CC BY
99
УДК 615.22-008.331.1 Кубанский научный медицинский вестник № 9 (123) 2010
В. И. ЯКУШЕВ1, Н. В. СТАБРОВСКАЯ’, В. А. РАГУЛИНА3, Т. Г. ПОКРОВСКАЯ1, М. В. КОРОКИН2, Е. Н. ПАШИН1, Т. В. ДОЛЖЕНКОВА1, А. В. БАБКО1,
е г. Терехова1, а. в. файтельсон4, а. а. барсук1, т. н. чулюкова1
влияние антиоксидантов на эндотелиальную дисфункцию при моделировании l-name-индуцированного дефицита оксида азота
Кафедра фармакологии;
2НИИ экологической медицины;
3кафедра биоорганической химии;
4кафедра травматологии, ортопедии и ВПХ Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305000, г. Курск, ул. К. Маркса, 3. E-mail: wanda.kahovsky@gmail.com
Проведено исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов антиоксидантов этоксидола, мексидола, резве-ратрола и аскорбиновой кислоты при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота. Полученные результаты позволили установить выраженную коррекцию эндотелиальной дисфункции, предотвращение повышения адрено-реактивности и снижения миокардиального резерва в эксперименте при применении препаратов этоксидола в дозе 25 мг/ кг, резвератрола в дозе 2 мг/кг и мексидола - 60 мг/кг. При этом применение препарата резвератрола позволило добиться достоверно более выраженного снижения коэффициента эндотелиальной дисфункции.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, антиоксиданты, этоксидол, L-NAME.
V. I. YAKUSHEV, N. V. STABROVSKAYA1, V. A. RAGULINA3, T. G. POKROVSKAYA1,
M. V. KOROKIN2, E. N. PASHIN1, T. V. DOLZHENKOVA1, A. V. BABKO1, E. G. TEREHOVA1,
A. V. FAITELSON4, A. A. BARSUK1, T. N. CHULUKOVA1
EFFECTS OF ANTIOXIDANTS ON ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AT MODELING L-NAME-INDUCED DEFICIENCY OF NITRIC OXIDE.
1Department of pharmacology;
2research Institute of ecological medicine;
3department of bioorganic chemistry;
4department of traumatology Kursk state medical university,
Russia, 305000, Kursk, K. Marks st., 3. E-mail: wanda.kahovsky@gmail.com
The study endothelial and cardioprotective effects of antioxidants in modeling L-NAME-induced deficiency of nitric oxide. The results obtained allowed to establish express edendothelial dysfunction and prevention adrenoreactivity increasea and decrease of myocardial reserve in the experiment with the use of drugs ethoxidol 25 mg/kg resveratrol 2 mg/kg and mexidol 60 mg/kg. In this case, use of the drug resveratrol led to a significantly more pronounced reduction coefficient of endothelial.
Key words: endothelial dysfunction, antioxidants, ethoxidol, L-NAME.
Эндотелиальная дисфункция является важным фактором, влияющим на развитие сердечно-сосудистых заболеваний [2, 8, 15, 18]. Характеризуется эндотелиальная дисфункция дисбалансом между факторами релаксации и констрикции, прокоагулянтными и антикоагулянтными субстанциями и между провоспа-лительными и антивоспалительными медиаторами [4, 10]. Большинство функций эндотелия опосредуется синтезируемым в нем оксидом азота (N0) - одним из основных медиаторов эндотелийзависимой вазодила-тации (ЭЗВД) [11, 13, 17].
Факторы сердечно-сосудистого риска обуславливают оксидантный - окислительный стресс, что вызывает изменение функциональной активности эндотелиальных клеток и приводит к эндотелиальной дисфункции, т.е. к снижению способности эндотелия поддерживать гомеостаз, ведущей к развитию патологических, воспалительных процессов и сосудистых заболеваний.
