CC BY
1355
ОБЗОРЫ
УДК 615. 015: 616-001.8
ФАРМАКОДИНАМИКА И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ГИДРОКСИПИРИДИНА © Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Новикова А.В.
Смоленская государственная медицинская академия, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28
Резюме: В обзоре представлены материалы экспериментального и клинического изучения лекарственных веществ, относящихся к производным гидроксипиридина. Дается подробная характеристика их антиоксидантных и антигипоксантных свойств. Основное внимание уделено фармакодинамике и клиническому применению лекарственных препаратов этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол), этилметилгидроксипиридина малат (этоксидол) и метилэтилпиридинол (эмоксипин).
Ключевые слова: производные 3-оксипиридина, метилэтилпиридинол (эмоксипин), этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол), этилметилгидроксипиридина малат (этоксидол)
PHARMACODYNAMICS AND CLINICAL APPLICATIONS OF PREPARATIONS BASED
ON HYDROXYPYRIDINE
Pozhilova E.V., Novikov V.E., Novikova A.V.
Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskaya St., 28
Summary: This review presents the data on experimental and clinical studies of medicinal substances which are hydroxypyridine derivatives. The paper contains a detailed description of their antioxidant and antihypoxant properties. Particular attention is paid to pharmacodynamics and clinical application of ethyl methyl hydroxypyridine succinate (mexidol), ethyl methyl hydroxypyridine malate (etoxidol) and methyl ethyl pyridinol (emoxipine).
Key words: derivatives of 3-oxypyridine, methyl ethyl pyridinol (emoxipine), ethyl methyl hydroxypyridine succinate (mexidol), ethyl methyl hydroxypyridine malate (etoxidol)
Введение
В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что нарушение систем регуляции свободно-радикальных процессов в организме может приводить к развитию различных патологических состояний (лучевое поражение, злокачественный рост, гипоксия, ишемия, атеросклероз, стресс и другие). В связи с этим актуальное значение приобретает проблема фармакологической коррекции процессов свободно-радикального окисления (СРО) с помощью экзогенных препаратов, оказывающих антиоксидантное и антигипоксантное действие [1, 8, 38, 48, 49, 53].
Пристальное внимание фармакологов и клиницистов в качестве перспективных лекарственных средств, эффективно регулирующих процессы окисления и перооксидации, привлекли соединения гетероароматических фенолов, в частности производные 3-оксипиридина. Производные 3-оксипиридина (3-ОП) относятся к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов и в этой связи проявляют антиоксидантные и антирадикальные свойства. Они являются структурными аналогами соединений группы витамина В6 (пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма. Синтез и анализ физико-химических свойств ряда оригинальных производных 3-ОП осуществлен Л.Д. Смирновым, K.M. Дюмаевым, В.И. Кузьминым, а их фармакологическое изучение проведено в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии РАМН под руководством профессора Т.А. Ворониной [14, 21].
По результатам разносторонних экспериментальных исследований на основе 3-ОП разработаны лекарственные препараты метилэтилпиридинол (эмоксипин, эмоксибел),
этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол, мексикор, мексиприм, мексидант, медомекси, мексифин, мексипридол, метостабил, нейрокс, церекард), этилметилгидроксипиридина малат
(этоксидол), которые успешно прошли клинические испытания и внедрены в медицинскую практику. Их синтез осуществлен на основе производных гидроксипиридина и эстрогенов путем придания структуре витамина В6 (пиридоксол) антиоксидантных свойств за счет экранирования алкильными группами фенольного гидроксила [11, 42]. Препараты мексидол, этоксидол и эмоксипин широко применяются в медицинской практике. Спектр фармакологических эффектов препаратов определяется их механизмом действия [5, 14, 64].
Фармакодинамика
Производные 3-ОП обладают широким спектром биологического действия. Эксперименты по оценке антирадикальной активности показали, что в ряду производных 3-ОП увеличение констант скоростей ингибирования наблюдается при введении в цикл алкильных заместителей, обладающих электронодонорными свойствами [42]. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некоторых производных 3-ОП на модели черепно-мозговой травмы (ЧМТ) показала, что эти соединения в дозе 10 мг/кг через 24 часа после ЧМТ полностью восстанавливают показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови и проявляют высокую антиокислительную активность в гомогенате ткани мозга [31]. Среди производных 3-ОП выявлены соединения с выраженной антигипоксической активностью [50]. Алкилзамещенные 3-ОП оказались эффективными мембранопротекторами, арилзамещенные и аминометильные производные 3-ОП проявляли меньшую эффективность [21].
На моделях физической работоспособности в обычных и осложненных условиях было изучено 69 новых производных пиридина и 3-оксипиридина, имеющих неодинаковые радикалы в различных положениях пиридинового кольца: метилбензилзамещенные производные 3-ОП, фенилэтилзамещенные, изотиурониевые замещенные 3-ОП, адамантильные производные пиридина, аминофенильные 3-ОП, другие производные пиридина и 3-оксипиридина. Результаты опытов показали, что в обычных условиях актопротекторная активность проявляется у соединений, в структуре которых присутствует метоксифенильный, диметоксифенильный и фенилэтильный радикалы. Максимальный эффект оказывало соединение, в структуре которого присутствуют диметоксифенильный, метильный и диметиламинометильный радикалы (физическая работоспособность повышалась на 38-110% в сравнении с контролем) [61, 63].
