CC BY
97
УДК 615.2:616-002.5
НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПО ПРИМЕНЕНИЮ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЭТОКСИДОЛ ВО ФТИЗИАТРИИ
А.В.Карпов, П.А.Гудзь, К.С.Хруцкий
SCIENTIFIC AND METHODOLOGICAL ASPECTS ON THE USE OF A NEW RUSSIAN MEDICINAL DRUG ETHOXIDOL IN PHTHISIOLOGY
A.V.Karpov, P.A.Gudz', K.S.Khrutskii
Институт медицинского образования НовГУ, [email protected]
Предметом исследования выступают потенциальные свойства нового отечественного препарата, производного 3-оксипиридина Этоксидола, в плане перспектив его применения во фтизиатрической практике, в первую очередь в отношении снижения побочного действия противотуберкулезных средств, применяемых длительными курсами. Этоксидол относится к классу антиоксидантных препаратов, его основные фармакодинамические эффекты проявляются в протекторном действии по отношению к нервной ткани и тканям сердца, и печени.. В ходе изучения вопроса авторы обнаружили и обосновали реальные перспективы применения Этоксидола в составе комплексной терапии туберкулеза, в случаях наличия лекарственной устойчивости микобактерий и признаков иммунологической недостаточности у больных (что вызывает необходимость проведения длительных курсов химиотерапии), а также у пациентов с сопутствующей кардиологической, неврологической и гепатологической патологиями, включая алкогольную болезнь.
Ключевые слова: Этоксидол, туберкулез, антиоксиданты, иммуномодуляция, гепатопротекция, нейропротекция, кардиопротекция
The study is focused on the potential of new domestic 3-hydroxypyridine derivative Ethoxidol concerning its application prospects in TB treatment practices, especially in reducing the side effects of anti-TB drugs which are used for long-term treatment. Etoksidol belongs to the class of antioxidant products; its main pharmacodynamic effects are manifested in the protective effect on the nerve tissue and tissues of the heart and liver. During the investigation the authors revealed and substantiated the real prospects of Ethoxidol application in complex therapy of tuberculosis in patients having signs of immune deficiency and drug resistance in mycobacterium (which calls for long-term courses of chemotherapy), as well as in patients with concomitant cardiac, neurological, and hematologic disorders, including alcoholism.
Ключевые слова: Ethoxidol, tuberculosis, antioxidants, immune modulation, hepatoprotection, neuroprotection, cardioprotection
Введение
Современное лечение туберкулеза характеризуется проведением курсов длительного и непрерывного приема противотуберкулезных средств (ПТС), где помимо ожидаемого лечебного действия врачи и пациенты нередко сталкиваются с их побочными эффектами. Особую актуальность побочное действие ПТС имеет у пациентов, имеющих сопутствующие психоневрологические заболевания, включая алкогольную болезнь, а также сопутствующую патологию сердца и печени; отдельно следует отметить и состояния иммунодефицита. Поэтому возникает проблема обнаружения вспомогательных средств, способных существенно снизить нежелательное действие ПТС. В этой связи на основании изучения вопроса нам представляется перспективным использование средств из фармакологической группы «антигипоксанты и антиоксиданты». Известными представителями последних, например, являются витамин E, пробукол, аскорбиновая кислота, рутин и др. В нашем случае, в противотуберкулезной терапии внимание в первую очередь привлекает оригинальный российский препарат (производное 3-гидроксипиридина) Этоксидол. Последний характеризуется активным антигипоксическим и антиоксидант-
ным действием, т.е. способностью эффективно стабилизировать биомембраны клеток и активировать энер-госинтезирующие функции митохондрий, а также положительно (для трофики и энергообеспечения клеток) модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов. Мы предполагаем (и ставим целью обоснование своего подхода), что комплексное использование Этоксидола, благодаря его уникальным свойствам, позволит существенно снизить побочные эффекты ПТС в проведении основных курсов противотуберкулезной терапии.