В основе окислительного стресса лежит изменение продукции синтезируемых сосудистыми эндотелиальными клетками биологически активных соединений, среди которых наибольшее значение с точки зрения рассматриваемой проблемы имеют реактивные формы кислорода (РФК) [7].
В эту группу высокореактогенных молекул входят молекулярный кислород и ряд его производных, образующихся во всех аэробных клетках. РФК вызывают дефицит оксида азота в эндотелиальных клетках, опосредованный подавлением биосинтеза и/или биоактивности N0, связанный с торможением экспрессии и активности эндотелиальной N0-синта-зы (eN0S).
При снижении доступности L-аргинина eN0S начинает избыточно продуцировать реактивные формы кислорода (оксидативный стресс), что приводит к нарушениям защитных функций антиоксидантных механизмов
клетки и становится сильным патогенным фактором развития эндотелиальной дисфункции. Этот феномен получил название «разобщение» (uncoupling). Нарушение оксидантного фона может вызываться диетическими факторами, повышением активности аргиназы (фермента, разрушающего L-аргинин), окисленными липопротеидами низкой плотности, увеличением присутствия эндогенного ингибитора eNOS - асимметричного диметиларгинина (ADMA) и NG-monomethyl-L-arginine (L-NMMA). Как следствие, происходит нарушение метаболизма и мембранного транспорта L-аргинина, что в результате приводит к существенным сдвигам в редокс-окислительных компонентах eNOS, при этом биосинтез NO резко снижается.
Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции и последующего ремоделирования сердечно-сосудистой системы имеют процессы свободнорадикального окисления (СРО), активация которых наблюдается при артериальной гипертонии. Усиление СРО ускоряет распад оксида азота, подавляет экспрессию эндотелиальной NO-синтазы, активирует процессы гиперкоагуляции и апоптоз эндотелиальных клеток.
С учетом того, что прогрессирующее ремоделирование миокарда и сосудистой стенки сопровождается нарушением внутриклеточного энергетического обмена и активацией свободнорадикальных процессов, применение при артериальной гипертензии цитопротекторов и антиоксидантных средств представляется перспективным и оправданным.
Ярким представителем данной группы лекарственных средств является 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат, выпускаемый под коммерческими названиями «мексидол» и «мексикор». В то же время среди различных солей 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина имеются вещества, не уступающие, а иногда превосходящие янтарно-кислую соль по своей фармакологической активности. Одним из таких соединений является яблочно-кислая соль 3-гидрокси-6-метил-2-этилпири-дина, запатентованная под названием «этоксидол».
В этой связи целью настоящего исследования явилось изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов нового производного 3-оксипиридина - препарата «этоксидол» (ОАО «Синтез», Россия), препарата «мексидол» (ООО МЦ «Эллара»), 3, 4, 5-три-гидрокситрансстильбена - резвератрола (Greensyn (Guangzhou, Ltd) в сравнении с аскорбиновой кислотой при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота.
Материалы и методы
Опыты проводились на 60 белых крысах-самцах линии Wistar массой 180-200 г. N-нитро^-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводился внутрибрюшинно, ежедневно, в дозе 25 мг/кг/сут., в течение 7 суток. Этоксидол в дозе 25 мг/кг, мексидол в дозе 60 мг/кг, резве-ратрол в дозе 2 мг/кг и аскорбиновая кислота в дозе 60 мг/кг вводили внутрибрюшинно, в течение 7 суток, в утренние часы. На 8-й день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - измеряли непрерывно посредством
датчика и компьютерной программы «Вюрас». Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) [16, 5] - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного, а также изменения параметров гемодинамики в ответ на внутривенное введение раствора нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного (ЭНВД) [8].
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных, находящихся на управляемом дыхании, катетеризировали полость левого желудочка и проводили нагрузочные пробы [9, 1].
Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции КЭД, представляющему собой отношение площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение НП (ЭНВД) к площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение АХ (ЭЗВД) [8].