Производные 3-ОП способны оказывать влияние на активность мембраносвязанных ферментов (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ингибировать свободнорадикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой, изменять соотношение простациклин/тромбоксан А2 и тормозить образование лейкотриенов (ЛТ В4). Они ингибируют свободнорадикальные процессы в микросомах печени. Связываясь с цитохромом Р-450, они образуют комплексы, способные снижать активность микросомальных реакций, которые имеют преимущественное значение в метаболизме полициклических ароматических углеводородов, и тем самым, уменьшать уровень эндотоксикоза на уровне отдельного органа и организма в целом [21, 50].
Установлено, что мексидол активно реагирует с перекисными радикалами липидов, первичными и гидроксильными радикалами пептидов, повышает активность супероксиддисмутазы (СОД) и других антиоксидантных ферментов. Он ингибирует свободнорадикальное окисление липидов биомембран, сохраняя их упорядоченность [11, 19]. Мексидол сочетает антиоксидантные свойства основания (производное 3-ОП) с антигипоксической активностью сукцината [81]. Антиоксидант эмоксипин, входящий в состав мексидола, обладает слабой антигипоксической активностью, но он облегчает транспорт сукцината через мембраны. Сукцинатоксидазное звено - это ФАД-зависимое звено цикла Кребса [57]. Механизм противогипоксического действия мексидола связан с его специфическим влиянием на энергетический обмен [38]. Антиоксидантная и антигипоксическая активность мексидола способствует одновременному включению нескольких защитных механизмов в организме при гипоксии и, тем самым, повышает эффективность его действия. Мексидол по своей антиоксидантной активности превосходит как эмоксипин, так и проксипин [26, 50, 64, 82]. Мексидол оказывает выраженное гиполипидемическое действие: снижает уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности и повышает уровень липопротеинов высокой плотности [9, 11, 14].
Этоксидол обладает антиишемическими свойствами, улучшает кровоток в зоне ишемии, ограничивает зону ишемического повреждения, обнаруживает гиполипидемическое действие, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови. Препарат улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе [5, 6].
Эмоксипин снижает интенсивность ПОЛ в легких, крови, суставах, предотвращает снижение концентрации общих липидов, фосфолипидов, жирных кислот и холестерина, активирует естественную антиоксидантную систему организма, ингибирует образование глюкокортикоидрецепторных комплексов путем неконкурентного связывания с рецептором [50].
Лекарственные препараты на основе гидроксипиридина оказывают мембранопротекторное, антигипоксическое, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышают устойчивость организма к стрессу. Они ингибируют перекисное окисление липидов, повышают активность супероксидоксидазы, повышают соотношение липид-белок, уменьшают вязкость мембран. Модулируют активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи [36, 37].
Всесторонние исследования биологических свойств производных 3-ОП позволили установить, что данные вещества могут выступать в качестве потенциальных защитных агентов при действии на организм различных повреждающих факторов и проявляют высокую эффективность в качестве радио-, фото-, гепато- и геропротекторов и в этой связи могут быть использованы в качестве универсальных средств антиоксидантной фармакотерапии [3, 21, 25, 64].
Применение
Лекарственные препараты этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол и его аналоги), этилметилгидроксипиридина малат (этоксидол) и метилэтилпиридинол (эмоксипин) нашли эффективное применение в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др. Препараты могут быть использованы как с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, так и с целью снижения частоты побочных реакций и сокращения сроков пребывания в стационаре [1, 64].
Неврология и психиатрия. Использование производных гидроксипиридина в неврологии и психиатрии обусловлено оригинальным спектром нейротропного действия препаратов на нейрональном уровне (анксиолитические, противосудорожные, антистрессорные, церебропротекторные, противопаркинсонические, антиамнестические и противоалкогольные свойства) [14, 36, 64]. Так, для мексидола показано, что он улучшает мозговое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов, повышает антитромбогенный потенциал крови, снижает общий уровень холестерина, оказывает кардиопротекторное и антиатеросклеротическое действие [14, 40]. Мексидол, этоксидол и эмоксипин успешно применяют для лечения неврологических, неврозоподобных состояний (мексидол ускоряет регресс неврологических симптомов и боли), а также для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме и наркомании [12, 55, 82]. Препараты эффективны при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей [57]. Показано как профилактическое, так и лечебное действие препаратов при данных заболеваниях [64]. Так, курсовое применение мексидола у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и атеросклероза в дозе 300-400 мг/сутки парентерально оказывало выраженное положительное влияние, меньшая доза 200 мг/сутки оказалась недостаточной (дозозависимый эффект препарата) [71, 72].
Исследовано влияние мексидола на реологические свойства крови у больных цереброваскулярными заболеваниями. Препарат проявляет модулирующий эффект в отношении антитромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки при нарушениях в системе гемореологии. Данное свойство мексидола позволяет устранить негативное действие кавинтона, стугерона, сермиона, используемых для лечения инсультов [64, 71]. При изучении мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения выявлен максимальный клинический эффект при его применении в первые часы от момента развития нарушения мозгового кровообращения (инсульта). Мексидол способствует восстановлению нарушенного после ишемии потребления кислорода и глюкозы мозгом, снижает в крови уровень молочной кислоты и соотношение лактат/пируват [58].
Эмоксипин тоже благоприятно влияет на мозговой кровоток. Терапевтическое введение его в дозе 20 мг/кг купировало постишемические цереброваскулярные расстройства. Это может быть связано
с влиянием эмоксипина на показатели гемостаза. Он тормозит свертывание крови, что объясняется его способностью усиливать активность гепарина, задерживать образование тромбина и фибрина. Эмоксипин оказывает антиглюкокортикоидное действие, увеличивает выброс серотонина [59].