Фармакодинамические эффекты препарата Этоксидол, обнаруженные в текущих исследованиях
Этоксидол был синтезирован в 1993 г. и разрешен к применению в медицинской практике с 2008 г. Он обладает общим для антиоксидантов эффектом ин-гибирования свободнорадикальных процессов. За годы изучения данного средства, специалисты обнаружили и доказали ценное фармакодинамическое воздействие Этоксидола:
— на сердечно-сосудистую систему: противо-ишемическое, антиангинальное, кардио- и ангиопро-тективное, стабилизирующее артериальное давление, гипохолестеринемическое и липидрегулирующее;
— на нервную ткань и церебральные сосуды: ноотропное и анксиолитическое, церебропротектив-ное и улучшающее цереброваскулярные функции, восстанавливающее психическую активность, а также антиалкогольное — улучшающее состояние при алкогольно-абстинентном синдроме;
— существенное неспецифическое антитоксическое и мембранопротекторное действие, проявляющееся в том числе в положительном иммуно-тропном и гепатотропных эффектах (последние два направления на сегодняшний день можно считать доказанными, но изученными в меньшей степени, чем первые две области применения).
Как хорошо известно, активация свободнора-дикальных процессов и перекисного окисления сопровождает многие заболевания: атеросклероз и его тромбогеморрагические осложнения (инфаркт, инсульт), сахарный диабет, хронические неспецифические поражения легких, снижение клеточного и гуморального иммунитета и др. Считается, что антиокси-данты являются обязательными компонентами комплексной терапии данных заболеваний. Применение антиоксидантов позволяет нормализовать свободно-радикальные процессы восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (неспособную принимать участие в цепи аутоокисле-ния). Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (непрямые антиоксиданты).
Существенно, что создание Этоксидола происходило одновременно и параллельно с разработкой Мексидола (также производным 3-оксипиридина). В основу здесь была положена идея, что снижение уровня метаболического ацидоза и пролонгации энергопродукции можно достичь за счет использования интермедиатов цикла Кребса [1]. Прежде всего, внимание было обращено на возможность использования легкоусвояемых интермедиатов - сукцината и малата. Первый из них (сукцинат) послужил средством для создания препарата Мексидол — 3-оксипиридина сукцината — уже хорошо известного лекарственного средства в кардиологической и неврологической клинике.
В свою очередь, обратил на себя внимание и другой интермедиат цикла Кребса — малат, имеющий ключевое значение в малат-оксалоацетатном цикле. Малат представляет собой единственный субстрат цикла Кребса, способный в низких концентрациях восстанавливать цитохром Ь5 в присутствие НАДН. Проникая внутрь митохондрий малат сбрасывает электроны на дыхательную цепь и превращается в оксалоацетат (щавелевоуксусную кислоту), который вновь трансформируется в малат. Поэтому весьма перспективной представлялась разработка лекарственного средства на основе 3-оксипиридина и малата; этот синтез был осуществлен в 1993 г. [2-4], и созданный на его основе препарат позднее получил название Этоксидол.
Этоксидол был произведен во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ). Он представляет собой
новое производное 3-оксипиридина и имеет структурную формулу:
он
но—сн—соон
. * I
сн2—соон
Рациональное химическое название Этоксидола — 2-этил-6-метил гидроксипиридиния гидрокси-бутанодиоат. Действующим лекарственным веществом Этоксидола указывается этилметилгидроксипи-ридина малат (Ethylmetrhylhydroxypiridine таЫй).
Дальнейшие исследования эффективности и безопасности Этоксидола проводились в 2004-2007 гг. в ВНЦ БАВ, НИИ фармакологии им. В.В.Закусова, в Пятигорском медико-фармацевтическом институте. С 2008 г. препарат Этоксидол разрешен к клиническому применению и пытается завоевать достойное место в медицинской практике.
