встречаются мелкоочаговые лимфо-гистиоцитарные воспалительные инфильтраты, прорастающие тонкими коллагеновыми волокнами.
При действии кадмия отмечены выраженные дисциркуляторные нарушения в клубочках и в интерстиции почки. Почечные клубочки значительно увеличены в размерах за счет резкого полнокровия и отека и накопления ШИК —
позитивного матрикса, что приводит к сужению или к полному закрытию мочевых пространств. Межканальцевая строма раздвинута за счет отёка, встречаются мелкие лимфогистиоцитарные инфильтраты. В эпителии извитых канальцев отмечается очаговая гиалиново-капельная дистрофия с нарушением ШИК-позитивной каймы апикальной части эпителиоцитов, которое выражено заметно меньше, чем при действии свинца. Процент кариолизиса составил 36%, однако полный цитолиз клеток, приводивший к оголению базальной мембраны канальцев, составил не более 3,34% от длины всего эпителия канальцев, что почти в 4 раза ниже, чем аналогичный показатель при действии свинца.
При комбинированном действии кадмия и свинца в полных дозах клубочки умеренно ги-перклеточны, несколько увеличены в размерах, отёчны. Мочевые пространства сужены, но в большинстве случаев прослеживаются. В эпителии канальцев наблюдаются дистрофические изменения, но кариолизис и цитолиз выражены
Таблица 4
Некоторые показатели морфометрии почек крыс, подвергавшихся субхронической затравке свинцом и кадмием без или на фоне БПК (Х±Бх)
Показатель Контроль Pb (0,05 DL50) Cd (0,05DLso) Pb+Cd (по 0,025 DL50) Pb+Cd (по 0,05 DL50) Pb+Cd (по 0,05 DL50) + БПК
Диаметр проксимального канальца (по базальной мембране), мкм 29,70±0,30 30,09±0,30# 26,48±0,27*# 30,03±0,33 27,8±0,31* 31,36±0,34*#
Периметр проксимального канальца, мкм 104,00±3,00 101,2±2,71 95,34±2,70* 105,21±2,32 98,27±4,77 104,25±3,21
Длина участка деск-вамации щеточной каемки, % 14,28±1,14 43,66±1,31*# 21,57±1,95* 28,87±1,08* 23,80±0,80* 25,81±1,12*
Длина участка десквамации эпителия, % 1,35±0,83 12,34±1,37*# 3,34±2,51 1,79±0,89 2,12±0,46 0,55±0,96
Мочевое пространство, мкм2 1721,49±97,5 2305,10±113,97*# 495,54±94,58*# 1522,67±88,46# 1099,04±77,09* 1463,72±135,9#
Площадь почечного клубочка, мкм2 4560,4±141,3 4382,9±187,9 5059,9±113,6*# 4523,9±132,1 4364,3±136,2 4823,7±224,1
меньше, чем при изолированном действии свинца. В части канальцев ядра значительно укрупнены, полиморфны. При комбинированном действии свинца и кадмия половинной дозировке по выраженности дистрофических изменений в эпителии канальцев и степени разрушении щеточной каемки эпителиоцитов изменения существенно не отличаются от эффектов комбинированного воздействия кадмия и свинца полной дозе, но полиморфизм ядер эпителиоцитов канальцев не выражен.
В группе животных, получавшей полную комбинацию металлов и БПК, структура почечной ткани сохранена, дисциркуляторные изменения не выражены, отёк стромы отсутствует, просветы артериол хорошо прослеживаются. Эпителий извитых канальцев хорошо контурируется, границы клеток четкие, ядра округлой формы, одинаковых размеров. В апикальной части клеток — четкая ШИК-позитивная каемка. Кариолизис и цитолиз не выражены. Клубочки нормоклеточ-ны, мочевые пространства свободны, базальные мембраны гломеруляных капилляров не утолщены. В межканальцевой строме в части случаев встречались воспалительные инфильтраты.