Анксиолитический и антистрессорный эффекты производных 3-ОП проявляются в условиях различных моделей конфликтных, экстремальных ситуаций в дозах 25-100 мг/кг и по глубине действия сходны с эффектом диазепама, и их можно отнести к группе дневных транквилизаторов. Анксиолитический эффект мексидола не сопровождается седативным, миорелаксантным действием, нарушением памяти в отличие от бензодиазепиновых транквилизаторов. Однако он может потенцировать действие бензодиазепинов. Установлено, что в реализации угнетающего влияния мексидола на корковые нейроны в более чем 50% случаев участвует ГАМКа-бензодиазепин-рецепторный комплекс. Производные 3-ОП предотвращают стрессорные повреждения желудка, стрессорную ферментемию, оказывая стресспротекторное действие [21, 52].
У мексидола выявлены ноотропные свойства, которые, по-видимому, связаны с его мембранопротекторным действием. Мексидол обладает выраженной способностью улучшать процессы обучения и памяти и оказывает отчетливое антиамнестическое действие, устраняя нарушения памяти, вызванные различными воздействиями. В механизме антиамнестического действия мексидола имеют место его антиоксидантные свойства, причем это действие мексидола проявлялось более отчетливо в условиях патологии позднего возраста [11, 12, 21].
В ходе исследования противосудорожного действия мексидола было выявлено, что препарат в дозах 50, 100 и 300 мг/кг обладал отчетливой способностью увеличивать латентное время наступления судорог (в 1,5-2,2 раза) по сравнению с контролем. Мексидол предупреждает тонический компонент судорог и гибель животных, но не способен оказывать влияния на клонический компонент судорожного припадка. Мексидол имеет сходную противосудорожную активность с фенитоином и меньшую, чем бензодиазепины и фенобарбитал, но превосходит по активности триметадион [21]. Возможность применения мексидола для предупреждения приступов эпилепсии доказана в клиническом исследовании [41, 55], в ходе которого успешно применяли мексидол в лечении больных посттравматической эпилепсией. Авторами было показано, что в/в введение мексидола в течение 10-15 дней в суточной дозе 0,1 г вызывало снижение в плазме крови больных провоспалительного цитокина ИЛ-1Р и повышение противовоспалительного цитокина ИЛ-4 до уровня здоровых, что свидетельствует о позитивном влиянии препарата на иммунологическую реактивность. Некоторые авторы предлагают комбинированное применение мексидола и депакина, отмечая при этом потенцирование эффекта антиконвульсанта [68].
Мексидол применяли в комплексном лечении больных шизофренией и при паркинсонизме [54]. Показано, что применение мексидола внутрь при экспериментальном паркинсоническом синдроме ослабляет активацию ПОЛ, снижает проявление олигокинезии и ригидности. Применение мексидола в комбинации с L-ДОФА, пролонгирующего его антипаркинсонический эффект, позволило снизить терапевтическую дозу последнего в 5 раз. Мексидол в дозе 100 мг/кг, обладая антиоксидантными свойствами, защищает нигростриатные дофаминергические нейроны от повреждения и гибели при паркинсонизме [66], причем применение мексидола эффективнее для лечения паркинсонизма, протекающего в мягкой форме и в начальных стадиях заболевания. Мексидол обладает способностью потенцировать действие противопаркинсонических и анксиолитических веществ, уменьшает их побочные эффекты [14].
Мексидол в дозе 200-300 мг успешно применялся в комплексном лечении тяжелых неврологических заболеваний совместно с нейротрансплантацией фетальных клеток головного мозга человека для улучшения приживаемости в мозг реципиента [79]. Совместное применение мексидола 50 мг/кг и киоторфина 0,05 мг/кг (пептида, выделенного из мозга зимоспящих животных) способствует улучшению постреанимационного восстановления функций ЦНС [47]. При этом наблюдается взаимное потенцирование нейропротекторной и антистрессорной активности препаратов.
Кардиология и кардиохирургия. Ряд научных работ подтверждают кардиопротекторные свойства производных 3-ОП [23, 40, 45]. Мексидол предлагается использовать в комплексной терапии различных форм ишемической болезни сердца (ИБС). Отмечено, что мексидол ускоряет стабилизацию стенокардии, улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, уменьшает содержание в крови липопротеидов, повышает антиангинальную эффективность нитратов, но не влияет на эффективность антагонистов кальция и в-блокаторов [18, 44]. Выявлена высокая антиишемическая активность у этоксидола (структурный аналог мексидола), благодаря чему препарат ограничивает зону некроза при инфаркте миокарда [5].
Для изучения влияния мексидола, как антиишемического препарата, на эффективность комплексной терапии стабильной и нестабильной стенокардии, было проведено рандомизированное плацебоконтролируемое исследование [45]. Двухнедельная комплексная терапия больных нестабильной стенокардией с включением капсулированной формы мексидола и ампулированного раствора способствовала ускорению стабилизации стенокардии, сокращению периодов нестабильной стенокардии, снижению частоты эпизодов нарушения ритма, улучшению клинического течения болезни. Для лечения больных стабильной стенокардией была выбрана длительная (6 мес) терапия пролонгированными нитратами и двухнедельный прием мексидола в капсулах (0,3г в сутки). Мексидол повышал антиангинальную эффективность нитратов: при их неизменной дозе наблюдалось увеличение пороговой мощности, сокращение частоты периодов ишемии. Терапия мексидолом способствует улучшению внутрисердечной гемодинамики уже через 1 месяц лечения и позволяет повысить физическую толерантность больных ИБС [45]. Для лечения больных ИБС с мультифокальным атеросклерозом предложено дополнительно к коронаролитической терапии добавлять 5% раствор мексидола 4 мл внутривенно в сочетании с лазеротерапией в течение 10 дней. Такая тактика приводила к уменьшению частоты и продолжительности периодов ишемии миокарда, уменьшению частоты аритмических осложнений, уменьшению потребности больных в приеме нитропрепаратов [17]. Рекомендуется назначать эмоксипин и мексидол больным пожилого и старческого возраста при сочетании ИБС с различными проявлениями деменции (сосудистого или другого генеза) [50].