В последние годы было установлено, что Эток-сидол проявляет отчетливый антигипоксический эффект на моделях гипоксической, гипобарической, ге-мической гипоксии, лигировании трахеи у мышей. Также был выявлен антиангинальный эффект (у бодрствующих кроликов при сужении просвета коронарной артерии). Ценным свойством Этоксидола было отмечено липидрегулирующее действие в условиях экспериментальной гиперлипидемии, в первую очередь за счет способствования снижению в крови уровня триглицеридов и холестерина. Кроме того, применение Этоксидола повышало выживаемость животных в условиях тотальной ишемии мозга, эффективно ограничивало постишемические нарушения церебральной гемодинамики как при профилактическом, так и терапевтическом применении.
Среди других эффектов было обнаружено ан-ксиолитическое и антиамнестическое действие и эффекты антиалкогольного действия, что выражалось в способности препарата восстанавливать вызванные этанолом нарушения двигательной активности. В последние годы опубликованы работы, свидетельствующие об эффективности Этоксидола при остром перитоните, спаечной болезни, эндогенной интоксикации и других эндотоксикозах [5,6]. Этоксидол показал активность и при ишемических состояниях, развивающихся на фоне сахарного диабета [7].
В современном патентном описании препарата* фармакодинамика препарата Этоксидол характеризуется активностью в отношении получения проти-воишемических, церебро-протекторных, нейротроп-ных и липидрегулирующих эффектов, что определяет его клинические показания для профилактики и лечения сердечно-сосудистых и психических заболеваний, ишемии мозга и ожирения.
Существенно, как свидетельствует патент на данный препарат, что целью его создания явился поиск авторами нового соединения, обладающего «про-тивоишемическим, церебропротекторным, ноотроп-ным и липидрегулируемым свойствами, но не имеющего в отличие от анаприлина кардиодепрессивного
* См.: http://bd.patent.su/2377000-2377999/pat/servl/servlet3225.html
действия и нежелательных побочных эффектов, фармацевтические композиции на основе нового соединения, а также возможность применения предлагаемых фармацевтических композиций на основе нового соединения для профилактики и лечения сердечнососудистых, психических заболеваний, ишемии мозга и ожирения»**.
Таким образом, авторы изначально не преследовали цели как создания иммунотропного средства, так и улучшения переносимости пациентом современных схем комбинированной противотуберкулезной терапии.
Осуществлены уже десятки работ, экзаменующих свойства Этоксидола, в основном относящиеся как раз к сферам, спланированным авторами в целях создания препарата. Так, в области кардиологии специалисты подтверждают «выраженное липидмоди-фицирующее и мембранопротекторное действие» [8]; дополнительно отмечая (в аспекте полезных кардиологических эффектов), что этоксидол (50 мг/сут) приводит к снижению коагуляционного индекса, что соответствует уменьшению тромбообразования [9].
В этой связи закономерно, что современные показания к применению Этоксидолу (например, указанные в справочнике Видаля***) включают только области кардиологии и неврологии:
— ишемическая болезнь сердца (в составе комплексной терапии);
— комплексная терапия ишемического инсульта;
— дисциркуляторная энцефалопатия;
— легкие и умеренные когнитивные расстройства.
В свою очередь, нам не удалось обнаружить серьезных научных исследований (в доступных источниках) в отношении применения Этоксидола во фтизиатрической практике и прямого влияния Эток-сидола на эффекты противотуберкулезной терапии.
Этоксидол и клиническая иммунология
Более ценным может оказаться направление исследования иммуномодулирущих свойств Этокси-дола. Нельзя не согласиться с авторами, что количество исследований влияния антиоксидантов — производных 3-гидроксипиридина (Этоксидол) — на иммунный ответ все еще недостаточно [10]. В свою очередь, ряд авторов получили ценные результаты, свидетельствующие о выраженном стимулирующем эффекте Этоксидола на показатели фагоцитарной и метаболической активности полинуклеаров периферической крови крыс.