Статистическую обработку результатов исследования токсикологических и фармакологических эффектов препаратов проводили по общепринятым методам, рассчитывая средние значения показателей (М) и ошибку средней арифметической (±т). Достоверность различий между средними определяли по непарному ^критерию Стьюдента
результаты исследования
Согласно дизайну исследования в контрольной группе животных эндотелиальную дисфункцию моделировали ежедневным в течение 7 суток внутри-брюшинным введением L-NAME. Этоксидол в дозе 25 мг/кг, мексидол в дозе 60 мг/кг, резвератрол в дозе 2 мг/кг и аскорбиновую кислоту в дозе 60 мг/кг вводили внутрибрюшинно, однократно, за 30 мин до L-NAME, в течение 7 суток. На восьмые сутки наркотизированное животное брали в эксперимент. Влияние препаратов этоксидола и резвератрола на исходные показатели артериального давления у наркотизированных крыс с моделированием L-NAME-индуцированной патологии представлено в таблице 1.
Обнаружено, что изучаемые препараты не предотвращали развития выраженной гипертензии и значения САД и ДАД были достоверно выше соответствующих значений интактных животных. Результаты функциональных проб на эндотелийзависимое (аце-тилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелийнезависимое (нит-ропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с L-NAME-индуцированной патологией на фоне лечения этоксидолом, резвератролом, мексидолом и аскорбиновой кислотой позволили установить, что исследуемые препараты снижали КЭД до 2,3±0,2, 1,2±0,1, 2,9±0,2, 2,1±0,2 соответственно, тогда как в группе животных, получавших L-NAME, он составлял 5,4±0,6.
При переводе животных на управляемое дыхание обнаружено, что исходные показатели сократимости левого желудочка у животных, получавших L-NAME, на фоне введения этоксидола 25 мг/кг и мексидола 60 мг/кг, оказались достоверно меньше, чем в контрольной группе. Наиболее выраженное гиподинами-ческое действие оказывал резвератрол в дозе 2 мг/кг, значения ЛЖД которого не отличались от группы интактных животных (табл. 2).
Для оценки функциональных возможностей миокарда у животных с L-NAME-индуцированным
Кубанский научный медицинский вестник № 9 (123) 2010
Кубанский научный медицинский вестник № 9 (123) 2010
дефицитом оксида азота проводились нагрузочные пробы (табл. 3). Использование этоксидола, мекси-дола и резвератрола не только полностью предотвращало повышение адренореактивности у животных с моделированием L-NAME-индуцированной патологии, но и снижало абсолютные цифры ЛЖД в пробе с введением адреналина. Так, в группе L-NAME + эток-сидол ЛЖД составило 210,3±10,1, в группе L-NAME + резвератрол ЛЖД составило 209,9±12,3, в группе L-NAME + мексидол ЛЖД составило 217,2±11,2, тогда как в группе L-NAME + аскорбиновая кислота -235,0±15,8 и L-NAME - 247,3±4,8, а у интактных -199,2±8,3 мм рт. ст.
При проведении пробы на нагрузку сопротивлением значение прироста ЛЖД к 25-й секунде пережатия восходящей аорты в группе с моделированием L-NAME-индуцированного дефицита N0 составило 66,0% по отношению к 5-й секунде, тогда как у интактных животных - 83,6%, в группе этоксидола - 71,4 %, в группе L-NAME + резвератрол - 74,4 %, в группе мексидола и аскорбиновой кислоты - 84,2 % и 80,01 соответственно.
Таким образом, результаты исследования функционального состояния миокарда при проведении нагрузочных проб выявили отчетливое кардиопро-тективное действие антиокидантов этоксидола в дозе 25 мг/кг, мексидола в дозе 60 мг/кг и резвератрола в дозе 2 мг/кг, выражающееся в предотвращении увеличения
адренореактивности и падения ЛЖД при проведении пробы на нагрузку сопротивлением по сравнению с животными, у которых моделировали L-NAME-инду-цированный дефицит N0.