В литературе приводятся клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о потенцировании производными 3-ОП противоаритмической активности ряда антиаритмиков. Исследованы некоторые аспекты механизма противоаритмического действия препаратов. Так, мексидол предупреждает опосредованное ишемией высвобождение норадреналина из симпатических терминалей, чем уменьшает повреждающее адренергическое воздействие на кардиомиоциты. Механизм противоаритмического действия эмоксипина опосредован уменьшением энергодефицита и степени метаболического ацидоза. Препарат на 15-20% повышает эффективность 10-дневного традиционного нейрометаболического лечения экстрасистолии, непароксизмальной тахикардии и положительно влияет на параметры гемодинамики [7, 29]. Отмечено, что мексидол и эмоксипин уменьшают выраженность некоторых побочных эффектов верапамила, нибентана и амиодарона и в связи с этим они могут быть рекомендованы как компоненты противоаритмической терапии в сочетании с классическими антиаритмиками для увеличения их эффективности и снижения побочных эффектов [28]. Мексидол повышал эффективность и безопасность лечения аритмий в детском возрасте (дети от 3 до 6 лет). Комплексная терапия нарушений ритма у детей антиаритмиками в половинных дозах и мексидолом (10 мг/кг/сут в/в 10 дней) была на 15% эффективнее, чем при монотерапии полными дозами противоаритмических средств (финоптин). При этом частота развития побочных эффектов уменьшилась на 30%. Использование повторных курсов мексидола (1 раз в 2-3 месяца) повышает эффективность лечения нарушений ритма и проводимости у детей на 20% [2].
Показана перспективность применения мексидола в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью [15], а также в кардиохирургической практике для противоишемической защиты миокарда и головного мозга после операций по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца. Эмоксипин (50 мг/кг) и мексидол (50 мг/кг), оказывают кардиопротекторное действие при острой ишемии головного мозга, сопоставимое с эффектом пропранолола (0,1 мг/кг). Однако преимуществом препаратов антиоксидантного типа действия, по сравнению с пропранололом, является отсутствие у них отрицательного хронотропного эффекта [69].
Эндокринология. При сахарном диабете и в развитии его осложнений одним из важных патогенетических механизмов является окислительный стресс, проявляющийся в ускорении процессов ПОЛ и снижении активности антиоксидантной системы. Это послужило предпосылкой к изучению эффективности антиоксидантов при этой патологии. В серии опытов по инкубации крови с мексидолом (0,005 мг/мл и 0,025 мг/мл) и эмоксипином (0,0125 мг/мл) зафиксировано достоверное снижение уровня глюкозы в крови больных сахарным диабетом средней степени на 17% и 36% в группах мексидола соответственно, отмечено снижение содержания малонового диальдегида по сравнению с контролем на фоне резкого роста каталазной активности. Степень выраженности корригирующего эффекта мексидола у больных с тяжелым сахарным диабетом была выше. Приведенные данные свидетельствуют о том, что мексидол эффективно модифицирует функциональную активность эритроцитов, повышая их способность к утилизации глюкозы и достоверно корригирует процессы липопероксидации. Эмоксипин по эффективности значительно уступал мексидолу [10].
Установлено, что мексидол повышает чувствительность тканей к действию инсулина путем стимулирования прямого окисления глюкозы в пентозофосфатном шунте, снижая тем самым
глюкозотоксичность в отношении к транспортерам глюкозы, инсулиновым рецепторам и ферментам. Применение мексидола и эмоксипина при экспериментальном аллоксановом сахарном диабете на фоне гиперхолестеринемии способствовало нивелированию нарушений липидного обмена. Наиболее эффективно восстанавливал уровень триглицеридов и в-липопротеидов эмоксипин. Мексидол оказывал более выраженный корригирующий эффект в отношении холестерина липопртеинов высокой плотности, превосходя эффект а-токоферола [27, 40].
При остром панкреатите мексидол уменьшает расстройства обмена липидов в поджелудочной железе, что свидетельствует о мембранопротекторной способности препарата при этой патологии [9]. В экспериментах на крысах показано, что интрадуктальное введение мексидола существенно снижает летальность при остром панкреатите, при внутрибрюшинном введении препарата летальность крыс возрастает [24]. Выявлена достаточно высокая детоксикационная активность этоксидола при панкреатогенном эндотоксикозе [6, 8].
Акушерство и гинекология. Мексидол повышает резистентность организма к воздействию экстремальных факторов и кислородзависимым патологическим состояниям. Поэтому его применяют при гипоксических состояниях в акушерстве. При хронической гипоксии плода выявлены умеренные защитные свойства мексидола при длительном введении. Применение препарата у новорожденных с 5-7 дня жизни (0,1- 0,2 мл/кг массы внутривенно капельно на 10% растворе глюкозы) не выявило каких-либо побочных реакций. У детей, получавших мексидол, повышался уровень глюкозо-6-фосфодиэстеразы [35, 73].
В гинекологии мексидол применяли при лапароскопических операциях, после операции кесарева сечения. Доказано, что местное интраоперационное введение мексидола нормализует ПОЛ, снижает частоту возникновения и рецидива образования послеоперационных спаек за счет уменьшения воспалительных реакций и улучшения репарации тканей. Разработан метод эндохирургического лечения бесплодия с применением мексидола [4].