Производные 3-гидроксипиридина (Мексидол, в большей степени Этоксидол и соединение ХС-9) в условиях патологии органов панкреатобилиарной области, сопровождающейся значительными нарушениями иммунного гомеостаза, обнаружили способность препаратов к достоверному иммуномодули-рующему действию, частично или полностью корригируя формирование гуморальной и клеточной форм
** См.: http://bd.patent.su/2377000-2377999/pat/servl/servlet3225.htm
*** См.: http://www.vidal.ru/drugs/etoxydol_41022
иммунного ответа, функциональную активность гра-нулоцитов периферической крови [11].
Этоксидол и гепатотопротекторное действие
Важным свойством Этоксидола является его гепатопротекторное действие. На это свойство препарата указывает Т.И. Власова и соавт. [12], исследовав возможности препарата в условиях хирургического эндотоксикоза. Также на гепатопротекторный компонент этоксидола в терапии эндотоксикоза за счет коррекции функционального состояния и липидных дес-табилизаций цитомембран тканевых структур печени указывает Т.А.Федосеева и соавт. [13]. Выраженный гепатопротекторньй эффект обнаружила О.Н.Быха-нова [14], осуществив комбинированную (Этоксидол совместно с Ремаксолом) терапию при панкреатоген-ном эндотоксикозе, который проявился в восстановлении липидного состава ткани печени на мембранном уровне. В другой работе выявлено антиокси-дантное действие Этоксидола, предотвращающее развитие L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в условиях токсического поражения печени, вызванного введением тетрахлорметана [15]. На уменьшение токсичности циклофосфана гепатопро-текторами полифенольной природы указывают и А.С.Саратников и соавт. [16].
Следует считать, что наличие гепатопротек-торного и иммуннотропного действия у Этоксидола является закономерным, поскольку для антиоксидан-тов в принципе характерен широкий спектр активности (за счет присущей им неспецифической мембра-нопротективной деятельности). Так же и для производных З-оксипиридинов (Мексидола и Этоксидола) продемонстрирована и является характерной способность связываться с биологическими мембранами, вызывая их структурную перестройку и затрудняя доступ активных форм кислорода к остаткам жирных кислот, субстратам реакции перекисного окисления липидов [17]. В результате, антиоксиданты (и Эток-сидол) сохраняют и модулируют активность рецеп-торных мембранных комплексов и их способность связывания с лигандами, способствуя поддержанию нормальной структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи.
Этоксидол — антиоксидант нового (второго) поколения
Этоксидол позиционируется как новый отечественный антиоксидант второго поколения. Именно так его оценивает проф. Л.Н.Сернов (2013), один из создателей данного препарата. Сернов отмечает у Этоксидола (сравнивая его с другими антиоксиданта-ми) отчетливое анксиолитическое и антиамнестиче-ское действие, а также выраженное антиалкогольное действие, выражающееся в способности препарата восстанавливать вызванные этанолом нарушения двигательной активности и ориентировочно-исследовательского поведения. По антиалкогольному действию, отмечает автор, «Этоксидол превосходит по эффективности мексидол, используемый в аналогичной дозе» [3]. Кроме того, Этоксидол не проявил
токсических эффектов в высоких дозах при изучении общетоксического действия на крысах и собаках, не обладает аллергизирующими и иммунотоксическими свойствами, не оказывает мутагенного, тератогенного и эмбриотоксического действия.
Выводы
На основании изучения вопроса и проведенного анализа мы приходим к выводу, что подходящими для клинического применения Этоксидола (наравне с Мексидолом) являются сферы кардиологии и неврологии, но особенно перспективными можно признать направления гепато- и нейропротекции, а также им-муномодуляции — в лечении больных туберкулезом. Тем более, что современное лечение туберкулеза, как это хорошо известно, требует проведения длительных курсов химиотерапии, что обусловлено как фактором высокой устойчивости микобактерий, так и сопутствующей недостаточностью собственного иммунитета в достижении элиминации организма от инфекционного агента. Столь же актуальным для современной химиотерапии туберкулеза является проведение мероприятий по защите нервной и печеночной тканей от токсического действия противотуберкулезных средств, применяемых в современных условиях, как правило, длительными курсами и как раз отличающихся гепатотоксичностью и нейротоксичностью (что особенно актуально в случаях, когда пациенты имеют сопутствующую алкогольную болезнь).