Как видно из результатов морфометрического анализа, представленных в табл. 4, под влиянием свинца диаметр проксимального канальца не изменился, а под влиянием кадмия — статистически значимо снизился, что может быть связано со сдавливанием канальца в результате интер-стициального отёка и инфильтрации, отмеченных при обзорном морфологическом исследовании. Практически то же самое действие кадмий оказал и в комбинации со свинцом в полных дозировках, а в половинной дозировке этой комбинации эффекта не было вовсе, что соответствует антагонизму нефротоксического действия металлов. Действие БПК не только значимо предупредило вызываемое комбинацией металлов снижение диаметра канальца, но даже вызвало небольшое, но статистически значимое увеличение его по сравнению с контролем.
Свинец оказался, напротив, значительно более токсичен, чем кадмий, по относительной (в %) протяжённости участков десквамации щёточной каёмки и десквамации эпителия. При этом комбинация тех же доз металлов вызвала рассматриваемые морфометрические эффекты на уровне эффектов одного только кадмия, то есть явно меньше аддитивных. Половинная дозировка комбинации по эффектам близка к полной. На фоне последней действие БПК не изменило показатель десквамации щёточной каёмки, но дало наименьший показатель десквамации эпителия (хотя различие с не лечёной группой статистически не значимо).
По влиянию на мочевое пространство действие металлов оказалось чётко противонаправленным: свинец его значимо увеличил, а кадмий — значимо (и при том довольно существенно) снизил. Вероятно, речь идёт о сочетании давления на Боуменовскую капсулу, связанного с интерстициальным отёком, и заполнения её объёма увеличившимся клубочком, отмеченного и при обзорном гистологическом исследовании. При полной комбинации металлов это снижение мочевого пространства сохраняет значимость, но выражено гораздо меньше (вновь свидетельство антагонизма), а в половинной дозировке эффекта практически нет вовсе. БПК почти полностью предупреждает и этот эффект комбинации металлов.
Заключение. Субхроническая интоксикация крыс кадмием и/или свинцом сопровождается функциональными и структурными нарушениями в почках с преобладанием повреждения ка-нальцевого эпителия в случае свинца и гломе-рулярно-интерстициальных изменений в случае кадмия, но в обоих случаях при сочетании тех и других проявлений нефротоксического действия. Основным типом комбинированной токсичности свинца и кадмия является субаддитивность эффектов, однако по некоторым показателям выявляется аддитивность или даже эффект выше аддитивного. На фоне комбинированной интоксикации свинцом и кадмием профилактический эффект испытанного БПК проявляется по показателям нефротоксичности даже в большей степени, чем по другим показателям системной токсичности металлов.
Список литературы
1. IPCS (International Programme on Chemical Safety) Environmental Health Criteria 118/«Inorganic mercury». - Geneva: WHO, 1991. - 168p.
2. IPCS (International Programme on Chemical Safety) Environmental Health Criteria 119 / «Principles and methods for the assessment of nephrotoxicity associated with exposure to chemicals». - Geneva: WHO, 1991. - 266p.
3. IPCS (International Programme on Chemical Safety) Environmental Health Criteria 134 / «Cadmium». - Geneva: WHO, 1992. - 280p.
4. IPCS (International Programme on Chemical Safety) Environmental Health Criteria 165/«Inorganic lead». - Geneva: WHO, 1995. - 300p.
5. Jarup L, Elinder C.G., Spang G. //Environm. Health, 1988. - V 60. - P. 223-229.
6. Jarup L., Alfven N, Carlsson D. et al. // Epidemiology, 1998. - V. 9. - № 4. - P. 112 (Abstract).
7. Nogawa K., Kobayashi E., Honda R. et al. //Environm. Res., 1980. - V 23. - P. 13-23.
8. Nogawa K., Kido T., Honda T. et al. // Environm. Res., 1989. - V. 48. - P. 77.
9. Nakagawa H., Kawano S., Okumura T. et al. // Bull. Environm. Contam. Toxicol., 1987. - V. 38. - P. 553-560.
10. Campbell B.C., Beattie A.D., Moore M.R. et al. //Brit. Med. J, 1977. - V. 1. - P. 482-485.
11. Pocock S.J., Shaper A. G., Ashby D. et al. // Brit. Med. J., 1984. - V. 289. - P.872-874.
12. Katsnelson B.A., Kuzmin S.V., Privalova L.I. et al. // Epidemiology, 2005. - V. 16. - № 5. - P. S21 (Abstract).
13. Кацнельсон Б.А., Дегтярёва Т.Д., Привалова Л.И. // Рос. Хим. Журнал, 2004. - Т. 48. - № 2. - С. 65-71.