Гастроэнтерология. Активация СРО в покровно-эпителиальных тканях может стать одним из факторов, угнетающих резистентность слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [30, 48]. С целью профилактики ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных средств мексидол вводили внутримышечно или внутрижелудочно в дозе 25 мг/кг. Это приводило к уменьшению количества и общей площади язвенных поражений, снижению общей площади глубоких язв и перфорации язв. При сформированной индометациновой язве мексидол достоверно снижал количество и площадь глубоких дефектов в 3 раза и 4,5 раза соответственно [80]. В медицинской практике возникло новое направление в лечении эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны природными и синтетическими антиоксидантами, биологическая эффективность которых определяется наличием в первую очередь гидрокси- или ароматических группировок, что обуславливает их участие в регуляции ПОЛ. Имеются сообщения о применении электрофореза с эмоксипином в комплексном лечении больных язвенной болезнью, что является экономически выгодным способом репарации язвенных дефектов [60]. Учитывая сложность и многофакторность патогенеза язвенной болезни, обосновывается включение антиоксидантов в комплексную терапию, как при обострении, так и в качестве противорецидивной терапии [43, 52]. Данные литературы свидетельствуют о благотворном действии мексидола и эмоксипина на кишечник при перитоните за счет восстановления микроциркуляции. Восстановление морфофункционального состояния кишечника сопровождается снижением активности фосфолипазы А2 и торможением ПОЛ [19].
Гепатопротекторные свойства мексидола и эмоксипина изучены в ряде экспериментальных работ [67, 70]. Производные 3-оксипиридина обладают выраженным защитным эффектом при токсическом поражении печени, эффективно предотвращают угнетение ферментной функции, снижают тяжесть деструктивных изменений паренхимы, активируют дезинтоксикационную функцию печени. При токсическом гепатите, вызванном четыреххлористым углеродом, гепатопротекторный эффект отмечен после введения мексидола в дозе 10 мг/кг. [51]. Установлена возможность коррекции мексидолом гепатотоксичности, индуцируемой туберкулостатиками (побочное действие противотуберкулезных препаратов). При этом гепатопротекторная активность мексидола в дозе 25 мг/кг при подкожном введении через день сопоставима с активностью гептрала ^-аденозил-Ь-метионин), а в дозе 50 мг/кг препарат по всем показателям оказался эффективнее гептрала [25].
Мексидол оказывает протективное действие при повреждениях печени в условиях острого иммобилизационного стресса у крыс (нормализует содержание билирубина, дезинтоксикационную функцию печени), улучшает состояние печени в условиях гипоксии и эндотоксемии, при ишемическом поражении гепатоцитов [20, 26]. Препарат можно использовать в качестве неспецифической терапии при прогрессировании патологического процесса в печени. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом показало,
61
что гепатопротекторное действие препарата выраженнее, чем семакса (в эксперименте) и эссенциале (в клинике), особенно на ранних стадиях заболевания [66]. Однако неконтролируемое профилактическое и лечебное применение мексидола может привести как к прогрессированию атеросклероза, так и к жировой дистрофии печени [34].
Хирургия и травматология. Для местного лечения гнойных ран использовали перевязочные материалы с иммобилизованным мексидолом [22]. Системное введение мексидола в дозах 5 мг/кг и 25мг/кг применяли для коррекции активности ПОЛ при ожогах, в комплексной терапии больных с ингаляционной травмой [16, 78]. Выявлено, что мексидол и комплексированные ионы меди эффективно ингибируют ПОЛ мембран липосом, обладают выраженной антимикробной активностью по отношению к большинству штаммов микроорганизмов. Парентеральное применение мексидола и местное использование биологически активных раневых покрытий (мексидол с трипсином и ионами меди) ограничивают расширение вторичного некроза, способствуют очищению огнестрельных ран [46]. Поликомпонентность действия, отсутствие побочных эффектов определяют мексидол, как один из наиболее перспективных антиоксидантов для применения в госпиталях при различных травмах, шоке, болевом синдроме, острой интоксикации и гнойно-воспалительных процессах [13, 14].
Офтальмология. Эмоксипин обладает выраженным ретинопротективным действием. Препарат используют при лечении ряда офтальмологических заболеваний [50, 82]. Это субконъюктивальные и внутриглазные кровоизлияния, ангиоретинопатии различной этиологии, включая диабетическую, для защиты и лечения роговицы и сетчатки при воздействии света высокой интенсивности, при экспериментальной глаукоме [21, 50].
Стоматология. Способность мексидола влиять на течение хронического генерализованного пародонтита используется в стоматологической практике. При хроническом парадонтите апликация 1% водного раствора на десны, а так же ультрафонофорез 1% раствора мексидола способствует прекращению кровоточивости десен после лечебных мероприятий, улучшению общего самочувствия [74, 75]. За счет своего транквилизирующего эффекта возможно использование мексидола для премедикации стоматологических больных с патологией сердечнососудистой системы. Препарат в виде 5% раствора 2 мл внутримышечно за 10 минут до начала лечения устраняет чувство тревоги, страха, напряжения [33].
Другие области медицины. Введение эмоксипина и мексидола в дозе 5 мг/кг в/м в течение 10 дней позволяет ограничить степень выраженности нарушений функционального состояния почек после моделирования сочетанной индометациново-гентамициновой нефропатии [77].