В настоящее время на кафедре СпТ запланирована научная работа по изучению эффектов Этокси-дола, применяемого во фтизиатрической практике, с последующим сообщением о достигнутых результатах в научных публикациях.
1. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. М.: Антекс,
1993. 254 с.
2. Сернов Л.Н., Снегирева Г.В., Гацура В.В. Влияние ин-термедиатов цикла Кребса на размеры зоны некроза и течение ранних постокклюзионных аритмий // Фармакология и токсикология. 1989. №6. С.47-49.
3. Сернов Л.Н и соавт. Производные оксипиридинкарбоно-вых кислот как перспективный класс химических соединений // Мат. Междунар. научн. конф. Екатеринбург,
1994. С.134.
4. Сернов Л.Н. Новый отечественный антиоксидант второго поколения // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. 2013. №3. С.4-7.
5. Власов А.П., Сейф А.Х., Шибитов В.А., Власов П.А. Новые компоненты в лечении кишечной непроходимости // Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2008. №4. С.134
6. Власов А.П., Крылов В.Г., Григорьева Т.И. и др. Диагностические критерии эффективности интенсивной терапии при эндогенной интоксикации // Вестник интенсивной терапии. 2008. №5. С.125.
7. Блинова Е.В. Влияние 3-гидроксиэтилпиридина малата на сократительную активность левого желудочка при ишемическом повреждении сердца при сахарном диабете // Мат. Рос. национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». Москва, 2012. С.73-74.
8. Власов А.П., Дрожжина К.А., Григорьева Т.И. Некоторые фармакологические эффекты Этоксидола при эндо-токсикозе // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. №1. С.12-16.
9. Темная И.С., Демченкова Е.Ю. Влияние препарата этил-метилгидроксипиридина малата на агрегацию тромбоцитов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. 2013. №3. С.37-38.
10. Рагулина В.А., Авдеева Е.В., Орлова Е.А., Стабровская Н.В. Влияние новых производных гидроксиникотиновой кислоты и 3-гидроксипиридина на функциональную активность нейтрофилов крыс // Медицинская иммунология. 2009. Т.11. №4-5. С.332.
11. Орлова Е.А., Рагулина В.А., Локтионов А.Л., Конопля
A.И. Коррекция нарушений иммунного гомеостаза производными 3-гидроксипиридина при патологии органов панкреатобилиарной области // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010. Т.9. №4. С.759-763.
12. Власова Т.И., Власов А.П., Гашимова С.К. и др. Энте-ро- и гепатопротекторный эффект антиоксидантов при хирургическом эндотоксикозе // Современные проблемы науки и образования. 2014. №2. [Эл. ресурс]. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=12569 (дата обращения: 08.12.2016).
13. Федосеева Т.А., Чалдаева Д.Р., Бардина И.В. и др. Гепа-топротекторный компонент терапии эндотоксикоза // Здоровье и образование в XXI веке. 2008. №1. Т.10. С.174-175.
14. Власов А.П., Бунятян Н.Д., Быханова О.Н. и др. Восстановление детоксикационной способностиорганизма при эндотоксикозе под действиемантиоксидантной терапии // Клиническая фармакология и терапия. 2013. Т.22. №1. С.51-54.
15. Рагулина В.А. Зависимость между антиоксидантным действием производных 3-гидроксипиридина и их влиянием на вазодилатирующую функцию эндотелия в условиях эндотелиальной дисфункции // Научные ведомости Белгородского гос. ун-та. Сер.: Медицина. Фармация.
2012. №4-1 (123). Т.17. С.212-215.