Все исследуемые антиоксиданты проявляли выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME индуцированного дефицита N0, что выражалось в преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД до уровня интактных животных. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и исчерпания миокардиального резерва.
Изучение эндотелиальной дисфункции, вызванной моделированием дефицита оксида азота, приближенного к условиям оксидантного стресса в эксперименте, требует выбора патофизиологической модели с созданием наиболее приближенных условий к клинической ситуации. С учетом этого факта установление взаимосвязи фармакологических изысканий с формированием объективной методологии оценки явилось начальным этапом наших исследований, который был посвящен разработке методологических подходов к экспериментальному моделированию дефицита оксида азота.
Избыток реактивных форм кислорода вызывает существенные изменения функции эндотелия сосудов: торможение эндотелийзависимой вазодилата-
Таблица 1
Влияние антиоксидантов этоксидола, резвератрола, мексидола и аскорбиновой кислоты на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота (M±m, п=10)
Группы животных Функциональная проба САД ДАД S КЭД
Интактные Исходные 137,7 ±3,7 101,9 ± 4,3 1,1±0,1
АХ 84,3 ± 4,5 38,7 ±2,8 1268,0±74,8
НП 83,0 ± 3,7 42,1 ± 4,4 1375,3±93,7
Получавшие L-NAME Исходные 190,3 ± 6,7 145,0 ± 3,9 5,4±0,6*
АХ 110,6 ± 5,2* 82,8 ± 6,6* 695,3±87,6*
НП 88,7 ± 4,7 50,8± 4,2 3322,7±116,7*
L-NAME + этоксидол 25 мг/кг Исходные 156,5±8,6 114,7±12,2 2,3±0,2**
АХ 94,0 ± 6,4 55,0 ± 4,9 1560,8±330,1
НП 103,8 ± 6,7 51,8 ± 4,8 3363,9±454,1
L-NAME + резвератрол 2 мг/кг 183,8 ±15,0 140,0 ± 8,3* 1,2±0,1**
АХ 55,2 ± 7,7 32,6 ± 3,3 1663,4±87,6
НП 86,0 ±7,9 49,0 ± 9,9 2077,2±96,7
L-NAME + мексидол 60 мг/кг Исходные 168,1±9,3 135,6±5,2 2,9±0,2**
АХ 80,4±2,6 51,3±4,3 1344,9±169,3
НП 80,7±5,1 45,7±2,0 3897,6±323,7
L-NAME + аскорбиновая кислота 60 мг/кг Исходные 187,4 ±6,1 137,7±3,8 2,1±0,2**
АХ 70,2±4,3 55,9±5,6 1344,9±169,3
НП 80,7±5,1 45,7±2,0 2545,6±323,7
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с интактными,** - р < 0,05 в сравнении с L-NAME, САД — систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, S - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении фармакологических проб, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции.
Таблица 2
Влияние антиоксидантов этоксидола, резвератрола, мексидола и аскорбиновой кислоты на показатели сократимости левого желудочка сердца крыс при моделировании дефицита оксида азота введением L-нитроаргининметилового эфира (L-NAME) дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (M±m, п=10)
Серия ЛЖД ^Р^^тах ЧСС
Интактные животные 108,6±4,3 6208±703 -3974±391 390±17
L-NAME 167,8±5,6* 9683±420* -5577±216* 383±10
L-NAME + этоксидол 25 мг/кг 131,3±8,9** 7156±380** -4341±189** 361±18
L-NAME + резвератрол 2 мг/кг 113,3±12,5** 6135±986** -4361±673** 351±15
L-NAME + мексидол 60 мг/кг 115,1±10,9** 5037±719** 3870±497** 383±9
L-NAME + аскорбиновая кислота 60 мг/кг 136,2±4,4 6714±296 5275±197 378±13
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с интактными, ** - р < 0,05 в сравнении с L-NAME, ЛЖД - левожелудочковое давление, +dp/dtmax - максимальная скорость нарастания левожелудочкового давления, dp/dtmax - максимальная скорость снижения левожелудочкового давления, ЧСС - частота сердечных сокращений.