Среди биологических свойств производных 3-оксипиридина выделяют противоопухолевую активность и геропротекторные свойства. Предполагается, что в основе геропротекторного действия препаратов лежит их способность уменьшать скорость возрастного расходования природных антиоксидантов. Применение эмоксипина, начиная с 8-месячного возраста животных, приводило к замедлению старения в 1,8 раза, что может служить обоснованием для клинического применения препарата у лиц с наследственными заболеваниями, для которых характерны симптомы преждевременного старения и высокая частота злокачественных заболеваний. Мексидол оказывает выраженное миелопротекторное действие при применении противоопухолевых средств, установлен дозозависимый характер цитопротекторного действия мексидола при введении циклофосфана и доксорубицина. Мексидол уменьшает выраженность и частоту развития побочных эффектов проводимого химиотерапевтического лечения противоопухолевыми средствами у больных раком молочной железы, снижая частоту и выраженность лейкопении и нейтропении [21, 65].
Производные 3-оксипиридина представляют перспективный класс радиопротекторов, которые обеспечивают защиту от облучения на клеточном и организменном уровне. Мексидол усиливает регенераторную способность костного мозга, ускоряя процессы восстановления клеточного состава периферической крови при воздействии ионизирующего облучения [21, 76].
Таким образом, разработанные на основе 3-оксипиридина лекарственные препараты метилэтилпиридинол (эмоксипин), этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол), этилметилгидроксипиридина малат (этоксидол) обладают уникальными фармакологическими свойствами, обусловленными, прежде всего, их выраженной антиоксидантной и антигипоксантной активностью. Препараты имеют широкий спектр фармакологических эффектов, достаточно большую широту терапевтического действия, малотоксичны и заслуженно нашли эффективное применение в клинической практике в различных областях медицины.
Вместе с тем, необходимо с большой осторожностью применять лекарственные вещества, механизм действия которых основан на антиоксидантных свойствах, поскольку известно, что антиоксиданты способны становиться прооксидантами в зависимости от условий реакций. На фоне генетической гетерогенности антиоксидантных систем такие препараты у одних больных могут вызывать ожидаемый защитный эффект, в то время как у других - прооксидантное действие [62].
Литература
1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами). - СПб., 2001. - 400 с.
2. Балыкова Л.А. Влияние мексидола на эффективность традиционной терапии синдрома слабости синусового узла у подростков // Эксперим. клин. фармакология. - 2003. - №5. - С. 25-27.
3. Батищев С.А. Фармакологическая коррекция острого гнойного пиелонефрита у больных мочекаменной болезнью с метаболическим Х-синдромом в послеоперационном периоде: Автореф. дисс. ... канд.мед. наук. - Смоленск, 2003. - 22 с.
4. Бейлин В.С. Применение мексидола при эндоскопических операциях в гинекологии: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 20 с.
5. Блинов Д.С., Сернов Л.Н., Балашов В.П. и др. Антиишемическая активность нового отечественногоантиоксиданта - производного 3-гидроксипиридина этоксидола // Бюлл. эксперим. биол. медицины. - 2011. - №11. - С. 514-517.
6. Быханова О.Н. Медикаментозная детоксикация этоксидолом и ремаксолом при панкреатогенном эндотоксикозе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Смоленск, 2013. - 22 с.
7. Верещагина В.С. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 20 с.
8. Власов А.П., Бунятян Н.Д., Быханова О.Н. и др. Восстановление детоксикационной способности организма при эндотоксикозе на основе антиоксидантной терапии // Клин. фармакол. и терапия. -2013. - №1. - С. 51-54.
9. Власов А.П., Трофимов В.А., Березин В.А. и соавт. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола // Эксперим. клин. фармакология. - 2003. - №1. - С. 40-45.
10. Волкова Н.А. Влияние некоторых антиоксидантов на функциональную активность эритроцитов больных сахарным диабетом // Сбор. тезисов 2-го Съезда Росс. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. -С.102.
11. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакология и биолог. наркология. - 2001. - №1. - С. 2-12.
12. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Горейнова И.И. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии // Мат. научн.-практич. конф. по неврологии. - М., 2000. - С. 18.
13. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Росс. нац. конгр. - М., 2000. - С. 483.
14. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Актуальные направления применения антиоксиданта мексидола // Тр. нац. научн.-практ. конф. с междун. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 191-193.
15. Голиков А.П., Лукьянов М.М., Рябинин В.А. и соавт. Мексикор в комплексном лечении и профилактике кризов у больных гипертонической болезнью // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2003. - №3-4. - С. 56-59.
16. Голиков П.П., Матвеев С.Б., Логинов Л.П. и соавт. Применение антиоксиданта мексидола в коррекции процессов ПОЛ у больных с ингаляционной травмой // Тр. нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 209-210.
17. Горяйнова И.И., Ойноткинова О.Ш., Дронова Т.Е.и соавт. Использование мексидола и гелий-неонового лазерного излучения в комплексном лечении больных ИБС с мультифокальным атеросклерозом // Тр. нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 114-116.
18. Горячева Т.В. Исследование противоаритмической активности препарата мексикор в эксперименте: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2003. - 16 с.
19. Гусев В.А. Влияние мексидола на морфофункциональное состояние тканей кишечника при перитоните: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2000. - 22 с.
20. Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждениях печени // Эксперим. клин. фармакология. - 2003. - №3. - С. 56-58.
21. Дюмаев К.М., Воронина Т.А.,Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. - М., 1995. - 272 с.
22. Жинко Ю.Н. Применение перевязочных материалов с мексидолом, иммобилизованным методом текстильной печати, для лечения гнойных ран: Автореф. дисс. ...канд. мед. наук. - М., 1999. - 19 с.
23. Зорькина А.В. Экспериментальное исследование кардиопротекторного действия некоторых отечественных антиоксидантов в условиях миокардиодистрофии. // Тр. нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 118-119.