14. Урбах В.Ю. Биометрические методы. - М.: Наука, 1964. - С. 115-119.
15. Кацнельсон Б.А. Комбинированное действие химических веществ // В кн. «Общая токсикология». Под ред. Б.А.Курляндского и В.А.Филова..-М.: Медицина, 2002. - С. 497-520.
Материал поступил в редакцию 09.03.06.
Ye.P.Kireyeva, B.A.Katsnelson, T.D.Degtyaryova, L.I.Privalova, I.Ye.Valamina, O.Yu.Beresneva, N.P.Makarenko, S.A.Denisenko
NEPHROTOXIC EFFECT POSED BY LEAD AND CADMIUM AND ITS INHIBITION BY A COMPLEX OF BIOPROTECTIVE AGENTS
Medical Scientific Center for Health Promotion and Protection of Industrial Workers, Central Research Laboratory of the
Ural State Medical Academy, Ekaterinburg
Subchronic intoxication of rats by cadmium and/or lead is followed by functional and structural disturbances in kidneys with prevalent lesion of tubules epithelium in case of lead and glomerular and interstitial changes in case of cadmium but in both cases both combined manifestations of nephrotoxic effect take place. The main type of combined lead and cadmium toxicity is sub-addi-tivity of effects but according to some indicators additivity develops or even the effect is higher than the additive one. On the background . of combined intoxication by cadmium and lead, a complex of bioprotectors produces prophylactic effect , the composition of these bioprotective agents includes glutamate, pectin enterosorbent, polyvitaminic and polymineral preparations, calcium bioadditive. The prophilactic effect of the said complex manifests in lowering nephrotoxicity even to a greater extent than.according to indicators of systemic toxicity of metals. A particular attention is drawn to a significant increase of their elimination with urine.
УДК 614.615:546.17
М.А.Пинигин, Л.А.Тепикина, А.А.Сафиулин, З.В.Шипулина, А.Е.Плахин
ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ УТОЧНЕНИЯ МАКСИМАЛЬНОЙ РАЗОВОЙ ПДК ДИОКСИДА АЗОТА В АТМОСФЕРНОМ ВОЗДУХЕ
ГУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н.Сысина РАМН, Москва
На основе проведения экспериментальных исследований и путем сопоставления отечественного норматива диоксида азота с зарубежными стандартами коротких и длительных периодов осреднения пересмотрена его максимальная разовая ПДК.
Ключевые слова: диоксид азота, максимальная разовая предельно допустимая концентрация, порог запаха.
Введение. В последнее десятилетие Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации ставится вопрос о необходимости гармонизации нормативов основных загрязняющих веществ со стандартами зарубежных стран и международных организаций как по уровню значений ПДК, так и по временным их характеристикам. Данная работа продолжает исследования Института в этом направлении [1,2]
В СССР первоначально нормативы оксидов азота в пересчете на ^05), установленные
расчетным путем, составляли — ПДКмр — 0,3, ПДКс.с. - 0,1 мг/м3 [3]. В 1967-77 г.г. на . основе проведения экспериментальных исследований были разработаны предельно допустимые концентрации диоксида азота в атмосферном воздухе: максимальная разовая (ПДКмр) — 0,085 мг/м3 и среднесуточная (ПДКсс) — 0,04 мг/м3 [4, 5, 6], которые вошли в ГН 2.1.6.1338-03 [7]. Между тем ВОЗ и ЕС рекомендуют часовой стандарт на содержание диоксида азота в атмосферном воздухе, равный 0,2 мг/м3, а годовой — 0,04 мг/м3. В Белоруссии существует норматив 0,25