Таблица 3
Влияние антиоксидантов этоксидола, резвератрола, мексидола и аскорбиновой кислоты на функциональные возможности миокарда при проведении нагрузочных проб на фоне моделирования дефицита оксида азота введением L-нитроаргининметилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (M±m, п=10)
Группа животных Адренореактивность (ЛЖД, мм рт. ст.) Исчерпание миокардиального резерва(%)
Интакные 199,2±8,3 83,6±2,1
Получавшие L-NAME 247,3±4,8* 66,0±2,3*
Получавшие L-NAME + этоксидол 25 мг/кг 210,3±10,1** 71,4±3,4**
Получавшие L-NAME + резвератрол 2 мг/кг 209,9±12,3** 74,4±4,6**
Получавшие L-NAME + мексидол 60 мг/кг 220,2±5,2** 84,2±2,4**
Получавшие L-NAME + аскорбиновая кислота 60 мг/кг 262,4±5,5 80,01±2,5**
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с интактными,
ции, увеличение синтеза адгезивных молекул, что ведет к прилипанию и проникновению моноцитов в сосудистую стенку, превращению их в макрофаги; увеличение продукции различного рода факторов роста, повышение агрегации тромбоцитов и тром-бообразования, активности апоптоза и др. В целом возникает выраженная дисфункция сосудистого эндотелия.
Экспериментальное моделирование дефицита оксида с помощью введения блокатора синтаз N0 N нитро^-аргининметилового эфира (L-NAME) в течение
** - р < 0,05 в сравнении с L-NAME.
7 дней обнаруживает увеличение маркеров воспалительных (адгезия и инфильтрация моноцитов) и пролиферативных (появление пролиферирующих и ядерных антиген-позитивных клеток). Одновременно с этим повышается содержание в тканях ангиотензин-конверти-рующего фермента и рецепторов к ангиотензину I типа, приводящих к повышению активности ангиотензина II. Кроме того, происходит повышение активности гена, ответственного за экспрессию хемокинов, таких как протеин-1 хемотаксиса моноцитов - MCP-1, цитокинов (трансформирующий фактор роста (TGF), тканевый
Кубанский научный медицинский вестник № 9 (123) 2010
Кубанский научный медицинский вестник № 9 (123) 2010
фактор). Возникающий оксидантный стресс активирует большое количество оксидантчувствительных факторов транскрипции (таких как нуклеарный фактор каппа-В - NF-кB), которые повышают экспрессию адгезивных молекул эндотелия (ICAM-1, VCAM-1), способствующих развитию воспалительных и других процессов (протекающих, в частности, при атеросклерозе). То есть данная модель позволяет воспроизвести начальные патофизиологичесие изменения, происходящие при наличии факторов риска или при ранних признаках развития атеросклероза.
Для согласованной работы eN0S требуется много совместно действующих факторов, таких как никотинамиддифосфат (NADPH), динуклеотида-денинрибофлавин (FAD), кальций, кальмодулин и тет-рагидробиоптерин. N0 диффундирует в сосудистые гладкомышечные клетки и стимулирует гуанилатцик-лазу, что приводит к увеличению продукции сGMP и вазодилатации [2, 3, 12].
Показано, что супероксид-анион обладает способностью тормозить экспрессию и активность eN0S, а также связывать и инактивировать N0, уменьшая его концентрацию в эндотелиальных клетках.
В этой связи коррекция свободнорадикальных процессов при ЭД представляется крайне важной, т. к. позволяет предотвратить ускоренную деградацию N0, восстановить активность N0-синтазы, экспрессию N0 в кровоток и препятствовать развитию эндотелиальной дисфункции.