16. Саратников А.С., Ратькин А.В., Фролов В.Н., Чучалин
B.С. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопро-текторами полифенольной природы // Вестник Сибирского госмедуниверситета. 2004. Вып.1. С.52-56.
17. Фатеева Е.И., Скачилова С.Я., Митрохин Н.М. Липидре-гулирующая активность нового оригинального производного 3 -оксипиридина (этоксидола) // Кубанский научный медицинский вестник. 2008. № 6 (105). С.84-86.
References
1. Gatsura V.V. Farmakologicheskaia korrektsiia ener-geticheskogo obmena ishemizirovannogo miokarda [Pharmacological correction of the energy metabolism of ischemic myocardium]. Moscow, "Anteks" Publ., 1993. 254 p.
2. Sernov L.N., Snegireva G.V., Gatsura V.V. Vliianie interme-diatov tsikla Krebsa na razmery zony nekroza i techenie ran-nikh postokkliuzionnykh aritmii [Influence of Krebs cycle intermediates on the necrotic zone size and the course of early postocclusion arrhythmias]. Farmakologiia i toksikologiia, 1989, no. 6, pp. 47-49.
3. Sernov L.N et al. Proizvodnye oksipiridinkarbonovykh kis-lot kak perspektivnyi klass khimicheskikh soedinenii [Oxypyridine derivatives of carboxylic acids as a promising class of chemical compounds]. Mezhdunarodnaia nauchnaia konferentsiia [Proc. Int. Scient. Conf.]. Ekaterinburg, 1994, p.134.
4. Sernov L.N. Novyi otechestvennyi antioksidant vtorogo pokoleniia [New domestic second generation antioxidant]. Lekarstvennye preparaty i ratsional'naia farmakoterapiia,
2013, no. 3, pp. 4-7.
5. Vlasov A.P., Seif A.Kh., Shibitov V.A., Vlasov P.A. Novye komponenty v lechenii kishechnoi neprokhodimosti [New components in the treatment of intestinal obstruction]. Vest-nik khirurgicheskoi gastroenterologii, 2008, no. 4, p. 134.
6. Vlasov A.P., Krylov V.G., Grigor'eva T.I., Tsybezova L.A., Litvinenko L.Ia., Drozhzhina K.A. Diagnosticheskie kriterii effektivnosti intensivnoi terapii pri endogennoi intoksikatsii [Diagnostic criteria of the efficiency of intensive treatment in endogenous intoxication]. Vestnik intensivnoi terapii - Intensive Care Herald, 2008, no. 5, p. 125.
7. Blinova E.V. Vliianie 3-gidroksietilpiridina malata na sokrat-itel'nuiu aktivnost' levogo zheludochka pri ishemicheskom povrezhdenii serdtsa pri sakharnom diabete [Effect of 3-hydroxyethylpyridine malate on contractive activity of the left ventricle in cardiac ischemia and concomitant diabetes mellitus]. Materialy Rossiiskogo natsional'nogo kongressa kardiologov «Integratsiia znanii v kardiologii» [Proc. Russ. National Congr. of Cardiologists "Knowledge Integration in Cardiology"]. Moscow, 2012, pp.73-74.
8. Temnaia I.S., Demchenkova E.Iu. Vliianie preparata etil-metilgidroksipiridina malata na agregatsiiu trombotsitov u patsientov s khronicheskoi serdechnoi nedostatochnost'iu (KhSN) [Effects of the medicinal drug ethylmethylhy-droxypyridine malate on platelet aggregation in patients with chronic heart failure (CHF)]. Lekarstvennye preparaty i rat-sional'naia farmakoterapiia, 2013, no. 3, pp. 37-38.
9. Vlasov A.P. Drozhzhina K.A. Grigor'eva T.I. et al. Neko-torye farmakologicheskie effekty Etoksidola pri endotoksi-koze [The pharmacological effects of Ethoxidol under endogenous intoxication]. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik, 2009, no. 1, pp .12-16.