24. Иванов И.В., Яснецов В.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс // Эксперим. клин. фармакол. - 2000. - Т.63, №1. - С. 41-44.
25. Катикова О.Ю., Смирнов Л.Д. Коррекция мексидолом гепатотоксичности, индуцируемой туберкулостатиками у крыс // Тр. нац. научн.-практ. конф. с междун. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 148-150.
26. Кечемайкин В.Н. Эффективность внутрипортальных инфузий эмоксипина в комплексе с озонированным физиологическим раствором при лечении комбинированной травмы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2002. - 20 с.
27. Кокорева Е.В., Инчина В.И., Цыганова Е.Ю. и соавт. Влияние мексидола и димефосфона на углеводный обмен и состояние перекисного окисления липидов у крыс с аллоксановым диабетом // Тр. нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 181-182.
28. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. и соавт. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана // Эксперим. клин. фармакология. -2002. - №2. - С. 27-30.
29. Корнилова Т.И. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности эмоксипина: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2002. - 22 с.
30. Крюкова Н.О., Новиков В.Е. Гастропротекторные свойства антигипоксантов. - Смоленск: Из-во «Смол. гор. типография», 2013. - 112 с.
31. Кулагин К.Н., Новиков В.Е., Смирнов Л.Д. Сравнительная оценка антиоксидантной активности некоторых производных 3-ОП на модели черепно-мозговой травмы. // Сб. тез. 2-го съезда Росс. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 285.
32. Кучеряну В.Г. Мексидол усиливает противопаркинсоническое действие L-Дофа на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма // Эксперим. клин. фармакол. - 2001. - Т.64, №1. - С. 22-25.
33. Ларенцова Л.И., Воронина Т.А., Максимовский Ю.М. и соавт. Антиоксидант мексидол для премедикации стоматологических больных с патологией сердечно-сосудистой системы // Тр. нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиосиданты и болезни человека». -Смоленск, 2001. - С. 228-230.
34. Лебкова Н.П. Влияние мексидола на ультраструктуру гепатоцитов в норме и при экспериментальном атеросклерозе // Материалы 3 Всерос. конф. «Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция». - М., 2002. - С. 74-75. .
35. Левитина Е.В. Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей // Эксперим. и клин. фармакология. - 2001. - Т.64, №5. - С. 34-36.
36. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Антигипоксанты: возможные механизмы действия и клиническое применение // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2011. - №4. - С. 43-57.
37. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2012. - Т.10, №3. - С. 3-12.
38. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестн. РАМН. - 2000. - №9. - С. 3-12.
39. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы // Эксперим. клин. фармакология. - 1998. - №4. - С. 72-79.
40. Макарова М.Ю. Оценка кардиопротекторного действия некоторых препаратов с антиоксидантной активностью при сочетании экспериментального диабета с физической нагрузкой: Автореф. дисс... канд. мед. наук. - Саранск, 2003. - 20 с.
41. Маслова Н.Н. Патогенез и лечение симптоматической посттравматической эпилепсии: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2003. - 46 с.
42. Матюшин И.А., Балабаньян В.Ю., Кудрин В.С. и соавт. Антирадикальная и антиоксидантная активность ряда нейротропных и антигипоксических средств // Тр. нац. научно-практ. конф. с междунар. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 4648.
43. Махакова Г.Ч., Сыбденова Л.П., Панасенко О.М. Изучение перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности у больных ЯБЖ и двенадцатиперстной кишки // Тр. нац. научно-практ. конф. с междунар. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. -С. 152-153.
44. Михин В.П., Михайлова Т.Ю., Харченко А.В. и соавт. Эффективность пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне сочетанного применения мексикора // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2003. - №2. - С. 23-26.
45. Михин В.П., Смирнов Л.Д., Васильева Н.В. и соавт. Влияние антиишемического препарата мексидол на эффективность комплексной терапии стабильной и нестабильной стенокардии // Тр. нац. научно-практ. конф. с междунар. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. -С. 127-129.
46. Муршудли Р.Ч. Новые подходы к лечению экспериментальных огнестрельных ран мягких тканей (экспериментальн. исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 20 с.
47. Назаренко И.В., Горенкова Н.А., Смирнов Л.Д. Улучшение постреанимационного восстановления функций ЦНС с помощью совместного применения мексидола и киоторфина // Тр. нац. научно-практ. конф. с междунар. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. -С. 214-216.
48. Новиков В.Е., Илюхин С.А. Влияние гипоксена на эффективность кислоты ацетилсалициловой при остром воспалении // Эксперим. клин. фармакология. - 2013. - Т.76, №4. - С. 32-35.
49. Новиков В.Е., Илюхин С.А., Пожилова Е.В. Влияние метапрота и гипоксена на развитие воспалительной реакции в эксперименте // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2012. - Т.10, №4. - С. 63-66.
50. Новиков В.Е., Катунина Н.П. Фармакология и биохимия гипоксии // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2002. - Т.1, №2. - С. 73-87.
51. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Гепатопротекторы. - Смоленск: СГМА, 2006. - 120 с.
52. Новиков В.Е., Крюкова Н.О., Новиков А.С. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена // Эксперим. клин. фармакология. - 2010. - Т.73, №5. - С. 15-18.
53. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Эксперим. клин. фармакология. - 2013. -Т.76, №5. - С. 37-47.
54. Новиков В.Е., Лосенкова С.О. Фармакология производных 3-оксипиридина // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2004. - Т.3, №1. - С. 2-14.