Результаты проведенных нами экспериментов свидетельствуют о том, что исследуемые препараты с антиоксидантной направленностью действия обладают выраженным терапевтическим эффектом в отношении восстановления регуляторной функции эндотелия и способствуют восстановлению активности eN0S. Более того, так как восстановление N0-продуцирующей функции эндотелия на фоне терапии антиоксидантами сопровождалось улучшением ЭЗВД, можно считать, что это связано с увеличением биодоступности N0, поскольку антиоксиданты, уменьшая окислительный стресс, препятствуют деградации оксида азота.
В заключение можно высказать предположение, что прогнозирование возможных механизмов окси-дативного стресса, приводящего к развитию эндотелиальной дисфункции, необходимо для разработки соответствующих профилактических и терапевтических мероприятий, используемых с целью коррекции ряда факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артюшкова Е. Б., Покровский М. В., Артюшкова Е. В. и др. Метаболическая и антиоксидантная терапия L-NAME-индуци-рованной эндотелиальной дисфункции // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008. - № 3-4. - С. 73-78.
2. Голиков А. П., Бойцов С. А., Михин В. П., Полумисков В. Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая пато-
логия: коррекция антиоксидантами // Леч. врач. - 2003. - № 4. -С. 70-74.
3. Граник В. Г., Григорьев Н. Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств: Монография / В. Г. Граник, Н. Б. Григорьев. - М.: Вузовская книга, 2004. - 360 с.
4. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. - М., 2001. - С. 289.
5. Корокин М. В., Пашин Е. Н., Бобраков К. Е. и др. Эндоте-лиопротективные, кардиопротективные и коронаролитические эффекты производных 3-оксипиридина // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2009. - № 4. - С. 11-19.
6. Маколкин В. И. Артериальная гипертония — фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. - 2002. -Т. 10. № 19. - С. 862-864.
7. Марков Х. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи физиол. наук. - 2001. - Т. 32. № 3. -
С. 49-65.
8. Покровский М. В., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г.
и др. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции // Российский журнал иммунологии. - 2006. - Т. 9. - С. 60-61.
9. Покровский М. В., Кочкаров В. И., Покровская Т. Г.
и др. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте // Кубанский науч. мед. вестн. - 2006. - № 10 (91). - С. 72-77.
10. Чазова И. Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы // Сердце. - 2002. - Т. 1. № 5. - С. 217-219.
11. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease // Circulation. - 2001. - № 104. - P. 2673-2678.
12. Herbst U., Toborek M., Kaiser S. et al. 4-Hydroxynonenal induces dysfunction and apoptosis of cultured endothelial cells // J. cell. physiol. - 1999. - Vol. 181. - P. 295-303.
13. Panza J. A., Quyyumi A. A., Brush Jr. J. E., Epstein S. E. Abnormal endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // N. engl. j. med. -1990. - V. 323. - P. 22-27.
14. Stanner S. A., Hughes J., Kelly C. N., Buttriss J. A. Review of the epidemiological evidance for the antioxidant hypothensis // Public. health. nutr.- 2004. - Vol. 7. № 3. -P. 407-422.
15. Suwaidi J. A., Hamasaki S., Higano S. T. et al.
Long term follow-up of patients with mild coronary artery
disease and endothelial dysfunction // Circulation. - 2000. -V. 101. - P. 948-954.
16. Somers M. J., Harrison D. J. Reactive oxigen species and the control of vasomotor tone // Curr. hypertens. rep. -1999. - Vol. 1. - P. 102-108.
17. Taniyama Y., Griendling K. K. Reactive oxygen
species in the vasculature: molecular and cellular
mechanisms // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. № 6. -P. 1075-1081.
18. Touys R. M. Oxidative stress and vascular damage
in hypertension // Curr. hypertens. rep. - 2000. - Vol. 2. -P. 98-105.
Поступила 01.10.2010