10. Ragulina V.A., Avdeeva E.V., Orlova E.A., Stabrovskaia N.V. Vliianie novykh proizvodnykh gidroksinikotinovoi kis-loty i 3-gidroksipiridina na funktsional'nuiu aktivnost' neitro-filov krys [Effects of the new derivatives of hydroxynicotinic acid and 3-hydroxypyridine on the functional activity of rat neutrophils]. Meditsinskaia immunologiia - Medical Immunology (Russia), 2009, vol. 11, no. 4-5, pp. 301-345.
11. Orlova E.A., Ragulina V.A., Loktionov A.L., Konoplia A.I. Korrektsiia narushenii immunnogo gomeostaza proizvod-nymi 3-gidroksipiridina pri patologii organov pankreatobil-iarnoi oblasti [Correction of immune homeostasis with derivatives of 3-hydroxypyridine in the cases of pathologies of pancreatobiliary organs]. Sistemnyi analiz i upravlenie v biomeditsinskikh sistemakh - System analysis and management in biomedical systems, 2010, vol. 9, no. 4, pp. 759-763.
12. Vlasova T.I., Vlasov A.P., Gashimova S.K., Timoshkin S.P., Va-sil'ev V.V., Abramova S.V. Entero- i gepatoprotektornyi effekt antioksidantov pri khirurgicheskom endotoksikoze [Entero- and
hepatoprotective effect of antioxidants in surgical endointoxica-tion], Sovremennye problemy nauki i obrazovaniia - Modern problems of science and education, 2014, no. 2. Available at: http://www.science-education.m/m/article/view?id=12569 (accessed 08.12.2016)
13. Fedoseeva T.A., Chaldaeva D.R., Bardina I.V., Piatoikin E.A., Moskaeva A.I. Gepatoprotektornyi komponent terapii endotoksikoza [Hepatoprotective component in the treatment of endotoxicosis]. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke -Health and Education Millennium, 2008, vol. 10, no. 1, pp. 174-175.
14. Vlasov A.P., Buniatian N.D., Bykhanova O.N., Grigor'eva T.I., Shibitov V.A., Anaskin S.G. Vosstanovlenie detoksi-katsionnoi sposobnosti organizma pri endotoksikoze pod de-istviem antioksidantnoi terapii [Effect of antioxidants on detoxification ability in endointoxication]. Klinicheskaia far-makologiia i terapiia, 2013, vol. 22, no. 1, pp. 51-54.
15. Ragulina V.A. Zavisimost' mezhdu antioksidantnym deist-viem proizvodnykh 3-gidroksipiridina i ikh vliianiem na vazodilatiruiushchuiu funktsiiu endoteliia v usloviiakh en-dotelial'noi disfunktsii [Relationship between the antioxidant effect of 3-hydroxypyridine and their influence on endothe-lium vasodilating effect in endothelial dysfunction]. Nauch-nye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo univer-siteta. Seriia: Meditsina. Farmatsiia - Belgorod State University Scientific Bulletin. Medicine. Pharmacy, 2012, vol. 17, no. 4-1(123), pp. 212-215.
16. Saratnikov A.S., Rat'kin A.V., Frolov V.N., Chuchalin V.S. Korrektsiia toksichnosti tsiklofosfana gepatoprotektorami polifenol'noi prirody [Correction of cyclophosphan toxicity by polyphenolic hepatoprotectors]. Vestnik Sibirskogo gos-meduniversiteta - Bulletin of Siberian Medicine, 2004, vol. 1, pp. 52-56.
17. Fateeva E.I., Skachilova S.Ia., Mitrokhin N.M. Lipidreguliruiushchaia aktivnost' novogo original'nogo pro-izvodnogo 3-oksipiridina (etoksidola) [Lipid regulatory activity of Ethoxidol - the new original derivative of 3-hydroxypyridine]. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik, 2008, no. 6(105), pp. 84-86.