55. Новиков В.Е., Маслова Н.Н. Влияние мексидола на течение посттравматической эпилепсии // Эксперим. клин. фармакология. - 2003. - Т.66, №4. - С. 9-11.
56. Новиков В.Е., Маслова Н.Н., Тургенева Л.Б. и соавт. Клиническая фармакодинамика мексидола // Сб. тез. 2 съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 57.
57. Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты // Эксперим. и клин. фармакология. - 2001. - Т.64, №3. - С. 76-80.
58. Погорелый В.Е., Арльт А.В., Гаевый М.Д. и соавт. Противоишемические эффекты производных 3-ОП при цереброваскулярной патологии // Эксперим. и клин. фармакология. -1999. - №5. - С. 15-17.
59. Погорелый В.Е., Гаевый М.Д. Изучение действия эмоксипина, лития оксибутирата и пикамилона на кровообращение ишемизированного мозга // Эксперим. клин. фармакология. - 1999. - №6. - С. 26-28.
60. Подопригорова В.Г., Хибин Л.С., Козлов Н.Б. и соавт. Изучение эффективности синтетических антиоксидантов в лечении больных язвенной болезнью (открытое контролированное рандомизированное исследование) // Клинич. медицина. - 1999. - №3. - С. 32-35.
61. Самойлов Н.Н. Фармакологическая коррекция физической работоспособности. - М., 2002. - 120 с.
62. Середенин С.Б. Проблема индивидуальной чувствительности в фармакологии // Тр. 7 Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2000. - С. 96-124.
63. Сизаева В.Э. Зависимость актопротекторной активности некоторых производных 3-оксипиридина от их химической структуры // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 167.
64. Смирнов Л.Д. Антиоксиданты гетероароматического ряда. Структура, активность, медицинское применение // Сб. тез. 2-го съезда Росс. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 171.
65. Смирнов О.Н. Влияние мексидола на некоторые побочные эффекты циклофосфана и доксорубицина (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2000. -18 с.
66. Соловьев Н.А. Применение мексидола при печеночной недостаточности больных острым панкреатитом (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 20 с.
67. Солонина Н.В. Изучение гепатопротекторной активности некоторых антиоксидантов при экспериментальной свинцовой интоксикации // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ. фармакологов. -2003. - С. 183.
68. Стойко М.И., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. и соавт. Возможность применения вальпроата натрия, мексидола и их комбинации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии // Сб. тези. 2-го съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 197.
69. Столярова В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга // Эксперим. клин. фармакология. - 2001. - Т.64, №6. - С. 3-6.
70. Сударева С.Ю. Экспериментальное обоснование эффективности эмоксипина, димефосфона, мексидола, а-токоферола на динамику некоторых функциональных показателей печени при остром отравлении уксусной кислотой. // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 202.
71. Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танашян М.М. и соавт. Мексидол: возможности влияния на реологические свойства крови и мозговую перфузию у больных с цереброваскулярными заболеваниями // Тр. нац. научн.-практ. конф. с междун. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 203-205.
72. Суслина З.А., Смирнова И.Н., Федорова Т.Н. и соавт. Оценка фармакологических эффектов антиоксиданта мексидола у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 209.
73. Трегубова И.А. Действие антиоксидантных веществ на систему мать-плод при гипоксических состояниях (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Волгоград, 2000. -20 с.
74. Тургенева Л.Б., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Лечение воспалительных заболеваний пародонта мексидолом // Патогенез. - 2011. - Т.9, №3. - С. 67.
75. Тургенева Л.Б., Новиков В.Е., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на течение хронического генерализованного пародонтита // Мат. 3 Всерос. конф. «Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция». - М., 2002. - С. 126-127.
76. Уварова Н.В., Инчина В.И., Кашина Т.П. Фармакологическая коррекция пострадиационного цитопенического синдрома мексидолом и димефосфоном // Тр. нац. научн.-практ. конф. с междун. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001. - С. 281-282.
77. Цыганова С.Ю., Инчина В.И., Балыкова Л.А. Фармакологическая коррекция месидолом, эмоксипином и димефосфоном нарушений функционального состояния почек при индометациново-гентамициновой нефропатии // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - 4.2. - С. 269.
78. Шабалина Н.В., Смирнов Л.Д., Инчина В.И. Изменение активности процессов липопероксидации на фоне применения препаратов антиоксидантного типа действия при ожоге // Сб. тез. 2-го съезда Рос. науч. общ. фармакологов. - М., 2003. - С. 284.
79. Шмырев В.И., Миронов Н.В., Горяйнова И.И. и соавт. Роль антиоксидантов в биологической клеточной трансплантологии // Тр. нац. научн.-практ. конф. с междун. уч. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». - Смоленск, 2001.- С. 205-207.
80. Ямашкина Е.И. Экспериментальное исследование антиульцерогенного действия мексидола, отрицательных аэроионов кислорода и их комбинаций: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2002. - 20 с.
81. Bergeron M., Ferriero D.M., Vreman H.J. Hypoxia-ischemia, but not hypoxia alone, induces the expression of heme oxygenase-1(HSP32) in new born rat brain // Cerebral blood flow and metabolism. - 1997. - V.17, N36. - Р. 647-658.
82. Voronina T., Smirnov L. Antioxidants in profilactic and treatment of CNS athology // Pharmacol. Toxicol. -1997. - V.80. - P.215-219.
Информация об авторах
Пожилова Елена Васильевна - ассистент кафедры ортопедической стоматологии с курсом ортодонтии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: nau@sgma.info
Новиков Василий Егорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: nau@sgma.info
Новикова Анна Васильевна - соискатель кафедры фармакологии с курсом фармации ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: nau@sgma.info
